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基于DCE-MRI影像反卷积模型的肿瘤异质性分析及其在乳腺癌分子分型预测中的应用

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基于DCE-MRI影像反卷积模型的肿瘤异质性分析及其在乳腺癌分子分...

作者：刘伟芬杭州电子科技大学

学位级别：硕士

乳腺癌具有高发病率和高死亡率,严重危害着女性的生命健康。临床上采取免疫组化方法,将乳腺癌分为四种分子分型,不同分子分型的乳腺癌在临床表现上存在着巨大差异,分子分型有望成为今后制订个体化治疗方案的依据。然而乳腺癌具有高度异... 详细信息

乳腺癌具有高发病率和高死亡率,严重危害着女性的生命健康。临床上采取免疫组化方法,将乳腺癌分为四种分子分型,不同分子分型的乳腺癌在临床表现上存在着巨大差异,分子分型有望成为今后制订个体化治疗方案的依据。然而乳腺癌具有高度异质性,影响分子分型的准确标定。动态增强磁共振影像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI）不仅能获得病变的形态学信息,而且能反映组织血管通透性及局部区域血流灌注等异质性微观信息,可应用于分子分型预测研究。本研究以房室动力学模型为基础,将DCE-MRI影像信号抽象为多个房室药代动力信号的加权混合,利用CAM反卷积模型从乳腺癌患者群体DCE-MRI影像中分解出潜在信号模式,依据不同患者信号模式表达情况的差异,进行分子分型预测研究。本文具体研究内容包括:（1）临床病理信息与影像数据的处理与分析。回顾性分析205例乳腺癌恶性肿瘤患者病理,收集其临床病例信息与DCE-MRI影像数据,对包括患者年龄、绝经情况、肿瘤类型、肿瘤最大径在内的基本临床信息,采用方差分析、卡方检验、费希尔精确检验等统计检验方法分析其与乳腺癌患者分子分型的关联性。使用计算机半自动化方法分割肿瘤、腺体作为感兴趣区域（region of interest,ROI）,并为后续影像分解作预处理。（2）基于CAM反卷积模型的肿瘤信号模式分解研究。为探究乳腺癌内部的血流异质性,提高乳腺癌分子分型预测性能,从影像信号分解的理论基础动力学房室模型出发,在传统矩阵分解方法失效的情况下,利用CAM反卷积模型结合双三次插值（bicubic interpolation）,对乳腺癌患者肿瘤以及周围腺体的整体矩阵进行DCE-MRI影像信号分解,寻找其中隐含的信号模式,使用最小描述长度（minimum description length,MDL）准则作为评价指标,评估寻找最优信号模式数量,并就信号模式与分子分型进行初步关联性研究。最后使用非负约束最小二乘法（nonnegative constrained least-squares,NNLS）在统一信号模式下获得各个病例对应信号模式的概率矩阵,并恢复图像。（3）基于CAM反卷积模型的影像分解特征与分子分型关联研究。分解所得概率矩阵是不同信号模式表达情况的定量体现,隐含肿瘤异质性信息,以灰度共生矩阵（gray-level co-occurrence matrix,GLCM）原理构建并实现了一种新的基于影像分解的信号模式共生矩阵算法,利用概率矩阵提取统计特征及纹理特征。通过单特征、多特征方式构建乳腺癌分子分型预测模型,评估分解的信号模式与分子分型的关联性,并以传统未分解影像模型作比较。单特征分析采用支持向量机（support vector machine,SVM）模型对提取的特征逐个评价,并通过统计学方法探究不同信号模式数量的单特征与分子分型的关联性。多特征分析通过皮尔逊相关性降维法去冗余,采用支持向量机递归特征消除（SVM-recursive feature elimination,SVM-RFE）对特征重要性进行排序,网格搜索法结合十折交叉验证确定模型的最优超参数,筛选最优特征子集,建立基于不同信号模式数量的多特征预测模型。以AUC评估模型的预测性能,并利用Bootstrap方法计算AUC的95%置信区间。（4）基于集成学习多区域模型特征融合的乳腺癌分子分型预测研究。为全面探究肿瘤与周围腺体之间的相互作用,采用集成学习方法包括平均法、加权法、投票法、stacking学习法,联合肿瘤、腺体、肿瘤与腺体之间模型进行分子分型预测研究。实验结果显示,CAM反卷积分解K=4时的肿瘤模型取得分子分型Luminal A、Luminal B、Basal-like和HER-2最优AUC分别为0.708、0.651、0.646、0.768,K=4时概率加权法融合肿瘤、腺体、肿瘤与腺体之间模型取得分子分型最优AUC分别为0.774、0.701、0.658、0.804。结果表明,通过CAM反卷积模型从乳腺癌患者群体DCE-MRI影像中分解出的潜在信号模式特征具有一定的分子分型预测性能,且联合肿瘤、腺体、肿瘤与腺体之间的多区域模型有利于提高乳腺癌分子分型预测性能。

关键词：乳腺癌异质性分子分型机器学习 DCE-MRI分解信号模式

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论恶意抢注商标的法制原因及相关法制的完善

论恶意抢注商标的法制原因及相关法制的完善

作者：刘伟芬(Lau Wai Fan) 清华大学

学位级别：硕士

企业发展业务,代表企业的商标或商号先为别人认识。企业发展越大越长久,所累积的经验亦越多,而代表企业法人的标志即商标载有代表企业法人用长久累积的经营经验、生产经验及服务经验对消费者选择时产生一定的影响。因此代表公司、公司... 详细信息

企业发展业务,代表企业的商标或商号先为别人认识。企业发展越大越长久,所累积的经验亦越多,而代表企业法人的标志即商标载有代表企业法人用长久累积的经营经验、生产经验及服务经验对消费者选择时产生一定的影响。因此代表公司、公司的产品及公司的服务的商标,如被消费者认同的话,代表公司企业的商标的价值就会越商,因为是公司企业对消费者的信心保证。消费者根据过往的消费经验或根据其使用者的经验;对由某特定的企业法人生产的商品或服务以行为反映对其倚赖或信任。此等倚赖及任是由企业法人对其所生产的商品或服务付出努力经营改善、改良,对其品貭及貭量作出保证,并且经过时间的考验,在各种正面的支特下;使消费者把特定企业法人的产品及服务从同类的产品当中识别出来并对其支持及倚赖。由于消费者对产品或服务的认识是以商标先行,因此一间企业申请注册商标的所时间对该企业的业务发展有着分秒必争的重要性。本文会以笔者作为在香港的商标代理在国内注册商标所需的申请时间及曾经面对商标被驳回时提出上诉的漫长等待过程作为事实的根据来讨论。而笔者亦会以自已在工作上所获得的经验指出所接触到的商标案件在我国被抢注的情况、手法等逐一分析。之后;以修改后的商标法对应现时在我国注册商标所遇到的问题讨论修改之后的商标法是否有助改善现时我国商标法所出现的漏洞及修改之后的商标法完善之处。笔者会在最后以一个实际的商标案件分析在中国、美国、英国及香港三地的商标法对同一个商标注册所面对的不同商标制度的处理结果以及探讨应如何防止企业的商标品牌被抢注。

关键词：商标权恶意抢注商誉驰名商标

槲皮素和羟基喜树碱抗耐药杂合纳米混悬剂的制备与制剂学性质研究

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国际药学研究杂志 2020年第6期47卷 436-443页

作者：韩宝来李禄辉刘伟芬河南应用技术职业学院郑州450042

目的利用槲皮素的抗耐药性,制备一种抗耐药的槲皮素和羟基喜树碱杂合纳米混悬剂。方法首先通过体外细胞毒性实验筛选槲皮素和羟基喜树碱联合用药比,再以聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯为稳定剂,采用微沉淀-高压均质法制备槲皮素和羟基喜树碱... 详细信息

目的利用槲皮素的抗耐药性,制备一种抗耐药的槲皮素和羟基喜树碱杂合纳米混悬剂。方法首先通过体外细胞毒性实验筛选槲皮素和羟基喜树碱联合用药比,再以聚乙二醇-聚天冬氨酸苄酯为稳定剂,采用微沉淀-高压均质法制备槲皮素和羟基喜树碱杂合纳米混悬剂。通过动态光散射法、透射电子显微镜、差示扫描量热法和X线粉末衍射等对纳米混悬剂的粒径、电位、形态、晶型和稳定性进行研究,紫外法分析纳米混悬剂的溶血性,并采用桨法研究纳米混悬剂的体外溶出。结果纳米混悬剂的粒径和电位分别为(216.3±5.93)nm、(0.197±0.035)mV,透射电镜成像显示为不规则形态,相对于2种原料药,纳米混悬剂中药物的晶型可能发生了改变。其贮存稳定性和稀释稳定性均良好,且具有较好的血液相容性。溶出实验结果表明,纳米混悬剂能显著提高2种药物的溶出速率(均P<0.05)。结论本研究筛选的最佳联合用药比可显著提高羟基喜树碱的抗肿瘤效果,制备的羟基喜树碱与槲皮素杂合纳米混悬剂具有良好的制剂学性质,可用于该杂合纳米混悬剂在增效减毒方面的进一步研究。

关键词：联合用药多药耐药羟基喜树碱槲皮素杂合纳米混悬剂稳定性溶血性

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姜黄素胶束的制备与体外抗肿瘤活性研究

国际药学研究杂志 2019年第8期46卷 606-613页

作者：韩宝来李禄辉刘伟芬河南应用技术职业学院

目的以聚乙二醇1000-维生素E琥珀酸酯(TPGS)为载体,制备姜黄素(Cur)胶束,从而改善Cur的水溶性和抗肿瘤活性。方法以粒径和载药量为指标,筛选Cur/TPGS胶束的制备方法;以胶束的粒径、Zeta电位等为评价指标,优化Cur/TPGS投料比;利用动态光... 详细信息

目的以聚乙二醇1000-维生素E琥珀酸酯(TPGS)为载体,制备姜黄素(Cur)胶束,从而改善Cur的水溶性和抗肿瘤活性。方法以粒径和载药量为指标,筛选Cur/TPGS胶束的制备方法;以胶束的粒径、Zeta电位等为评价指标,优化Cur/TPGS投料比;利用动态光散射技术和透射电镜技术,表征胶束的粒径、形态;利用MTT法测试Cur原料药和Cur/TPGS胶束的体外抗肿瘤活性。结果本文选择透析法制备Cur/TPGS胶束,Cur/TPGS的最佳投料比为1∶10,所得胶束呈球形,平均粒径约为54.4 nm,Zeta电位约为-12.1mV,载药量为7.35%,包封率为81.3%,稳定性良好。MTT法实验结果表明,Cur/TPGS胶束具有良好的体外抗肿瘤活性。结论本文采用透析法制备了一种稳定的Cur/TPGS胶束,改善了Cur的水溶性,明显提高了其抗肿瘤效果。

关键词：姜黄素胶束透析法稳定性抗肿瘤活性

应用新型稳定剂制备紫杉醇纳米混悬剂及其稳定作用评价

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国际药学研究杂志 2018年第5期45卷 393-399页

作者：韩宝来刘伟芬李禄辉河南应用技术职业学院郑州450042

目的制备一种使用新型稳定剂的紫杉醇(PTX)纳米混悬剂。方法以新型聚合物聚(L-丙氨酸)-b-聚(L-天冬氨酸)为稳定剂,采用微沉淀-高压匀质法制备紫杉醇纳米悬浮剂,并对其制剂学性质进行考察。结果动态光散射法测定结果显示,PTX纳米混悬剂... 详细信息

目的制备一种使用新型稳定剂的紫杉醇(PTX)纳米混悬剂。方法以新型聚合物聚(L-丙氨酸)-b-聚(L-天冬氨酸)为稳定剂,采用微沉淀-高压匀质法制备紫杉醇纳米悬浮剂,并对其制剂学性质进行考察。结果动态光散射法测定结果显示,PTX纳米混悬剂的粒径和Zeta电位分别为(189.5±3.7)nm和(-31.2±0.3)m V。透射电镜表明PTX纳米悬浮剂为棒状晶体。PTX纳米混悬剂的溶出度与粗晶体相比显著增加,且类似于PTX注射剂。储存稳定性、稀释稳定性和血浆稳定性实验均表明,相比于其他传统的表面活性剂和聚合物,以聚(L-丙氨酸)-b-聚(L-天冬氨酸)为稳定剂制备的PTX纳米混悬剂更加稳定。结论聚(L-丙氨酸)-b-聚(L-天冬氨酸)作为纳米混悬剂的稳定剂,能提供静电斥力和空间位阻作用,对PTX纳米粒具有较好的稳定作用,这使得该聚合物有望成为PTX和其他难溶性药物纳米混悬剂的新型稳定剂。

关键词：聚(L-丙氨酸)-b-聚(L-天冬氨酸) 紫杉醇纳米混悬剂沉淀-高压匀质法稳定性

内镜逆行胰胆管造影术中植入放射性粒子塑料支架的护理配合

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中华消化内镜杂志 2009年第7期26卷 379-380页

作者：杨丽方琳刘伟芬姚银珍第二军医大学长海医院消化内科上海200433

放射性粒子定向植入近距离放射治疗是近年来发展的新技术，对于胆管癌等导管肿瘤定向植入放射性粒子非常困难，为此，我科发明了可承载放射性粒子的塑料支架。

关键词：放射性粒子内镜逆行胰胆管造影术中植入塑料支架护理配合近距离放射治疗胆管癌

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胃镜直视下经胃肝囊肿开窗术的护理体会

中华消化内镜杂志 2010年第11期27卷 606-607页

作者：杨丽王东方琳刘伟芬姚银珍第二军医大学附属长海医院胃镜室上海200433

在外科发展的过程中,手术疤痕和疼痛被认为是手术的必然产物,而近年来随着微创技术和微创观念的深入人心,特别是腹腔镜微创外科的兴起和发展,使人们逐渐改变对手术的认识,经自然腔道内镜手术（natural orifice transluminal endoscopic ... 详细信息

在外科发展的过程中,手术疤痕和疼痛被认为是手术的必然产物,而近年来随着微创技术和微创观念的深入人心,特别是腹腔镜微创外科的兴起和发展,使人们逐渐改变对手术的认识,经自然腔道内镜手术（natural orifice transluminal endoscopic surgery,NOTES）又给人们提供了全新的理念,人们已经慢慢开始关注经自然腔道进行的内镜手术,而且这种手术不但具有没有皮肤疤痕,不影响美容美观,还可以针对一些重度肥胖及极度衰弱的患者[1],使外科手术的常见并发症减少至最低.但NOTES对内镜、器械的准备、消毒及内镜护士的无菌操作观念和操作配合也提出了更高的要求.

关键词：肝囊肿开窗术胃镜直视经自然腔道内镜手术 endoscopic orifice surgery 手术疤痕护理

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盐酸莫西沙星片处方筛选及制备工艺的优化

国际药学研究杂志 2017年第9期44卷 894-900页

作者：李禄辉刘伟芬宗兰兰郭猛河南应用技术职业学院制药工程学院开封475004 河南大学纳米杂化材料应用技术国家地方联合工程研究中心开封475004

目的筛选盐酸莫西沙星片剂的处方并优化其制备工艺。方法以休止角、振实密度、硬度、脆碎度、崩解时限、片重差异、溶出度等为指标,对处方各组分的用量、黏合剂溶剂、黏合剂用量、制粒筛网目数、颗粒干燥工艺等进行考察,以确定最优处方... 详细信息

目的筛选盐酸莫西沙星片剂的处方并优化其制备工艺。方法以休止角、振实密度、硬度、脆碎度、崩解时限、片重差异、溶出度等为指标,对处方各组分的用量、黏合剂溶剂、黏合剂用量、制粒筛网目数、颗粒干燥工艺等进行考察,以确定最优处方和工艺。结果当黏合剂溶剂为水,黏合剂用量为6 ml,过筛目数为26目,50°C干燥1 h时,能制备出各项检测指标都符合《中国药典》2015年版四部片剂要求的盐酸莫西沙星片,且其溶出曲线与市售制剂一致性良好。结论采用本文研究的处方和工艺制得的盐酸莫西沙星片剂质量符合标准要求,可用于盐酸莫西沙星片的仿制。

关键词：盐酸莫西沙星片剂湿法制粒处方筛选工艺优化一致性

在实践活动中发展思维——《奇妙的图形密铺》教学实践和反思

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教育研究与评论（小学教育教学） 2010年第4期 59-61页

作者：刘伟芬常州市西夏墅中心小学

在江苏省2009年小学数学优秀课评比暨教学观摩活动中，我执教了数学实践活动课《奇妙的图形密铺》。经过几次研讨和实践，我对数学实践活动课的教学有了更为深入的认识。

关键词：数学实践活动课教学实践图形反思思维教学观摩活动 2009年小学数学