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富媒体教材出版的应用研究

科技与出版 2017年第11期 165-168页

作者：余涛刘超慧新疆轻工职业技术学院网络中心乌鲁木齐830021 郑州航空工业管理学院计算机学院郑州450046

随着信息技术的发展,富媒体出版成了一种新兴的出版形态,富媒体教材逐渐变成教材的主流形态。文章阐述了富媒体教材出版的相关概念,总结并剖析了富媒体教材的富媒体性、交互性、时效性、个性化等特征。提出了富媒体教材出版的基本模式,... 详细信息

随着信息技术的发展,富媒体出版成了一种新兴的出版形态,富媒体教材逐渐变成教材的主流形态。文章阐述了富媒体教材出版的相关概念,总结并剖析了富媒体教材的富媒体性、交互性、时效性、个性化等特征。提出了富媒体教材出版的基本模式,着重分析了富媒体教材出版的主要推动力量及其特点。在综述富媒体教材应用现状的基础上,探索了富媒体教材在教学中的应用场景。最后指出了富媒体教材出版面临的困难,提出了努力的方向。

关键词：富媒体教材出版教学应用出版模式

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嵌入式GPS/SINS组合导航技术研究

嵌入式GPS/SINS组合导航技术研究

作者：刘超慧国防科学技术大学

学位级别：硕士

GPS/SINS组合导航能够使全球定位系统(Global Positioning System, GPS)与捷联惯性导航系统(Strapdown Interial Navigation System, SINS)取长补短、充分发挥各自优点,得到高精度、高可靠的导航信息,已经成为当前组合导航技术的重要研... 详细信息

GPS/SINS组合导航能够使全球定位系统(Global Positioning System, GPS)与捷联惯性导航系统(Strapdown Interial Navigation System, SINS)取长补短、充分发挥各自优点,得到高精度、高可靠的导航信息,已经成为当前组合导航技术的重要研究方向。本文针对低成本、小型化的嵌入式GPS/SINS组合导航系统进行了研究。首先,建立了GPS/SINS组合导航系统的数学模型。对GPS/SINS组合导航原理进行了详细的分析,包括全球定位系统的定位原理和误差来源;捷联惯导系统的力学编排和误差来源;GPS/SINS组合导航的位置、速度组合模式。在此基础之上,建立了基于卡尔曼滤波的GPS/SINS组合导航系统数学模型。其次,完成了嵌入式GPS/SINS组合导航系统的硬件设计与实现。给出了系统硬件总体设计方案,详细介绍了GPS功能模块、SINS功能模块,设计与实现基于ARM9的主控计算机功能模块。然后,基于WinCE嵌入式操作系统环境,完成了嵌入式GPS/SINS组合导航系统的软件设计与实现。提出了GPS与SINS数据的时间同步方法,研制了嵌入式GPS/SINS组合导航软件。最后,通过车载试验验证了在ARM9硬件平台和WinCE操作系统下建立的嵌入式GPS/SINS组合导航系统的性能。通过纯惯导与组合导航的试验数据的比较,验证了组合导航可以有效解决误差积累问题。通过自主开发组合导航系统与国外产品的试验数据对比,验证了自主开发组合导航系统的导航精度。通过试验,分析验证了卡尔曼滤波参数选取的正确性和时间同步方法的有效性。本文的研究能够为开发无人机机载导航与控制系统提供参考,同时对其它低动态飞行器导航任务也有借鉴意义。

关键词： GPS/SINS 组合导航卡尔曼滤波 ARM WinCE

高原地区脑卒中高危人群颈动脉斑块及其影响因素分析

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高原地区脑卒中高危人群颈动脉斑块及其影响因素分析

作者：刘超慧青海大学

学位级别：硕士

目的:高原缺氧环境下,脑卒中危险因素如高血压、高血脂、红细胞增多症发生增加,同时缺氧导致血管内皮损伤等增加动脉粥样硬化发生风险,同时文献报道,高海拔环境导致影响动脉粥样硬化的血清同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反应蛋白（hs-CRP... 详细信息

目的:高原缺氧环境下,脑卒中危险因素如高血压、高血脂、红细胞增多症发生增加,同时缺氧导致血管内皮损伤等增加动脉粥样硬化发生风险,同时文献报道,高海拔环境导致影响动脉粥样硬化的血清同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平较平原增加可能,藏族人群血清Hcy水平较汉族增高,高原地区独有的慢性高原红细胞增多症是脑卒中危险因素,然而动脉斑块发生情况及影响因素不明,本项目拟观察高原地区脑卒中高危人群不同民族颈动脉斑块发生及其影响因素,尤其观察血清Hcy、hs-CRP、血红蛋白水平对颈动脉斑块发生影响,为高原地区脑血管疾病的诊治积累临床资料。方法:（1）对常居海南州地区40岁以上藏、汉族人群测量体重、身高、血压,化验血糖和血脂,通过脑卒中危险因素风险评估表行问卷调查,根据相关结果及诊断标准,筛查出脑卒中高危人群,根据入排标准,入选藏、汉族各100例以上,收集有关临床资料。（2）由我科经过正规培训且取得超声检查合格证的医师对入组的高危人群行双侧颈动脉彩超检查;同时现场采集2份5ml,进行离心,离心后血样置于-30℃的冰箱冰冻保存,集中测定,采集1份2ml血样,测定血红蛋白水平。（3）分析高原地区藏、汉族人群危险因素,颈动脉斑块检出情况及其影响因素、民族间差异。结果:本次共筛查海南州高危人群共260例,藏族125例,汉族135例,与汉族比,藏族血脂异常、超重比例高,有统计学有意义（x2=7.420、P＜0.05,x2=7.099,P＜0.05）;汉族斑块检出率为28.9%（39/135）,藏族斑块检出率为25.6%（32/125）,两组斑块检出率无统计学意义（χ2=0.354,P=0.552）;藏族居民斑块阳性组血清Hcy、hs-CRP、Hb水平高于斑块阴性组,均有统计学意义（t=2.951,P＜0.05、t=2.135,P＜0.05,t=3.504,P＜0.05）;汉族居民斑块阳性组血清Hcy、hs-CRP、Hb水平高于斑块阴性组,均有统计学意义（t=2.164,P＜0.05、t=2.005,P＜0.05,t=5.819,P＜0.05）;多因素logstic回归分析显示,血清Hcy（OR=1.084,P=0.01）、hs-CRP（OR=1.092,P=0.04）及Hb（OR=1.015,P=0.02）水平是藏、汉族居民颈动脉斑块形成的危险因素;藏族血清Hcy高于汉族,有统计学意义（t=3.834,P＜0.01）,汉族Hb高于藏族,有统计学意义（t=4.945,P＜0.01）,两者hs-CRP无统计学意义（t=1.173,P＞0.05）。结论:1.高原藏族脑卒中高危人群血脂异常、超重比例高于汉族,藏族颈动脉斑块检出率为25.6%,汉族颈动脉斑块检出率为28.9%,藏族颈动脉斑块检出率与汉族比较没有差异。2.血清Hcy、hs-CRP、Hb水平与颈动脉斑块形成有关。3.血清Hcy、Hb水平在汉藏族之间存在差异,藏族血清Hcy高于汉族,汉族Hb水平高于藏族,但血清hs-CRP水平在藏汉族间无差异。

关键词：海拔颈动脉斑块同型半胱氨酸超敏C反应蛋白血红蛋白

超浸润碳基复合薄膜的构筑及其油水分离性能研究

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超浸润碳基复合薄膜的构筑及其油水分离性能研究

作者：刘超慧长安大学

学位级别：硕士

近年来,随着工业的迅猛发展和人类生活质量的提高,使得含油污水排放量增多及海上石油泄漏事故频发,造成严重的水污染问题。如何去除水中油污,实现海洋抗污,制备含油污水分离材料就成为当前的研究热点。超浸润分离膜具有微纳米孔道结构,... 详细信息

近年来,随着工业的迅猛发展和人类生活质量的提高,使得含油污水排放量增多及海上石油泄漏事故频发,造成严重的水污染问题。如何去除水中油污,实现海洋抗污,制备含油污水分离材料就成为当前的研究热点。超浸润分离膜具有微纳米孔道结构,制备简便,成本较低,分离效果好,推动了超浸润分离材料的发展。但多数材料仅能完成混合物分离或者存在功能单一等不足,面对复杂污水体系,无法根据实际需求分离多种类型乳液以及去除水中其他污染物。基于此,本研究以碳纳米管为原料,分别通过自由基聚合和水合-脱水方法,将其与其他物质复合。采用真空辅助抽滤技术制得具有不同润湿特性的碳纳米管复合薄膜,拓展了其在油水分离领域的研究,为制备高效稳定的多功能油水分离膜提供了新的方案。主要内容如下:1.通过自由基聚合在碳纳米管(CNTs)上接枝聚丙烯酸(PAA),得到亲水性碳纳米管(CNTs-PAA)。采用抽滤方式将CNTs-PAA抽滤到滤膜上,并负载一层催化性MIL101(Fe)@Pt粒子制备兼具油水分离和染料降解的CNTs-PAA/MIL101(Fe)@Pt分离膜。且同时分离水包硅油乳液和降解亚甲基蓝的通量高达11000 Lmhbar,超过多数多功能分离膜,分离效率和降解效率分别可达98.8%和98.5%。该复合膜的构筑拓展了碳基复合薄膜在多功能油水分离方向的研究。2.将碳纳米管(CNTs)和硫酸氧钛(TiOSO)混合,采用水合-脱水方法,在CNTs上原位复合二氧化钛(TiO),通过抽滤方式制备了CNTs/TiO复合薄膜。该复合膜具有超亲水/超亲油,水下超疏油/油下超疏水的超浸润性质。通过预浸润策略,实现对不同油水混合物和乳液分离。其中二氯甲烷包水乳液分离通量可达40000 Lmhbar,超过多数油水分离膜,分离效率可达98.9%。当分离轻油/水混合物时,该分离膜能够高效吸附水中染料,如亚甲基蓝(98.6%),刚果红(89.1%),罗丹明B(85.9%)和伊文思蓝(80.0%)。且具有良好的抗腐蚀性和稳定性,能够实现按需油水分离和染料吸附。

关键词：超浸润油水分离污水净化碳基复合薄膜分离膜

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基于Web-Log的网页预测模型研究

基于Web-Log的网页预测模型研究

作者：刘超慧太原理工大学

学位级别：硕士

随着互联网信息及用户的飞速增长,如何有效减少用户访问延时,提高网络服务质量是一个迫切需要解决的难题,缓存与预取技术是克服此难题的有效方法。但由于随着WWW上动态内容和个性化服务的比重日益增加,缓存技术对网络性能的改善已不再显... 详细信息

随着互联网信息及用户的飞速增长,如何有效减少用户访问延时,提高网络服务质量是一个迫切需要解决的难题,缓存与预取技术是克服此难题的有效方法。但由于随着WWW上动态内容和个性化服务的比重日益增加,缓存技术对网络性能的改善已不再显著,而预取技术是缓存技术的一种有效补充手段,是突破缓存性能上限的最有效的方法,正越来越成为Web加速技术领域研究的热点。在网页预测方面Markov模型是一种简单而有效的工具,但现有的预测方法都有预测准确率和预测覆盖率存在矛盾,并且存储复杂度较高的缺点。因此,改进基于Markov模型进行用户浏览路径预测的方法成为Web日志挖掘的一个新课题。本文对国内外关于Markov模型浏览路径预测的研究现状进行了综合分析,指出了现有的预测方法存在的问题,并提出了改进方案,对如何改进基于Markov模型的预测方法这一问题进行了研究。论文首先介绍了Internet和WWW起源、发展及现状,提出了互联网所面临的问题及解决方案。然后阐述了Web数据挖掘的基本概念、分类以及数据预处理的一般方法和过程。介绍了常用的挖掘算法—关联规则算法,并针对其存在的不足提出了改进的算法。其次本文提出了新的用户浏览兴趣偏爱度,用传统的用户对网页兴趣偏爱度的方法,无法反应用户的真正浏览兴趣和网页的重要程度。新的偏爱度度量方法,不仅考虑了页面的浏览频度,而且引进了页面的访问时间和页面本身的大小,弥补了传统方法的不足,最后利用实验证明了该度量方法的有效性。接着,作者提出了二步Markov预测模型,主要解决了高阶Markov模型空间复杂度过高以及覆盖率逐步下降的问题,在此基础上又提出了混合Markov模型,给出了对应的理论支持和相应的参数求解方法,并在时间复杂度和空间复杂度上进行了分析和对比,结果表明混合Markov模型在这两个方面都优于二阶Markov模型。最后,论文对提出的预取模型在真实Web日志中进行了实验,并对实验结果进行了分析。

关键词： Web日志挖掘 Markov模型预测浏览兴趣关联规则

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合作与冲突视角下的中欧关系探析

合作与冲突视角下的中欧关系探析

作者：刘超慧河北师范大学

学位级别：硕士

国际政治中国家与国家之间关系的最基本的表现形式是合作与冲突。中国和欧洲通常被认为是东方文明和西方文明的发源地和传统代表者,二者在近代历史阶段的很长一段时间里都是处于对立和矛盾的状态中,无论是资本主义的垄断时期、帝国主义... 详细信息

国际政治中国家与国家之间关系的最基本的表现形式是合作与冲突。中国和欧洲通常被认为是东方文明和西方文明的发源地和传统代表者,二者在近代历史阶段的很长一段时间里都是处于对立和矛盾的状态中,无论是资本主义的垄断时期、帝国主义时期还是冷战时期,东、西方社会始终都无法接纳和认可对方的社会模式。然而第二次世界大战结束以后,经济的全球化逐渐推动了国际一体化的发展,深化了国家与国家之间相互依存的趋势,合作逐渐取代战争成为国际社会的主流观念,国家与国家之间越来越趋向于合作。在当今世界,大国之间经济上相互依存,政治上要求独立,经济的交流促进着政治的合作。除了经济上的合作之外,各个国家还共同面临着环境保护、打击国际恐怖主义、控制核武器扩散等一系列全球性问题,这些问题单凭一个国家的力量是远远无法解决的,只有保持合作,才能实现经济的可持续发展和全球性问题的顺利解决。所以,尽管中国与欧盟分属两种不同的社会模式,一个是发展中的社会主义国家,一个是发达的资本主义国家,中国与欧盟之间的关系还是发展到了今天的全面战略伙伴关系。因此,以国际冲突与国际合作的角度来研究中欧关系的发展历程,对于全球化时代背景下不同社会制度、不同经济发展水平、不同文化背景的国家之间如何实现共同发展具有重要的理论价值和现实意义。本文分别以合作与冲突为视角,主要采用文献研究法、对比研究法和统计分析法等方法对中国与欧盟之间的关系进行研究,试探求中欧关系的存在形式（合作或冲突）以及形成这种存在形式的原因,总结出不同社会制度、不同经济发展水平、不同文化背景下的中国与欧盟只有通过合作才能获得各自充足的发展,合作是中国与欧盟实现其自身利益的最好途径,并对继续扩大和深化中欧合作提出合理化建议。本文除了绪论部分和结束语之外,共分为四大部分。绪论部分主要介绍本文的选题背景、研究现状以及本文的研究目的、研究思路和研究方法,简要介绍本文的主要观点和全文结构。第一部分以时间为主线整理出中国与欧盟关系的发展历史,包括中欧建交、稳步发展、冲突磨合、战略转折、全面发展以及世界金融危机背景下的新时期六个阶段,并着力关注每个阶段的重要标志性事件;第二部分以冲突与合作为视角对中国与欧盟的关系进行研究,首先介绍了国际冲突与国际合作的含义及特点,然后总结中国与欧盟之间冲突与合作的主要表现,中欧冲突主要表现在对华军售问题、中欧经贸摩擦、人权问题以及台湾问题;中欧合作主要表现在冷战后欧盟不断调整对华政策,中欧合作领域越来越多样化、合作成果明显,中欧双方都高度重视与对方的合作、政治对话进一步机制化和制度化,中欧经贸关系得到不断提升。第三部分对中国与欧盟关系冲突与合作的原因进行分析:中欧关系冲突的原因主要从经济因素、政治因素和文化因素三方面来分析,经济因素方面一是由于中国与欧盟经济发展水平相差较大,使得双方在合作过程中地位不对等,二是中欧贸易逆差使欧盟对中国实行贸易保护主义,三是欧盟内部的双层结构对中欧经贸关系具有双重作用;政治因素方面一是由于国际政治格局的影响,二是美国的影响,三是欧盟尚未形成有效的共同外交政策;意识形态方面主要是由于中欧双方价值观念不同。中欧关系合作的原因主要从经济、政治、安全等方面来分析,经济方面中欧合作是经济全球化发展的必然趋势且中欧双方具有较强的利益互补性;政治方面主要从国际政治格局多极化发展趋势的推动来进行分析;安全方面,中欧双方都致力于营造一个和平安全的国际环境来促进各自的发展。第四部分以现实主义、新自由主义、建构主义和马克思主义关于国际合作条件的观点为理论基础,总结归纳国家间顺利进行国际合作的条件,并对扩大和深化中欧合作,促进中欧关系的良性发展提出具体合理化建议:第一,由于中国与欧盟之间不存在根本利益的冲突,我们应该继续采取措施扩大与深化双方合作的基础;第二,继续保持中欧双方高层互访,加强、巩固多层次的对话机制,并在有分歧、争端的领域建立、健全对话机制;第三,进一步增加交流,深化了解,加强双方认知的一致性;第四,拓宽和深化中欧在经贸领域的合作,推动双方经贸关系的快速发展。

关键词：合作冲突中欧关系

《发展汉语》单音节多义动词的考察与习得研究

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《发展汉语》单音节多义动词的考察与习得研究

作者：刘超慧烟台大学

学位级别：硕士

汉语中存在大量意义复杂、用法多样的多义词,一直是诸多学者关注的重点。在对外汉语词汇教学领域,多义词教学也具有举足轻重的地位。其中单音节多义动词由于使用频率较高,义项更丰富、用法更灵活,相应的习得难度也更大,但其在词汇教学... 详细信息

汉语中存在大量意义复杂、用法多样的多义词,一直是诸多学者关注的重点。在对外汉语词汇教学领域,多义词教学也具有举足轻重的地位。其中单音节多义动词由于使用频率较高,义项更丰富、用法更灵活,相应的习得难度也更大,但其在词汇教学中受重视程度不够,在教材分析、教学策略等方面还有较大的研究空间。本文立足于教材,针对《发展汉语》中单音节多义动词的分布情况以及义项的呈现情况进行研究,同时借助问卷,考察汉语学习者对教材实际呈现义项的习得效果。基于教材分析和问卷调查结果,为教师教学和教材编写提出更具针对性的建议,以期提高教学质量,帮助学习者更好地习得单音节多义动词,同时完善教材编排,使其更好地服务于教学。本文共六章:第一章引言,主要阐述本文的选题缘由和研究意义,梳理和总结学界关于多义词以及单音节多义动词的研究成果,介绍本文研究内容和具体采用的研究方法。第二章通过整理、统计《发展汉语》中的单音节多义动词,发现其在教学中的重要性非常突出,主要集中分布在《初级综合》。此外,系统考察义项在初中高三级教材中的具体表现情况之后,发现义项呈现情况十分复杂,学习者仅掌握生词表收录的词语是远远不够的。其中,义项呈现数集中在2到3个,义项呈现率超过50%的单音节多义动词占绝大多数。第三章采用个例研究方法,针对所选取的四个重点单音节多义动词“打、开、放、发”进行更为深入的多角度分析。在呈现频率方面,单音节多义动词各义项差异较大;在搭配形式方面,除高频义项外,大多数义项的复现形式比较单一;在义项类别方面,教材对本义和基本义关注不够;在等级分布方面,初级阶段义项习得任务最重;在呈现顺序方面,结合义项联系分析结果,发现义项大致遵循先A、B类后C、D类的顺序出现,但无法从中准确把握义项之间的延伸发展关系。第四章采用问卷调查方式,对“打、开、放、发”在教材中实际呈现过的义项设题考察,测试学习者对单音节多义动词的掌握情况,把握影响习得的因素。根据调查结果,我们发现义项类型和学习者汉语水平对于单音节多义动词习得存在影响。第五章在上述研究结果的基础上,本文从教学和教材编写两方面提出一些建议。如教师进行教学时,可以采用义项关联式教学和分阶段式教学;在编写教材时,注意完善义项收录、改进义项排序、合理安排复现以及优化习题设置。最后结语部分,对本文的主要内容以及所得结论进行总述,并说明文章存在的不足之处。

关键词：《发展汉语》单音节多义动词义项习得研究教学建议

谷歌翻译在经济类文体英汉翻译中的应用及译后编辑

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谷歌翻译在经济类文体英汉翻译中的应用及译后编辑

作者：刘超慧首都经济贸易大学

学位级别：硕士

“一带一路”大大推动了中国经济的发展,中国越来越走向国际化。在此背景下,经济类文本翻译的需求也与日俱增。随着人工智能的迅猛发展,机器翻译势头强劲,机器翻译与译员合作的翻译模式越来越普遍。本翻译实践报告以作者参与过的两个经... 详细信息

“一带一路”大大推动了中国经济的发展,中国越来越走向国际化。在此背景下,经济类文本翻译的需求也与日俱增。随着人工智能的迅猛发展,机器翻译势头强劲,机器翻译与译员合作的翻译模式越来越普遍。本翻译实践报告以作者参与过的两个经济类文本的翻译项目—A大学《财经英语看世界》教材英汉翻译以及《营商环境报告2018》英汉翻译为例,讨论在经济类文体英汉翻译的过程中,机器翻译的应用以及译员译后编辑的原则和方法,探讨提高译后编辑的途径。本文以文本类型理论为指导,同时结合译后编辑。文本类型理论是将文本作为一个整体,研究同类型的文本在翻译过程中的相通之处。该理论超越了在单一词汇、句子方面的翻译研究,提高到以整个文本为研究对象,对作者参与的两个经济类文本翻译过程有重要的指导意义。此外,两个翻译项目均采用谷歌翻译及人工译后编辑的翻译步骤。在译后编辑时,首先确定文本类型,确定需要准备的参考资料,其次确定两个文本需要译后编辑的程度,《财经英语看世界》除了内容需要进行译后编辑,在排版时,需要和原文格式保持一致;《营商环境报告2018》的译后编辑重点在内容,格式只需保证标点正确,不需要和原文完全对照。最后将译后编辑的错误整理分析,为以后翻译同类型文本提供经验。《财经英语看世界》的译后编辑为《营商环境报告2018》提供了很好的经验和借鉴。因此,译后编辑的原则与方法对本文具有重要的指导意义。本文共分为四个章节:第一章节包括背景信息、两个项目的任务介绍、及经济类文本的特点;第二章节介绍机器翻译、文本类型理论及译后编辑;第三章节分为三个部分:谷歌翻译在经济类文本英汉翻译中优点分析、缺点分析及译后编辑。其中,缺点分析中包含部分译后编辑内容,与译后编辑小节相呼应;最后一章是对本次实践报告的总结。

关键词：机器翻译谷歌在线翻译译后编辑

表达突变型可溶性IL-6受体的重组溶瘤腺病毒对肺癌治疗效果及机制的研究

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表达突变型可溶性IL-6受体的重组溶瘤腺病毒对肺癌治疗效果及机制...

作者：刘超慧南京大学

学位级别：硕士

细胞因子白介素-6(Interlukin-6,IL-6)在造血和再生中具有多种有益功能,然而IL-6/JAK/STAT3信号通路在多种肿瘤中被异常激活。信号通路中IL-6导致转录因子STAT3的激活,进一步增加了 IL-6的表达,这个正反馈通路提供了一个促进肿瘤生长的... 详细信息

细胞因子白介素-6(Interlukin-6,IL-6)在造血和再生中具有多种有益功能,然而IL-6/JAK/STAT3信号通路在多种肿瘤中被异常激活。信号通路中IL-6导致转录因子STAT3的激活,进一步增加了 IL-6的表达,这个正反馈通路提供了一个促进肿瘤生长的肿瘤微环境,IL-6的过度反应在癌症的发生和发展中起着核心作用,通常与差的临床预后有关。在肿瘤微环境中,IL-6/JAK/STAT3信号通路抑制机体的抗肿瘤免疫反应,推动肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭和转移。因此通过抑制IL-6/JAK/STAT3信号通路,可以激活机体抗肿瘤免疫进而抑制肿瘤的进展。溶瘤腺病毒是一种具有自我复制能力的病毒,能选择性的在肿瘤细胞中复制和溶瘤。溶瘤腺病毒杀伤肿瘤细胞并释放肿瘤抗原,招募免疫细胞,使得肿瘤微环境由冷变热,但是大量免疫细胞浸润肿瘤的同时也会诱导产生大量促炎性细胞因子的表达,其中包括IL-6,IL-6激活癌前细胞中的关键转录因子STAT3,参与肿瘤的生存、增殖、生长、血管生成和侵袭。因此,如果在进行溶瘤腺病毒治疗的同时阻断IL-6/JAK/STAT3信号通路,可能会达到更好的治疗效果。在本课题中,我们首先设计了一个突变型的可溶性IL-6受体(mutant-soluble IL-6 receptor,Mutant-sIL-6R),我们设想它可以与野生型可溶性IL-6受体(wild type-soluble IL-6 receptor,Wild Type-sIL-6R)竞争性结合细胞因子 IL-6,但突变型的可溶性IL-6受体与IL-6结合后,不能与gp130结合,从而抑制下游STAT3的激活,阻断IL-6反式信号通路(IL-6 trans-signaling)。我们的研究发现:Mutant-sIL-6R 可以有效阻断 A549、H1299、llc 细胞的 IL-6/JAK/STAT3 信号通路,抑制了下游STAT3的激活。这一结果与Wild Type-sIL-6R作用后的肿瘤细胞STAT3磷酸化显著增强形成对比,进一步证实我们构建的突变型的可溶性IL-6受体确实可以有效阻断IL-6/JAK/STAT3信号通路。并且,llc皮下瘤动物实验中,突变型的可溶性IL-6受体治疗组的小鼠llc生长得到抑制,与对照组相比有显著差异。在确认突变型的可溶性IL-6受体具有预想功能的基础上,本研究又设计了表达突变型的可溶性IL-6受体的重组溶瘤腺病毒(Mut-sIL-6R-AD5-E1A),目的是将IL-6/JAK/STAT3信号通路的阻断与溶瘤腺病毒治疗联系起来,由溶瘤腺病毒作载体表达阻断IL-6/JAK/STAT3信号通路的突变型可溶性IL-6受体,在溶瘤并活化抗肿瘤免疫的同时,阻断IL-6/JAK/STAT3信号通路对抗肿瘤免疫的抑制作用,以及抑制其对肿瘤进展的促进作用。我们的研究发现:Mut-sIL-6R-AD5-E1A可以表达突变型的可溶性IL-6受体并释放到细胞外,而且这一活动不影响其自身的溶瘤和复制功能。Mut-sIL-6R-AD5-E1A表达的突变型的可溶性IL-6受体也可以有效的阻断A549、llc、H1299细胞的IL-6/JAK/STAT3信号通路,抑制下游STAT3的磷酸化。研究发现腺病毒在鼠源细胞中复制能力明显低于人源细胞,为了在免疫健全鼠中有效模拟腺病毒治疗人源肿瘤的治疗状态,我们构建了稳定表达柯萨奇-腺病毒受体的llc细胞称llc-CAR,腺病毒在llc-CAR中复制能力得到明显增强。体内实验中,小鼠皮下瘤种植11c-CAR,瘤内注射病毒进行治疗,Mut-sIL-6R-AD5-E1A治疗组瘤子大小和生存与Untreated组相比没有显著差异。进一步查询文献分析后,我们得知CAR的表达与肺癌的发生发展相关,高表达的CAR会增强肺癌细胞的侵袭与转移,因此不可以通过11c稳定表达CAR来增强溶瘤腺病毒侵染效率。为了避免因鼠源细胞腺病毒侵染率低,无法大量表达突变型IL-6受体,导致治疗无效的情况,后续改进实验我们可以采用人源化小鼠,皮下注射人源肿瘤细胞,并进行腺病毒治疗。我们也可以寻找腺病毒高侵染力的鼠源细胞,建立鼠源肿瘤模型,验证Mut-sIL-6R-AD5-E1A 的治疗效果。我们研究的创新性在于将IL-6阻断与溶瘤腺病毒治疗两者结合,构建了表达突变型的可溶性IL-6受体的重组溶瘤腺病毒Mut-sIL-6R-AD5-E1A,并证明其有很好的IL-6/JAK/STAT3信号通路阻断作用。这一突破,为IL-6信号阻断和溶瘤腺病毒治疗带来了新的思路,为今后两者结合进行的治疗打下了坚实的基础。

关键词：白介素-6 突变型可溶性白介素-6受体溶瘤腺病毒