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脂代谢相关性新靶点ABHD5活性先导物筛选及对结直肠癌的抑制效应验证

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脂代谢相关性新靶点ABHD5活性先导物筛选及对结直肠癌的抑制效应...

作者：刘承祥中国人民解放军陆军军医大学

学位级别：硕士

一、研究背景结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是一种临床高发的的消化道肿瘤,由于消化道内镜检查的未普及,多数患者初次检查时就已经发现处于肠癌晚期,导致该类疾病预后差、五年生存率低。全身治疗包括化疗、放疗和靶向治疗是转移性结... 详细信息

一、研究背景结直肠癌(Colorectal cancer,CRC)是一种临床高发的的消化道肿瘤,由于消化道内镜检查的未普及,多数患者初次检查时就已经发现处于肠癌晚期,导致该类疾病预后差、五年生存率低。全身治疗包括化疗、放疗和靶向治疗是转移性结直肠癌(metastatic colorectal cancer,m CRC)患者主要的治疗手段,在过去20年中对m CRC患者预后无显著改善。代谢重编程是恶性肿瘤的重要特征之一,多种代谢相关基因表达活性异常是肿瘤发生及进展过程常见的伴随现象。近年来,一些靶向于糖代谢、脂代谢、氨基酸代谢的抑制剂已取得一定的抗肿瘤疗效,成为靶向肿瘤发生发展的新策略。因此,筛选和鉴定对大肠癌发生发展及恶性进展具有重要调控作用的功能性代谢相关分子,并探明其作用机制,以肠癌特异性代谢通路、代谢产物、代谢酶为新靶标,研发新结构原创性小分子药物,对结直肠癌肠癌有效预防和治疗具有重要研究意义。ABHD5(a/b-水解酶结构域5),也被称为CGI-58,其可作为甘油三脂水解酶(Adipose triglyceride lipase,ATGL)的辅因子使其活性上升近20倍,协助分解甘油三酯。众所周知,ATGL催化了脂肪分解的第一步,将甘油三酯(Triglyceride,TG)转化为甘油二酯(Diacylglycerols,DAGs)。ATGL需要ABHD5协助才能充分发挥TG水解酶活性。人体内ABHD5突变会导致一种罕见的常染色体隐性遗传疾病—Chanarin-Dorfman综合征的发生。同时近期研究表明ABHD5在结直肠癌的发生、发展等中具有重要作用,并且在以5-Fu为主的结直肠癌化疗敏感性及耐药等过程中也发挥关键作用。课题组前期鉴定出ABHD5是一具有代谢活性的抑癌基因,在大肠癌发生谱中,ABHD5从腺瘤阶段开始出现不同程度的表达含量降低,其表达含量降低程度与肠癌甘油三脂沉积、腺瘤癌变、肿瘤分期分级及患者预后密切相关,并进一步证实,肠道ABHD5敲除可显著促进APC小鼠肠道腺瘤生长恶变,并促进其侵袭转移。因此课题组首次提出,ABHD5是具有代谢活性的抑癌基因,其表达活性降低是肠癌发生发展的重要驱动因素。后续研究表明肠癌细胞中自噬关键分子Beclin1特异性高亲和力结合ABHD5,从而促进ABHD5的溶酶体途径降解,是导致ABHD5表达下降的重要原因其表达异常可促进结直肠癌的恶性进展。本研究基于课题组前期的肠癌代谢相关功能蛋白ABHD5研究基础,利用AI虚拟筛选结合细胞学药物实体筛选手段,期望筛选出1-2个高活性先导化合物,通过上调ABHD5蛋白表达量,抑制肠癌的发生发展。为靶向代谢相关靶点的肿瘤治疗开辟新方向。二、研究目的:通过高通量筛选,以期能发现1-2个可特异性靶向ABHD5-Beclin1(HSP90)的原创药物先导物,且能有效上调ABHD5表达,抑制肠癌的发生发展,为靶向ABHD5-Beclin1抑制肠道腺瘤癌变及肠癌恶性进展的药物开发提供物质基础。三、研究方法1、人工智能(AI)虚拟筛选联合自建立体空间多样化合物库实体筛选靶向ABHD5-Beclin1(HSP90)蛋白-蛋白相互作用的小分子抑制剂。2、体外实验(CCK8检测,Western blotting,热稳定实验,表面等离子体共振(surface plasmon resonance,SPR)等实验)筛选小分子化合物对SW480细胞增殖影响并验证其与ABHD5蛋白的结合情况以及对ABHD5蛋白表达量的影响。3、体内实验(动物实验)验证目标小分子化合物的抑制肠癌增殖的作用。四、研究结果1、AI虚拟筛选出99个高打分的小分子化合物,购买其中65个进行初步筛选。2、CCK8检测结果:大部分(约72%,47/65)小分子化合物(包括25、26、38、39、41、43号等)对SW480细胞增殖有明显抑制(细胞存活率<70%)作用。3、CCK8检测结果:25、26、38、39、41、43号小分子化合物多种细胞系(SW480、MC38、CT26)增殖均有抑制作用,其中38号作用效果最明显。与此同时,我们实验发现38号小分子化合物对FHC正常细胞毒性作用较低。4、Western blotting实验:发现38号小分子化合物可明显上调ABHD5蛋白表达量。5、热稳定实验、SPR实验:进一步验证了38号小分子化合物能够靶向结合ABHD5蛋白。6、动物实验:初步证实38号小分子化合物能够在体内异种移植瘤模型中抑制结直肠癌的增殖。五、结论1、AI筛选出的小分子化合物中多数对于CRC细胞增殖表现出显著的抑制作用,其中38号小分子化合物对SW480、MC38等多种结直肠癌细胞均有明显的抑制作用,且对FHC毒性作用较小。与此同时,38号小分子化合物可显著上调SW480中ABHD5蛋白的表达量。2、热稳定实验、SPR实验证实了38号小分子化合物可与ABHD5特异性结合。3、动物实

关键词：结直肠癌靶向治疗 ABHD5 人工智能

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储能锂离子电池高温诱发热失控特性研究

储能科学与技术 2024年第7期 2425-2431页

作者：刘承鑫李梓衡陈泽宇李鹏祥陶庆一东北大学机械工程与自动化学院宁夏理工学院机械工程学院

储能系统是新型电力系统的重要支撑，锂离子电池储能是当前主流发展方向之一。电池安全性是制约锂电储能系统的重要技术瓶颈。本文研究了锂离子电池高温诱发热失控的电热响应特性，设计了在自然对流换热情况下的逐级升温实验，基于谢苗... 详细信息

储能系统是新型电力系统的重要支撑，锂离子电池储能是当前主流发展方向之一。电池安全性是制约锂电储能系统的重要技术瓶颈。本文研究了锂离子电池高温诱发热失控的电热响应特性，设计了在自然对流换热情况下的逐级升温实验，基于谢苗诺夫理论对电池不同阶梯温度点的失效规律进行了分析，结合电池内部副反应探究了各温度区间的电压变化、电压平均下降率以及自生热特性。研究表明电池在140～160℃区间爆发热失控、最高温度达到464.6℃，热失控过程中的破裂漏气现象对最高温度有着显著影响；当电池荷电状态降低为50%时，电池可由热失控转为功能性失效。研究结论为进一步的安全管理与热失控抑制研究提供了基础。

关键词：锂离子电池电池安全热失控过温故障热分析

融合建筑物所有权及其附属权利的LADM-BIM数据模型研究

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地球信息科学学报 2024年第5期26卷 1229-1242页

作者：刘承承朱海红李霖武汉大学资源与环境科学学院武汉430079

在居民物权意识不断增强的背景下,城市中涉及建筑物所有权、地役权和采光权的法律纠纷案例数量不断增加,对城市和谐社区的构建带来了不利影响,同时也消耗了大量社会资源。然而,现有研究一方面过多地侧重于这些权利的法律描述,另一方面... 详细信息

在居民物权意识不断增强的背景下,城市中涉及建筑物所有权、地役权和采光权的法律纠纷案例数量不断增加,对城市和谐社区的构建带来了不利影响,同时也消耗了大量社会资源。然而,现有研究一方面过多地侧重于这些权利的法律描述,另一方面则局限于仅利用三维技术构建所有权空间模型,缺乏对建筑物所具有的复杂所有权的空间结构及其附属权利(地役权和采光权)的深入的研究。本文深入分析了法律背景下建筑物所有权、地役权和采光权的三维建模的数据需求,通过扩展工业基础类(IFC),将土地管理领域模型(LADM)中的权利人包、空间单元包、权限管理包和测量与空间表达包映射到IFC标准中,实现了LADM和建筑物信息模型(BIM)的无缝集成,构建了一个三维数据模型。该模型考虑了建筑物所有权空间的复杂结构及其计算规则,对于地役权则特别考虑了水平和垂直方向上的三维实例化,采光权则考虑了相邻采光权和采光地役权及其参数的计算。LADM和BIM的整合使所提出的模型能够清晰呈现物理对象的空间特征,同时反映了建筑物的权利、限制和责任(RRR)的法律信息。为了验证模型的可行性和实用性,选取了真实的法律纠纷案例进行解析实验。结果表明,本文构建的模型可以区分所有权内部空间及其复杂结构,并能对地役权和采光权进行三维表达,同时包含了权属信息,为对法律空间的认知提供了更为明晰的理解,从而为解决相关纠纷提供可靠和坚实的技术方案。

关键词：建筑物所有权地役权采光权三维数据模型数据需求 LADM BIM/IFC 法律纠纷

航空网络结构和组织模式的演变——中美欧的比较分析

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地理研究 2024年第1期43卷 66-85页

作者：王帮娟刘承良华东师范大学地理科学学院上海200241 华东师范大学全球创新与发展研究院上海200062

由于航空运输受到国家政策和地缘政治区域内部制定的不同航空法律的影响,不同国家和地区的航空发展具有明显差异性,与其他国家航空进行对比研究可以为中国航空建设和发展提供借鉴和参考。因此,基于1999年、2009年和2019年的航空客运数据... 详细信息

由于航空运输受到国家政策和地缘政治区域内部制定的不同航空法律的影响,不同国家和地区的航空发展具有明显差异性,与其他国家航空进行对比研究可以为中国航空建设和发展提供借鉴和参考。因此,基于1999年、2009年和2019年的航空客运数据,本文从网络拓扑结构、网络连通性、空间结构和组织模式四个方面对中国、美国和欧洲的航空网络进行了比较分析。研究发现:①中美欧航空网络规模均呈现扩张态势,表现出“小世界网络”特征和双幂律分布特点,无标度特征不明显,航空运距呈现非连续的波动下降趋势,遵循一定的距离衰减规律。②航空网络连通性欧洲和美国空间分布相对均衡,而中国分布相对集中,航空枢纽的形成受到地理位置、行政等级、经济、旅游、航空公司总部布局和政策等因素的多重影响。不同等级的航线联系均呈现典型的“金字塔型”等级层次结构,航空客流均倾向于向少数城市对间集聚。③中美欧均表现出一定的轴-辐网络组织模式,美国和欧洲地区航空网络轴辐体系已较为完善,呈现出多中心、多轴线网络体系的特点;中国呈现由双中心向多中心的演进态势,但支线航空发展不足。最后,本文提出了一些政策建议,旨在为中国未来民航客运发展提供科学参考。

关键词：拓扑结构航空网络网络结构组织模式地域系统比较研究

《民法典合同编通则解释》违约责任制度的亮点与盲点

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浙江工商大学学报 2024年第2期 65-76页

作者：刘承韪中国政法大学比较法学研究院北京100088

《民法典合同编通则解释》未固步自封、画地为牢,在解释之外也创新发展了《民法典》规则,尤其是违约方终止合同时点、替代交易、违约金酌减等违约责任制度呈现诸多亮点与盲点。在违约方终止合同时点问题上,司法部门犹若“摇晃的钟摆”,... 详细信息

《民法典合同编通则解释》未固步自封、画地为牢,在解释之外也创新发展了《民法典》规则,尤其是违约方终止合同时点、替代交易、违约金酌减等违约责任制度呈现诸多亮点与盲点。在违约方终止合同时点问题上,司法部门犹若“摇晃的钟摆”,长期摇摆于通知解除与司法解除之间。解释的方案貌似折中调和,却违背违约方终止的司法解除性质,又产生与同属司法解除的情势变更规则不一致的“精神分裂症”。替代交易是“虚拟的强制履行”,该规则不意味着替代交易行为只能在合同解除后实施。替代交易规则受到合理性规则限制和减损规则制约,但替代交易本身并非义务。解释“以旧瓶装新酒”,实现了对违约金酌减规则的升级再造。特别是在违约金不得调整约定之效力、违约金酌减的计算基础与考量因素、违约金不得酌减之情形等几个方面积极作为,虽尚有探讨斟酌之处,但进取创新精神仍值赞许。

关键词：违约方终止替代交易违约金酌减恶意违约

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周期性多孔金属材料宏观有效模量和细观局部应力的预测

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力学季刊 2024年第2期 483-492页

作者：董伟伟刘承浙江大学建筑设计研究院有限公司浙江建设职业技术学院建筑工程学院

通过材料内侧孔壁的边界条件和单胞的周期性边界条件，可以得到材料的细观性能，并通过材料的总体均匀化本构关系得到材料在面内和面外的宏观均匀化模量参数．所计算的均匀化模量与其他数值及解析模拟得到的结果非常吻合．由于省去了有... 详细信息

通过材料内侧孔壁的边界条件和单胞的周期性边界条件，可以得到材料的细观性能，并通过材料的总体均匀化本构关系得到材料在面内和面外的宏观均匀化模量参数．所计算的均匀化模量与其他数值及解析模拟得到的结果非常吻合．由于省去了有限元法中对于细观结构的网格划分和前后处理等过程，本文提出的方法在计算效率方面有了明显的提高．此外，对于含有两种不同孔隙体积比的多孔金属材料的初始屈服面进行了预测．以上结果显示，本文所提供的方法可以为工程人员进行多孔材料的模拟和设计提供有效的理论依据．

关键词：多孔金属材料多尺度模拟正方形和六边形晶胞周期性边界条件 Trefftz方法初始屈服面

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历史语言研究所与近代中国的人文社科研究

山东师范大学学报（社会科学版） 2024年第2期69卷 57-68页

作者：刘承军山东师范大学马克思主义学部山东济南250358

历史语言研究所通过团队搜集资料,积累了大量的档案文献,整理出版了一批影响深远的史料集、调查报告和论著,从而奠定了在学界的重要地位,树立了学术研究的新风气,成为学人效仿的榜样;其还利用商务印书馆的销售渠道,以及运用现代传播媒介... 详细信息

历史语言研究所通过团队搜集资料,积累了大量的档案文献,整理出版了一批影响深远的史料集、调查报告和论著,从而奠定了在学界的重要地位,树立了学术研究的新风气,成为学人效仿的榜样;其还利用商务印书馆的销售渠道,以及运用现代传播媒介,通过设置“议题”,使其学术理念、治学主张和研究方法得以迅速传播,渗透至文史研究的各个领域,汇聚成一个学术共同体,发展成为近代中国人文社科研究的典范,并与国外汉学研究产生交集,跨入国际学术之林。

关键词：历史语言研究所人文社科学术共同体典范

文人琴与艺人琴划分中的几个问题——兼答姚锡安、荣鸿曾先生

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中国音乐 2024年第2期 16-24,87页

作者：刘承华南京艺术学院音乐学院

回顾“文人琴”与“艺人琴”提出的过程,就学界对此种划分存在的误解和提出的质疑,归纳成几个问题,如:“文人琴”与“艺人琴”的划分是否可行;“职业”在说明这两个传统时意义如何;琴乐的娱人和娱己功能,意义有多大;“文人琴”与“艺人... 详细信息

回顾“文人琴”与“艺人琴”提出的过程,就学界对此种划分存在的误解和提出的质疑,归纳成几个问题,如:“文人琴”与“艺人琴”的划分是否可行;“职业”在说明这两个传统时意义如何;琴乐的娱人和娱己功能,意义有多大;“文人琴”与“艺人琴”有无相通之处,又如何相通;古琴要不要发展,又是什么意义上的发展;琴乐的“表现性”究竞何属;等等,并逐一加以解答。

关键词：文人琴艺人琴古琴传统

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中国城市数字技术创新的时空演化及影响因素

地理科学 2024年第5期44卷 754-765页

作者：李源刘承良华东师范大学地理科学学院上海200241 华东师范大学全球创新与发展研究院上海200062

发展数字技术是数字经济时代应对新一轮科技革命和产业变革的重要战略选择。本文使用专利数据界定数字技术并将其作为城市数字技术创新的度量指标,使用空间统计及计量经济学方法揭示中国城市数字技术创新的时空演化及影响因素。结果表明... 详细信息

发展数字技术是数字经济时代应对新一轮科技革命和产业变革的重要战略选择。本文使用专利数据界定数字技术并将其作为城市数字技术创新的度量指标,使用空间统计及计量经济学方法揭示中国城市数字技术创新的时空演化及影响因素。结果表明:①中国数字技术创新规模在需求与政策等多重因素驱动下呈现单调增长的态势,7类数字技术领域创新规模保持相对稳定的等级格局。②中国城市数字技术创新空间差异显著,其演化表现集聚与扩散并存的趋势,形成以京津冀、长三角、珠三角城市群为核心引领及以直辖市、省会城市、副省级城市为多点支撑的数字技术创新格局。7类数字技术创新的空间演化表现出由核心城市向外围城市扩散的相似历程,各类数字技术产出均始终高度集中于北京、上海、深圳等头部城市,但不同类型数字技术的主要城市构成略有差别,部分处于中高位序的城市在特定数字技术领域表现突出。③知识基础、技术引进是促进本地数字技术创新的重要因素,而制度因素对本地数字技术创新的推动作用仍待凸显,邻地各项解释变量对本地数字技术创新通常在虹吸作用下呈现出反向影响,或在溢出作用下表现为同向作用,异质性分析表明7类数字的影响因素表现相似性与异质性并存。

关键词：数字经济数字创新知识基础技术引进制度供给中国