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AGC1通过调控代谢重编程和自噬促进谷氨酰胺剥夺的肝癌细胞存活的研究

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AGC1通过调控代谢重编程和自噬促进谷氨酰胺剥夺的肝癌细胞存活的...

作者：刘彦吉林大学

学位级别：硕士

研究背景:肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,由于其的异质性和复杂性使得大多数患者确诊较晚,从而错过最佳的治疗时间。目前,治疗晚期肝癌主要通过化疗,例如靶向酪氨酸激酶的抑制剂索拉菲尼,但是治疗反应... 详细信息

研究背景:肝细胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,由于其的异质性和复杂性使得大多数患者确诊较晚,从而错过最佳的治疗时间。目前,治疗晚期肝癌主要通过化疗,例如靶向酪氨酸激酶的抑制剂索拉菲尼,但是治疗反应率较低,并会产生腹泻、手足皮肤反应等副作用。代谢重编程是癌症的特征之一,提示了癌细胞不仅是增殖失控,还涉及能量代谢的改变,以适应细胞的快速增殖。癌细胞主要依赖于葡萄糖(Glucose,GLU)和谷氨酰胺(Glutamine,Gln)两种营养物质来满足增加的能量和生物合成需求,其中Gln既可以为癌细胞提供碳源,回补TCA循环,还可以提供氮用于合成核苷酸、蛋白质、谷胱甘肽以及一些非必需氨基酸。现在靶向谷氨酰胺代谢的抗肿瘤药物主要是通过抑制谷氨酰胺酶(glutaminase,GLS)进而抑制谷氨酰胺的分解或者通过阻断溶质载体家族1成员5(Solute carrier family 1 member 5,ASCT2/SLC1A5)以阻碍谷氨酰胺的外源性摄入,但疗效甚微。在线粒体上存在一类载体蛋白,称为溶质载体家族25(Solute carrier family25,SLC25),其中的天冬氨酸-谷氨酸载体1(Solute carrier family 25 member 12,SLC25A12/AGC1),可以将谷氨酸输入到线粒体的同时,将天冬氨酸输出到胞质中,是苹果酸-天冬氨酸穿梭(Malate-aspartate shuttle,MAS)的重要组成部分。天冬氨酸氨基转移酶(Asparagine Synthetase,ASNS)将胞质天冬氨酸转变成天冬酰胺,同时介导谷氨酰胺的水解。自噬,是一种细胞分解代谢过程,它可以降解和回收细胞中不需要的蛋白质和细胞器,帮助细胞应对不同的营养状态。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)是细胞生长和增殖的重要调节因子,同时也是调节自噬的关键因素,谷氨酰胺通过直接或间接激活mTOR,从而调节自噬。阻断谷氨酰胺的摄入或抑制谷氨酰胺的分解成为靶向谷氨酰胺代谢治疗肿瘤的热点。但是,当肿瘤细胞应对谷氨酰胺缺乏的环境时,可能通过代谢重编程或者其他方式,例如自噬来满足自身的增殖存活以及对物质和能量的需求。谷氨酰胺代谢与自噬都在癌症的发生发展过程中起到重要作用,谷氨酰胺剥夺期间,肿瘤细胞是怎样维持自身的稳态,AGC1是否参与了这一过程。以此为出发点,研究谷氨酰胺剥夺期间,AGC1对谷氨酰胺代谢重编程的影响以及AGC1参与的自噬调节的机制,为肝癌治疗和诊断提供新的靶点和思路。材料与方法:1.利用生物信息学分析谷氨酰胺代谢的流向以及剥夺谷氨酰胺后肝癌细胞代谢的转变。2.通过回补α-酮戊二酸以及抑制GLS验证ASNS对谷氨酰胺的分解作用。3.研究谷氨酰胺剥夺后肝癌细胞中谷氨酸和ATP含量的变化。*** blot检测AMPK/mTORC1及其下游自噬相关蛋白水平。5.通过生物信息学和qRT-PCR确定肝癌细胞中介导谷氨酸进入线粒体的关键转运体。6.通过CCK-8和克隆形成实验检测AGC1敲低联合谷氨酰胺剥夺对肝癌细胞增殖能力的影响。***-PCR和Western blot检测AGC1敲低对于谷氨酰胺剥夺后代谢重编程和自噬水平的影响。结果:1.肝癌细胞摄取谷氨酰胺增加,但是短时间的剥夺(<48 h)谷氨酰胺对肝癌细胞增殖抑制作用不明显。2.肝癌细胞代谢谷氨酰胺的方式有两种,分别是GLS和ASNS,但介导谷氨酸分解为α-KG的转氨酶表达下调,相反介导谷氨酸流向天冬氨酸及天冬酰胺的转运体和酶类上调。3.谷氨酰胺剥夺期间,介导谷氨酰胺流向TCA循环的转氨酶无变化,而介导谷氨酰胺流向天冬氨酸的转氨酶GOT1及ASNS,AGC1等异常升高。4.谷氨酰胺代谢的终产物α-KG抑制以ASNS的方式分解谷氨酰胺。5.谷氨酰胺剥夺会使得ATP生成减少并激活AMPK抑制mTOR,从而激活自噬,来挽救肝癌细胞的存活。***1是介导线粒体天冬氨酸输出的关键转运体,并与肝癌患者预后相关。***1敲低抑制肝癌细胞的增殖,并使肝癌细胞对谷氨酰胺剥夺更加敏感。***1敲低阻碍谷氨酰胺剥夺期间的代谢重编程,并持续抑制mTOR的激活,从而长时间激活自噬,诱导肝癌细胞的凋亡。结论:本研究成功证明了AGC1在谷氨酰胺代谢中的关键作用。肝癌细胞除了依赖GLS分解代谢谷氨酰胺,还可以通过ASNS的替代途径利用谷氨酰胺,而这个过程需要AGC1的参与。此外,AGC1不仅控制谷氨酰胺剥夺期间肝癌细胞的代谢重编程,还通过影响自噬水平来挽救肝癌细胞的存活,

关键词：肝癌细胞谷氨酰胺剥夺 AGC1 自噬代谢重编程 ASNS

现代戏剧史建构中的“西南剧展”——“西南剧展”80周年志

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中国现代文学研究丛刊 2024年第4期 70-85页

作者：廖奔刘彦君中国作家协会 100013 中国艺术研究院话剧研究所 100029

内容简介:文化界和民间主办的“西南剧展”是抗战时期全国各类型剧种与戏剧人才的广泛大汇合、大检阅,具备鲜明的戏剧工作和戏剧论坛性质。它使话剧与戏曲融合共生,尝试了汇演、展览和论坛相结合的办节方式,把戏剧和戏曲改革推向全国更... 详细信息

内容简介:文化界和民间主办的“西南剧展”是抗战时期全国各类型剧种与戏剧人才的广泛大汇合、大检阅,具备鲜明的戏剧工作和戏剧论坛性质。它使话剧与戏曲融合共生,尝试了汇演、展览和论坛相结合的办节方式,把戏剧和戏曲改革推向全国更大的范围和大众化、为民众的进深层次,并约束戏剧队伍朝向有规则有理想有追求的方向前行,最终作用于中国现代戏剧史的建构。

关键词：西南剧展戏剧改革为民众现代戏剧史建构

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饲料中转基因大豆成分检测

农业与技术 2019年第24期39卷 25-27页

作者：刘彦泓刘岑杰大连市检验检测认证技术服务中心

转基因农作物的商品化满足了人民日益增长的物质需求,但转基因作物在食用安全性、对生态环境的影响等方面一直备受关注。本研究采用实时荧光PCR方法检测饲料及饲料原料中转基因大豆GTS40-3-2成分,可以准确、快速完成检测,满足饲料中转... 详细信息

转基因农作物的商品化满足了人民日益增长的物质需求,但转基因作物在食用安全性、对生态环境的影响等方面一直备受关注。本研究采用实时荧光PCR方法检测饲料及饲料原料中转基因大豆GTS40-3-2成分,可以准确、快速完成检测,满足饲料中转基因成分的监管需求。实验表明目前饲料中转基因大豆GTS40-3-2成分的占有率较高,应引起相关部门的重视,加大监管力度。

关键词：饲料转基因大豆GTS40-3-2 实时荧光PCR

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论苏轼对精神寓居空间的营造与书写

西北师大学报（社会科学版） 2024年第4期61卷 64-72页

作者：杨一泓北京师范大学文学院北京100875

苏轼一生迁转的空间直接触动着他的心境,进而影响其诗文创作。他在感知与体认不同生存环境的基础上,营造与书写自己的精神寓居空间。在京城名利场域,苏轼通过对家乡瑞草桥的回望与童年的游历想象使心灵重返故园;贬谪迁徙过程中,苏轼标... 详细信息

苏轼一生迁转的空间直接触动着他的心境,进而影响其诗文创作。他在感知与体认不同生存环境的基础上,营造与书写自己的精神寓居空间。在京城名利场域,苏轼通过对家乡瑞草桥的回望与童年的游历想象使心灵重返故园;贬谪迁徙过程中,苏轼标记、营造不同的谪居处所并将其体认为亲切的归处;苏轼所遇的山水因承载了他的想象与神游亦具有了空间意蕴,庐山和西湖即被书写为真实可返、不断相逢的人世桃源。苏轼的精神寓居空间为或置身于宦场、或辗转于江湖中的他提供了化解当下困境的精神力量之源。

关键词：苏轼寓居空间心境黄州

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面向多无人车的目标点分配和协同路径规划算法

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仪器仪表学报 2024年第3期45卷 263-274页

作者：谷依田张涛张亮杨泰泓东南大学仪器科学与工程学院南京210096 微惯性仪表与先进导航技术教育部重点实验室南京210096

针对多智能体路径搜索算法在非指定式多车协同路径规划问题中路径冗长,计算效率低等缺陷,提出协同目标点分配路径规划算法Nutcracker-CBS。首先构建紧耦合目标点分配MAPF框架,实现目标点分配和路径构建的联合寻优;针对目标点分配模块,... 详细信息

针对多智能体路径搜索算法在非指定式多车协同路径规划问题中路径冗长,计算效率低等缺陷,提出协同目标点分配路径规划算法Nutcracker-CBS。首先构建紧耦合目标点分配MAPF框架,实现目标点分配和路径构建的联合寻优;针对目标点分配模块,提出改进的星鸦优化算法,增量式求解分配问题,缩短模块用时;针对路径构建模块,提出改进的MAPF算法,通过回退式约束构建机制,引入避碰路径估计的绕道机制和数据共享底层路径规划机制,提升效率和路径质量。数据集实验中,Nutcracker-CBS时耗相比SOTA算法减少90.37%;目标点分配模块求解耗时减少86.76%;MAPF模块6 s内构建100辆无人车路径,平均路径长度缩短6.058%。实际实验中路径总和与系统运行时长分别减少55.26%和61.29%,提升了多机器人系统的效率,降低了路径长度。

关键词：协同路径规划多智能体路径搜索基于冲突的搜索目标点分配

抗战时期存越海防物资抢运及处理情况相关史料一组(一)

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民国档案 2024年第3期 20-40页

作者：陆泓江中国第二历史档案馆 210016

全面抗战爆发后,越南形势因战事影响日趋紧张。受日方胁迫,越南政府宣布自1940年6月20日起关闭滇越铁路,停运一切货物并禁止出口,导致国民政府存于越南海防的大量物资无法立时运回。为最大可能挽回损失,国民政府军事委员会西南进出口物... 详细信息

全面抗战爆发后,越南形势因战事影响日趋紧张。受日方胁迫,越南政府宣布自1940年6月20日起关闭滇越铁路,停运一切货物并禁止出口,导致国民政府存于越南海防的大量物资无法立时运回。为最大可能挽回损失,国民政府军事委员会西南进出口物资运输总经理处(以下简称“西南运输处”)迅疾采取措施,争取抢运物资回国。对于无法即刻运回的物资,改道转运至缅甸仰光,并采取转由美商信臣洋行接管、就地出售等方式进行处理,但仍有大量物资被日军劫掠。本组史料即为1940—1941年间,西南运输处就抢运存防物资及处置无法运回物资问题与各方的来往函电,对相关研究有所裨益。

关键词：抗战滇越铁路海防抢运

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曼谷地区干旱灾害风险分布及变化趋势分析

热带地理 2024年第4期44卷 685-699页

作者：江净泓陈报章南京信息工程大学遥感与测绘工程学院南京210044 中国科学院地理科学与资源研究所资源与环境信息系统国家重点实验室北京100101 中国科学院大学资源与环境学院北京100049 江苏省地理信息资源开发与利用协同创新中心南京210023

基于自然灾害风险评估理论,依据致灾因子危险性、承灾体的脆弱性,综合评估曼谷节点地区的干旱灾害风险。进而分析2000—2020年曼谷干旱灾害危险性、脆弱性和风险的空间分布特征和变化趋势。结果表明:1)曼谷干旱危险性在地区间存在差异,... 详细信息

基于自然灾害风险评估理论,依据致灾因子危险性、承灾体的脆弱性,综合评估曼谷节点地区的干旱灾害风险。进而分析2000—2020年曼谷干旱灾害危险性、脆弱性和风险的空间分布特征和变化趋势。结果表明:1)曼谷干旱危险性在地区间存在差异,符合“北高南低”的规律。高脆弱性地区集中在曼谷都市区中部、佛统府西北部和沙没巴干府西部,与自然条件、人口和经济分布以及城市活动有关。曼谷干旱风险较高,中等及以上干旱灾害风险土地占总面积的41.64%,佛统府西北部和巴吞他尼府中部具有最高风险,同时具有较高的脆弱性和危险性。2)曼谷的风险性、脆弱性和危险性均呈线性上升趋势。巴吞他尼府和佛统府的危险性,佛统府西北部和曼谷中部城乡居民用地的脆弱性,以及佛统府西北部和、巴吞他尼府中部和曼谷都市区中部的干旱风险程度上升较快。3)M-K检验结果显示,曼谷危险性和风险均呈现“东升西降”的空间分布特征,但变化趋势均不显著。曼谷的脆弱性在大部分地区呈极显著上升趋势,沙没沙空府的脆弱性上升趋势最为显著,达到71.23%。4)曼谷的干旱灾害风险程度由危险性和脆弱性共同决定,一元线性线性回归分析结果与M-K检验分析结果在空间分布上存在明显差异,但都表明需采取措施降低脆弱性以降低城市干旱灾害风险。利用精细尺度的空间数据进行分析可以更准确反映该地区的资源管理能力,提高风险评估的合理性,为节点城市的灾害风险管理和风险分布研究提供有价值的参考。

关键词：干旱灾害自然灾害风险评估理论干旱风险空间分布变化趋势曼谷

食品中铜绿假单胞菌实时荧光PCR检测的研究

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食品研究与开发 2017年第21期38卷 154-157页

作者：杨滴刘彦泓刘岑杰夏元凤大连市食品检验所辽宁大连116600

根据铜绿假单胞菌外毒素A基因片段序列,用Primer express 3.0设计一对特异性引物和一个Taq Man探针,建立铜绿假单胞菌实时荧光PCR检测方法。通过对梯度含量的铜绿假单胞菌标准菌液样品DNA和多种细菌的DNA进行实时荧光PCR检测,来检测其... 详细信息

根据铜绿假单胞菌外毒素A基因片段序列,用Primer express 3.0设计一对特异性引物和一个Taq Man探针,建立铜绿假单胞菌实时荧光PCR检测方法。通过对梯度含量的铜绿假单胞菌标准菌液样品DNA和多种细菌的DNA进行实时荧光PCR检测,来检测其灵敏度和验证引物和探针的特异性。试验结果表明,只有铜绿假单胞菌产生扩增曲线,其他细菌无扩增,说明引物及Taq Man探针特异性较好,检测灵敏度为1×10~3 CFU/m L。该方法具有很好的研究价值和应用前景。

关键词：铜绿假单胞菌实时PCR 检测

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聚合物多孔表界面材料的构筑及给药应用

化学进展 2024年第5期36卷 679-695页

作者：陈彦臣钱泓霖郭一蓉汪璟计剑浙江大学高分子科学与工程学系教育部高分子合成与功能构造重点实验室

药械组合医用生物材料通过药物与器械的有机组合为传统医用装置的发展提供了广阔的前景。随着临床需求不断升级，开发新型表界面工程技术及药物控释机制成为研究的热点。近年来，聚合物材料多孔表界面技术通过毛细吸附作用实现功能分子... 详细信息

药械组合医用生物材料通过药物与器械的有机组合为传统医用装置的发展提供了广阔的前景。随着临床需求不断升级，开发新型表界面工程技术及药物控释机制成为研究的热点。近年来，聚合物材料多孔表界面技术通过毛细吸附作用实现功能分子与器械的快速组合，具有负载灵活、剂量可控、释放可调的特点，为推动医用生物材料药械组合的精准化、个性化提供新的潜力。本综述首先对聚合物材料多孔表界面的制备进行了总结，包括呼吸图法、模板法、表面非溶剂诱导相分离法、刺激诱导相分离法和静电纺丝法，然后阐述了基于聚合物材料多孔表界面的功能分子递送的机理和释放行为研究，接着归纳了聚合物材料多孔表界面在靶向抗癌、心血管植介入材料、骨修复材料等领域的相关研究进展，最后总结了当今聚合物多孔表界面研究面临的挑战，并对其发展方向进行了展望。

关键词：药械组合多孔材料表界面工程药物递送