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新型去乙酰化酶抑制剂厚朴酚激活TRAIL通路诱导NSCLC凋亡的机制研究

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新型去乙酰化酶抑制剂厚朴酚激活TRAIL通路诱导NSCLC凋亡的机制研...

作者：刘裕婷南方医科大学

学位级别：硕士

研究背景肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤,其发病率为每年150万人,非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌分型的大约85%。最近的研究显示,肿瘤组织中抑癌基因常会发生表观遗传改变,随之而来的细胞形态的改变与肺癌发展和转移密切相关。基于表观... 详细信息

研究背景肺癌是世界范围内最常见的恶性肿瘤,其发病率为每年150万人,非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌分型的大约85%。最近的研究显示,肿瘤组织中抑癌基因常会发生表观遗传改变,随之而来的细胞形态的改变与肺癌发展和转移密切相关。基于表观遗传变化的动态和可逆的特点,表观遗传变化是肺癌化学预防和治疗的潜在目标。组蛋白乙酰化和甲基化是肺癌中研究非常广泛的表观遗传机制。组蛋白乙酰化是由去乙酰化酶(HDAC)和乙酰化酶(HAT)共同调节,在非小细胞肺癌的发生和发展中扮演着重要角色。去乙酰化酶在人体中可以分为四类：I型是HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8, Ⅱ型是HDAC4-HDAC7、HDAC9、HDAC 10,Ⅲ型是Sirtl-Sirt7,Ⅳ型是HDAC11。Ⅰ型HDACs在各种肿瘤组织都是高表达的,主要是促进肿瘤细胞增殖和迁移,最终导致预后差和耐药性。因此,大量的研究表明有针对肺癌的去乙酰化酶的抑制剂(HDACi),特别是针对I型HDACs.这些HDACi作为有效的治疗肺癌的抗肿瘤制剂,通过调节细胞凋亡、细胞周期进展,血管生成、转移和迁移达到治疗目的。HDACi可以通过TRAIL信号通路增强肿瘤细胞凋亡的敏感性,其抑制剂可以诱导增加膜表面的TRAIL-R1(DR4)和TRAIL-R2(DR5)的表达,并启动半胱天冬酶(Caspase)级联反应促进凋亡。迄今为止,美国食品药物监督管理局已批准了一些合成的HDACi,包括丙戊酸、曲古抑菌素(TSA)、异羟肟酸和MS-275作为癌症治疗药物。但是,这些抑制剂的副作用和慢性毒性限制其广泛的应用,越来越多的证据证明日常膳食和营养物质中的化合物具有低毒性和强大的生物活性可以通过表观遗传学的作用机理抑制肺癌。因此,来源于天然植物或食物探索新型抗癌药物,可以调节表观遗传学的变化达到治疗和预防非小细胞肺癌的目的是非常必要的。厚朴酚是从厚朴提取的一种生物活性的化合物,具有很多药理活性,例如抗肿瘤、抗抑郁、抗氧化和抗炎的作用。很多证据表明厚朴酚可以作为抗肿瘤制剂治疗多种类型的肿瘤,其包括肺癌、前列腺癌、结肠癌、乳腺癌。厚朴酚作为抗肿瘤制剂可以通过很多分子机制包括非依赖性Caspase诱导凋亡通路和HIF-1α/VEGF信号通路达到抗肿瘤作用。厚朴总酚(PM)也是从厚朴提取的总酚类物质,其包含很多有效成分如厚朴酚、和厚朴酚及厚朴新酚等。有文献报道厚朴总酚可以抑制移植瘤肿瘤的生长。但是,厚朴总酚中还不明确哪些成分起到抗肿瘤作用,也不未阐明总酚类物质是否比单体效果更好。据研究报道,和厚朴酚是厚朴酚的同分异构体,可以抑制表观遗传学中Ⅰ型HDACs的活性。尽管阐明了和厚朴酚抗肿瘤的机制,但是厚朴酚和厚朴总酚的抗肿瘤机制还不够明确,特别是表观遗传修饰机制需进一步阐明。研究目的本文研究目的在于考察厚朴酚和厚朴总酚对人非小细胞肺癌A549和H1299细胞中Ⅰ型HDACs的影响,并探索厚朴酚及厚朴总酚在体内外是否能作为HDACi诱导细胞凋亡。探索和发展新颖有效无毒并能调节表观遗传学的天然化合物对于治疗和预防肺癌是非常有必要的。研究方法本研究采用MTT法、Real-time PCR,流式细胞仪检测细胞周期、流式细胞仪检测凋亡、Western blot、ChIP、裸鼠移植瘤模型、化学诱导肺癌模型和免疫荧光等技术,深入考察厚朴酚和厚朴总酚在体内外的抗肺癌作用及其机制。***法细胞活力测试取对数生长期的A549、H1299和H226细胞,4000/孔接种于96孔板中,培养24 h后,细胞生长状态良好后,弃去原来培养基,按设计的药物浓度厚朴酚(0,10,20,40,60,80,100,120,150 μM)和厚朴总酚(0,4,8,16,21,26,32,40 μg/mL)分别作用于48 h后停止培养,然后加入0.5 mg/mL的MTT溶液,处理4 h后,弃上清,最后加入150μL DMSO振荡混匀,置于酶标仪中测定其吸光度值,测定波长为570 nm。细胞的活力相对于空白组的生存率为100%计算。2.流式细胞仪检测细胞周期A549、H1299、H226细胞经厚朴酚(0,15,30,60 μM)和厚朴总酚(0,4,8,16 μg/mL)处理48 h后,胰酶消化细胞,用PBS清洗后用预冷的75%乙醇固定细胞,密封保存于4。C冰箱过夜。次日,离心,用PBS洗一次,接着加入1 mL PBS,混匀后过筛,再加入500μL PI,涡旋混匀,然后将细胞置于37。C避光孵育30 mmin,充分混匀后,采用流式细胞仪检测细胞周期,用F1owJo v7.6软件处理数据。3.流式细胞仪检测细胞凋亡A549和H1299细胞经厚朴酚(0,15,30,60μM)和厚朴总酚(0,4,8,16-g/mL)处理48 h后,用胰酶消化细胞,用PBS清洗。然后

关键词：厚朴酚厚朴总酚去乙酰化酶 TRAIL 非小细胞肺癌

原子荧光光谱法测定饮用水中锡——L-半胱氨酸作增敏剂

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理化检验（化学分册） 2010年第1期46卷 93-93,96页

作者：刘裕婷朱力北京市丰台区疾病预防控制中心北京100071

L-半胱氨酸是一种氨基酸,它具有良好的水溶性,分子中的巯基具有强还原性,对氢化物发生-原子荧光光谱法测定砷、锑、锡等元素具有一定的增敏效果.

关键词：氢化物发生-原子荧光光谱法 L-半胱氨酸增敏剂测定饮用水锡抗干扰能力增效试剂

氢化物-原子荧光光谱法连续测定饮料中的砷、锡、锑

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环境与职业医学 2009年第5期26卷 519-521页

作者：朱力刘裕婷北京市丰台区疾病预防控制中心北京100071

[目的]建立饮料中砷(As)、锡(Sn)、锑(Sb)的氢化物-原子荧光连续测定方法。[方法]以L-半胱氨酸为预还原剂,一次消解样品,应用氢化物发生-原子荧光光谱法连续测定砷、锡、锑。[结果]在该方法的最佳条件(1%HCl,2.0%KBH4,2.0%L-半胱氨酸)下... 详细信息

[目的]建立饮料中砷(As)、锡(Sn)、锑(Sb)的氢化物-原子荧光连续测定方法。[方法]以L-半胱氨酸为预还原剂,一次消解样品,应用氢化物发生-原子荧光光谱法连续测定砷、锡、锑。[结果]在该方法的最佳条件(1%HCl,2.0%KBH4,2.0%L-半胱氨酸)下,40mL/LFe3+、Pb2+,50mg/LCu2+、Mn2+、Zn2+、Se4+、Hg+、Bi3+,10mg/LCr6+、Cd2+对测定均无干扰。其回收率分别为:91.3%～97.0%、92.5%～106.1%、90.0%～106.2%;检出限分别为0.35、0.35、0.31μg/L。[结论]采用该方法分析饮料中的砷、锡、锑具有试剂用量少,污染小,检出限低,线性范围宽及干扰少等特点,适用于饮料中砷、锡、锑含量的检测。

关键词：连续测定 L-半胱氨酸饮料砷锡锑

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饮用水中铝的流动注射分析测定法

环境与健康杂志 2009年第11期26卷 999-1000页

作者：刘裕婷朱力北京市丰台区疾病预防控制中心理化科北京100071

目的建立饮用水中铝的流动注射分析测定法。方法在六亚甲基四胺缓冲溶液(pH=6.0)中,以邻菲啰啉和抗坏血酸为掩蔽剂,使铝离子与铬天青S反应生成络合物,在550nm波长下进行流动注射分析。结果在5～200μg/L范围内,该方法所得线性方程为:y=2... 详细信息

目的建立饮用水中铝的流动注射分析测定法。方法在六亚甲基四胺缓冲溶液(pH=6.0)中,以邻菲啰啉和抗坏血酸为掩蔽剂,使铝离子与铬天青S反应生成络合物,在550nm波长下进行流动注射分析。结果在5～200μg/L范围内,该方法所得线性方程为:y=2.05×105x-1.47×104,其相关系数为0.9993,检出限为2.0μg/L,平均回收率在92.2%～108.0%之间,RSD在2.5%～8.2%之间。结论该方法简单、快捷、准确,适用于饮用水中铝含量的测定。

关键词：水流动注射分析铝

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饮料中锑的氢化物发生-原子荧光测定法

环境与健康杂志 2008年第8期25卷 723-725页

作者：朱力刘裕婷北京市丰台区疾病预防控制中心理化检验科北京100071

目的探讨饮料中锑的氢化物发生-原子荧光测定法。方法以 L-半胱氨酸为预还原剂,应用氢化物发生-原子荧光光谱法测定锑含量。结果在该方法的最佳条件(1%HCl,2%KBH_4,2%L-半胱氨酸)下,40 mg/L 的 Fe^(3+)、Pb^(2+)、50mg/L 的 Cu^(2+)、Mn... 详细信息

目的探讨饮料中锑的氢化物发生-原子荧光测定法。方法以 L-半胱氨酸为预还原剂,应用氢化物发生-原子荧光光谱法测定锑含量。结果在该方法的最佳条件(1%HCl,2%KBH_4,2%L-半胱氨酸)下,40 mg/L 的 Fe^(3+)、Pb^(2+)、50mg/L 的 Cu^(2+)、Mn^(2+)、Zn^(2+)、Sn^(2+)、Se^(4+)、Hg^+、As^(3+)、Bi_(3+)以及10 mg/L 的 Cr^(6+)、Cd^(2+)对锑测定均无干扰。在0～60.0μg/L 范围内,该方法所得线性回归方程为:y=65.1x+13.2,相关系数(r)为0.999 9,检出限为0.35 μg/L,平均回收率为89.50%～103.75%,RSD 分别为1.51%和1.22%。与国家标准法比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。结论该方法具有试剂用量少,污染小,检出限低,灵敏度高,重现性好,线性范围宽及干扰少等特点,适用于饮料中锑含量的检测。

关键词：光谱法荧光 L-半胱氨酸锑

L-半胱氨酸为预还原剂-氢化物发生-原子荧光光谱法测定饮用水中的锑

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光谱实验室 2008年第5期25卷 1023-1026页

作者：朱力刘裕婷北京市丰台区疾病预防控制中心北京市丰台区西安街3号100071

在L-半胱氨酸存在下,用氢化物发生-原子荧光光谱法测定饮用水中的锑。由于L-半胱氨酸的存在,改善了氢化物发生条件,增敏光谱测定信号,降低了溶液的酸度,过渡金属离子的干扰显著地得到了抑制。其回收率为91.2%—100.2%,检出限为0.35μg·... 详细信息

在L-半胱氨酸存在下,用氢化物发生-原子荧光光谱法测定饮用水中的锑。由于L-半胱氨酸的存在,改善了氢化物发生条件,增敏光谱测定信号,降低了溶液的酸度,过渡金属离子的干扰显著地得到了抑制。其回收率为91.2%—100.2%,检出限为0.35μg·L-1。

关键词：氢化物发生-原子荧光光谱法 L-半胱氨酸锑饮用水

微波消解氢化物发生-原子荧光光谱法测定罐头食品中汞和锡

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理化检验（化学分册） 2007年第3期43卷 185-186,190页

作者：朱力杨大鹏刘裕婷北京市丰台区疾病预防控制中心北京100071

建立了一种微波消解、氢化物发生-原子荧光光谱法同时测定罐头食品中汞和锡的方法。研究了测定汞、锡时介质的酸度和硼氢化钾的用量对汞、锡测定的影响。优化了样品消解和测定的条件,采用硫脲-抗坏血酸为掩蔽剂,以酒石酸为载流,消除了... 详细信息

建立了一种微波消解、氢化物发生-原子荧光光谱法同时测定罐头食品中汞和锡的方法。研究了测定汞、锡时介质的酸度和硼氢化钾的用量对汞、锡测定的影响。优化了样品消解和测定的条件,采用硫脲-抗坏血酸为掩蔽剂,以酒石酸为载流,消除了影响锡测定的干扰因素。汞和锡的检出限、相对标准偏差、回收率分别为：0.005μg·L^-1和0.20μg·L^-1;5.0%～6.5%和4.0%～7.3%;93.0%～101.0%和92.5%～94.0%。

关键词：原子荧光光谱法微波消解试样汞锡罐头食品

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镧、铈、钕在小鼠肝细胞核和线粒体中的蓄积

毒理学杂志 2011年第3期25卷 203-205页

作者：于秋红刘裕婷韩莹谢广云刘娜黄沛力丰台疾病预防控制中心北京100071 首都医科大学公共卫生与家庭医学学院卫生毒理学与卫生化学系中国疾病预防控制中心职业卫生与中毒控制

目的探讨稀土元素在小鼠肝细胞核和线粒体中的蓄积情况。方法选用雄性ICR小鼠灌喂高、中、低3种不同剂量的稀土元素(La、Ce、Nd),6周后使用电感耦合等离子体-质谱(ICP-MS)仪测量小鼠肝细胞核和线粒体中稀土元素的含量。结果随着染毒剂... 详细信息

目的探讨稀土元素在小鼠肝细胞核和线粒体中的蓄积情况。方法选用雄性ICR小鼠灌喂高、中、低3种不同剂量的稀土元素(La、Ce、Nd),6周后使用电感耦合等离子体-质谱(ICP-MS)仪测量小鼠肝细胞核和线粒体中稀土元素的含量。结果随着染毒剂量的增加,细胞核和线粒体中稀土元素的含量增加,细胞核中稀土元素的含量明显高于线粒体中的稀土元素含量。结论稀土元素(La、Ce、Nd)可以进入肝细胞,主要蓄积在肝细胞核。

关键词：镧铈钕细胞核线粒体电感耦合等离子体-质谱

微波消解-石墨炉原子吸收法对食品中铝的测定

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环境与职业医学 2008年第2期25卷 215-216页

作者：陈素军朱力刘裕婷北京市丰台区疾病预防控制中心北京100071

[目的]建立测定食品中铝含量的石墨炉原子吸收光谱法。[方法]采用微波消解对样品进行前处理,以乙酰丙酮(含体积分数为20%的乙醇)为基体改进剂,石墨炉原子吸收法测定食品中铝含量。[结果]方法的线性范围在0～140μg/L,相关系数为0.9994... 详细信息

[目的]建立测定食品中铝含量的石墨炉原子吸收光谱法。[方法]采用微波消解对样品进行前处理,以乙酰丙酮(含体积分数为20%的乙醇)为基体改进剂,石墨炉原子吸收法测定食品中铝含量。[结果]方法的线性范围在0～140μg/L,相关系数为0.9994。检出限为5.65μg/L,加标回收率为91.0%～95.5%,相对标准偏差(RSD)为5.71%。[结论]本方法快速、准确、灵敏度高,精密度好,适用于食品中铝含量的测定。

关键词：铝含量石墨炉原子吸收光谱法基体改进剂食品