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乳腺癌是一种癌细胞的生长受体内多种激素调控的激素依赖性的恶性肿瘤,与来曲唑联合使用的帕博西林在内分泌治疗晚期乳腺癌的临床研究中效果逐渐显现。帕博西林作为第一个获得美国食品药品管理局批准的抑制CDK4/6的新型抗癌药物,与现有临床用药相比,它能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长,其在II临床研究中治疗效果显著,且被批准的新增适应症不断增加,使得用于合成帕博西林侧链的中间体—4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的科研价值和市场价值随之攀升。本论文在文献的基础上,设计了采用2-氨基吡啶为起始原料,通过溴代、氧化、偶联、还原四步反应获得4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的工艺路线,对反应的影响因素进行了系统的实验探究,通过反应过程的详细分析对现行工艺进行优化。2-氨基-5-溴吡啶的合成实验选择丙酮作反应溶剂、N-溴代丁二酰亚胺为溴化剂,确定了溴化剂与2-氨基吡啶的较优投料摩尔比为1.00～1.05:1,反应温度在0～5℃,反应产物用二氯甲烷进行后处理,更绿色环保,副产物丁二酰亚胺得到了有效回收,回收率94.0%。溴代反应的产品收率95.5%,纯度98.9%。2-硝基-5-溴吡啶(II)的合成实验选用体积比例3:1为98%硫酸与30%双氧水配制而成的氧化剂,双氧水用量为4.5当量,反应温度为50℃,反应时间为3 h,反应粗品选用甲醇为重结晶溶剂进行纯化。氧化反应的产品收率由72%提高到73.4%,纯度大于99%。4-(6-硝基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(III)的合成实验采用乙腈作反应溶剂,避免了杂质III-1较大量生成,通过正交试验确定了1-叔丁氧羰基哌嗪与2-硝基-5-溴吡啶的较优投料摩尔配比为2.00:1,反应温度为70～75℃,溶剂加入量为6 mL/g(II),确定了用乙酸乙酯作重结晶溶剂进行粗品的纯化。偶联反应的产品收率由80%提高到85%,纯度为99.1%。4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯的合成实验选择甲醇作反应溶剂,确定了加氢反应压力300 KPa,催化剂Pd/C较优用量为5%,反应温度35℃,加氢还原反应时间为8 h,反应条件较之文献更加温和。还原反应的产品收率95%,液相色谱纯度为99.3%。目标产品和有关物质的纯度和结构通过液相色谱、核磁氢谱等手段进行了检测或确认。与传统工艺相比,本文用廉价的2-氨基吡啶作为起始原料,对各步的反应溶剂或重结晶溶剂进行了回收套用,对关键产品进行了纯化实验,使其达到使用标准,本文中涉及的工艺操作、产品收率和纯度以及环境保护上都有了一定程度地改善。

关键词：乳腺癌帕博西林 4-(6-氨基吡啶-3-基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯 2-硝基-5-溴吡啶偶联

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2005年发动机技术发展概述

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国外内燃机车 2007年第1期 29-34页

作者：刘景宝

简要介绍世界上主要发动机制造商在2005年的发展情况,重点介绍机车柴油机及功率等级与机车柴油机相近的柴油机和气体燃料发动机的研究开发、结构特点、主要技术参数等。

关键词：柴油机技术发展结构特点技术参数排放功率等级

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1996年发动机技术综述

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国外内燃机车 1997年第10期 1-9页

作者：刘景宝

综述了1996年世界上若干主要的发动机生产厂家的产品和技术进展。介绍的发动机产品包括柴油机、双燃料和气体燃料发动机，其中柴油机有的可燃用重油，发动机应用领域包括船舶推进、船用辅机、机车牵引以及陆用发电等。在发动机技术方面... 详细信息

综述了1996年世界上若干主要的发动机生产厂家的产品和技术进展。介绍的发动机产品包括柴油机、双燃料和气体燃料发动机，其中柴油机有的可燃用重油，发动机应用领域包括船舶推进、船用辅机、机车牵引以及陆用发电等。在发动机技术方面，介绍了发动机的控制管理系统、燃烧系统以及排放系统的改进和可靠性、耐久性方面的改进情况等。

关键词：柴油机双燃料发动机气体燃料发动机设计结构

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