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青蒿琥酯通过下调HDAC6抑制胶质瘤生长的实验研究

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青蒿琥酯通过下调HDAC6抑制胶质瘤生长的实验研究

作者：凌孝征上海交通大学

学位级别：硕士

神经胶质瘤(glioma)是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。目前胶质瘤的标准治疗方式是以手术切除为主,辅以放疗和化疗的综合治疗方案。尽管几十年来胶质瘤的治疗策略不断提高,但胶质瘤患者的预后却未得到明显改善。因此,进一步寻找安全有... 详细信息

神经胶质瘤(glioma)是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤。目前胶质瘤的标准治疗方式是以手术切除为主,辅以放疗和化疗的综合治疗方案。尽管几十年来胶质瘤的治疗策略不断提高,但胶质瘤患者的预后却未得到明显改善。因此,进一步寻找安全有效的靶向抗胶质瘤药物成为目前的研究热点。青蒿琥酯(artesunate,ART)是青蒿素的衍生物,既往研究表明青蒿琥酯具有显著的抗肿瘤活性。在抗疟研究中发现,组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDACs)可作为疟疾治疗的重要分子靶点。ART作为高效抗疟药物,可能参与调控HDACs的表达。组蛋白去乙酰化酶6(histone deacetylase6,HDAC6)是HDACsⅡ型成员,研究表明HDAC6有望成为肿瘤预后判断和治疗的分子靶点。据此,本研究拟以ART及HDAC6为切入点,探究ART对胶质瘤的作用效果并对其相关的表观遗传调控机制进行初步探讨。本研究首先在细胞水平对ART的抗胶质瘤作用进行了探究。以胶质瘤细胞株A72和U251为研究对象,采用MTT实验和克隆形成实验观测ART对A172和U251细胞增殖的影响;采用Transwell迁移抑制实验和细胞运动抑制实验探究ART对A172和U251细胞迁移和运动能力的影响;采用Annexin V-FITC/PI双染和Western blotting检测ART对A172和U251细胞凋亡的影响。结果表明,ART在实验浓度下能够显著抑制A172和U251细胞的增殖、迁移和运动,并诱导A172和U251细胞凋亡增加。为了明确ART在体内对胶质瘤细胞的作用效果,本研究采用胶质瘤U87-MG细胞株构建了裸鼠皮下胶质瘤种植体模型,观察给药后裸鼠皮下移植瘤的生长情况。结果显示,ART能够显著抑制裸小鼠皮下移植瘤的生长且抑制效果具有明显的剂量依赖性。本研究进一步对ART抗胶质瘤的作用机制进行了探讨。既往研究表明ART的抗胶质瘤作用可能与调控HDAC6表达有关。为了证实这一猜想,本研究在细胞和动物模型水平对ART作用后的HDAC6表达情况进行了探究。结果发现ART作用后,HDAC6的表达明显下调,且HDAC6下调具有剂量依赖性。本课题证实了ART具有调控HDAC6表达进而抑制胶质瘤的作用,揭示了表观遗传学现象调控胶质瘤生长的重要性。本课题研究表明ART有望作为天然HDAC6抑制剂而成为胶质瘤的有效治疗药物或化疗增敏剂,为抗胶质瘤药物靶点发现及新型抗胶质瘤药物开发提供了重要的理论和实验依据。

关键词：青蒿琥酯神经胶质瘤表观遗传学 HDAC6

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脂肪瘤型脊髓栓系的显微外科治疗及预后分析

脂肪瘤型脊髓栓系的显微外科治疗及预后分析

氟西汀对强迫游泳大鼠空间学习记忆及血清S100B水平的影响

中华医学会第三届全国小儿神经外科学术大会

作者：凌孝征马杰上海新华医院

目的探讨脂肪瘤型脊髓栓系合治疗方案、手术方式及为预后的判断提供依据。方法回顾性分析本中心自2007年至2015年间727例脊髓脂肪瘤患儿。所有患儿均为初次手术治疗,对患儿术前及术后半年的临床症状、尿动力学检查、影像学表现、术中分...

目的探讨脂肪瘤型脊髓栓系合治疗方案、手术方式及为预后的判断提供依据。方法回顾性分析本中心自2007年至2015年间727例脊髓脂肪瘤患儿。所有患儿均为初次手术治疗,对患儿术前及术后半年的临床症状、尿动力学检查、影像学表现、术中分型及松解程度进行综

关键词：

来源： cnki会议评论

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中华行为医学与脑科学杂志 2012年第5期21卷 389-391页

作者：于雪杨坤刘皓凌孝征李艳芸天津医科大学天滓300070 天津市安定医院天津市精神卫生研究所

目的探讨氟西汀对应激抑郁模型大鼠空间学习记忆和血清S100B水平的影响。方法将成年雄性SD大鼠按照随机数字表分为6组：对照组（A）、抑郁模型组（B）、抑郁模型＋给药1天组（C）、抑郁模型＋给药1周组（D）、抑郁模型＋给药2周组（E）... 详细信息

目的探讨氟西汀对应激抑郁模型大鼠空间学习记忆和血清S100B水平的影响。方法将成年雄性SD大鼠按照随机数字表分为6组：对照组（A）、抑郁模型组（B）、抑郁模型＋给药1天组（C）、抑郁模型＋给药1周组（D）、抑郁模型＋给药2周组（E）和抑郁模型＋给药4周组（F），每组动物10只，抑郁模型为强迫大鼠游泳。氟西汀的剂量为10mg／kg，给药方式为灌胃。应用Morris水迷宫测试大鼠的空间学习记忆情况。采用ELISA检测各组大鼠血清SIOOB水平。结果在Morris水迷宫定位航行实验中，B组大鼠平均逃避潜伏期显著大于A组（P〈0．05）；E组、F组与B组比较，其平均逃避潜伏期缩短，差异有统计学意义（P〈0．05）；各组空间探索中，B组大鼠在第一象限的停留时间显著较A组长（P〈0．05）；D、E、F大鼠在目标象限的时间（第三象限）明显长于在其它3个象限的停留时间（F=5．162，P〈0．01）。E组和F组血清S100B水平[（0．91±0．23）ng／ml，（0．85±0．21）ng／ml]显著低于B组[（1．26±0．61）ng／ml，P〈0．05]，但与对照组[（0．92±0．30ng／ml）]比较，差异无统计学意义（P〉0．05），抑郁模型状态水迷宫行为学指标（平均逃避潜伏期、偏离角、过台次数及平台象限游泳时间）与血清S100B水平无显著性相关关系（相关系数分别为0．107，0．068，-0．174，-0．09）。结论氟西汀长期用药明显改善抑郁模型大鼠空间学习记忆的损害，逆转抑郁模型大鼠升高的血清S100B水平。

关键词：抗抑郁剂应激学习记忆星形胶质源蛋白

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探析财务视角下的制造企业内部控制优化思路

首席财务官 2024年第7期20卷 71-73页

作者：凌孝颍安徽名开机车部品有限公司安徽淮北235000

制造企业一直以来都是我国经济体系中不可或缺的一部分,改革开放以来,制造企业对我国经济发展做出了重大贡献。随着市场经济体制改革,制造企业面临较大压力,通过加强内控,提升企业经济效益是制造企业当前强化核心竞争力的关键。本文通... 详细信息

制造企业一直以来都是我国经济体系中不可或缺的一部分,改革开放以来,制造企业对我国经济发展做出了重大贡献。随着市场经济体制改革,制造企业面临较大压力,通过加强内控,提升企业经济效益是制造企业当前强化核心竞争力的关键。本文通过分析内控的必要性,重点了解财务视角下制造企业内控存在的问题,并给出对应的优化措施,旨在为企业强化内控,增强竞争力提供助力。

关键词：财务视角制造企业内部控制

基于小波包变换与CEEMDAN的滚动轴承故障诊断方法

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航空动力学报 2024年第5期39卷 154-168页

作者：栾孝驰李彦徵徐石沙云东沈阳航空航天大学航空发动机学院沈阳110136

针对滚动轴承诊断受环境噪声影响,特征频率难以提取的问题,提出了一种基于小波包变换与完全自适应噪声集合经验模态分解(CEEMDAN)的滚动轴承故障诊断方法。通过CEEMDAN将传感器收集到的原始振动信号进行分解并依据峭度值-相关系数(K-C)... 详细信息

针对滚动轴承诊断受环境噪声影响,特征频率难以提取的问题,提出了一种基于小波包变换与完全自适应噪声集合经验模态分解(CEEMDAN)的滚动轴承故障诊断方法。通过CEEMDAN将传感器收集到的原始振动信号进行分解并依据峭度值-相关系数(K-C)筛选准则划分高噪信号和低噪信号。利用小波包变换分解高噪信号后选取合适分量重构实现环境噪声的滤除并与低噪信号进行整合产生新的振动信号进行包络解调,提取实际故障特征频率实现滚动轴承的故障诊断。经对比试验,所提出的方法清晰地提取出滚动轴承的转频、故障特征频率及其倍频和调制频率,由仿真信号计算可知降噪后的信号信噪比提高了7.61 dB,有效优化了对噪声滤除的效果。

关键词：完全自适应噪声集合经验模态分解(CEEMDAN) 峭度值-相关系数筛选准则小波包变换包络解调特征频率故障诊断

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庚酰化乙二醇壳聚糖温敏性水凝胶的制备及其药物缓释

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复合材料学报 2024年第5期41卷 2674-2682页

作者：韩晓杰李征征天津科技大学化工与材料学院天津300457 沂水县第四中学临沂276405 复旦大学聚合物分子工程国家重点实验室上海200433

为了制备一种物理交联的温敏性水凝胶,本文选择水溶性乙二醇壳聚糖(GC)作为基体,通过庚酸酐与GC分子链上的氨基进行酰化反应实现改性,合成了具有不同庚酰度(DS)的庚酰化乙二醇壳聚糖(HAGC)。庚酸酐与GC分子链上氨基的进料摩尔比在0.2~0... 详细信息

为了制备一种物理交联的温敏性水凝胶,本文选择水溶性乙二醇壳聚糖(GC)作为基体,通过庚酸酐与GC分子链上的氨基进行酰化反应实现改性,合成了具有不同庚酰度(DS)的庚酰化乙二醇壳聚糖(HAGC)。庚酸酐与GC分子链上氨基的进料摩尔比在0.2~0.25之间,DS介于26.4%~31.5%。通过在GC骨架上引入疏水性庚酰基团,提高GC在有机溶剂中的溶解度和体外生物降解性,而且还引入了温敏性溶胶-凝胶转变性质。HAGC通过分子间相互作用(氢键和亲疏水相互作用)发生物理交联,响应环境温度变化而发生溶胶-凝胶相变,通过改变HAGC的DS和溶液浓度,可有效调节HAGC水凝胶的溶胶-凝胶转变温度处于25~37℃之间。HAGC水凝胶具有三维多孔结构,随着DS增加,HAGC水凝胶的交联密度增大、溶胀比降低、药物释放速率减慢。HAGC水凝胶对吉西他滨具有缓释作用,药物释放时间可达5天,药物释放率达到70%~91%。HAGC水凝胶以其优良的温敏性能,在药物注射载体领域具有重要的应用价值。

关键词：乙二醇壳聚糖庚酰化温敏性水凝胶溶胶-凝胶转变药物缓释

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中国国土空间布局优化研究

地理学报 2024年第3期79卷 672-687页

作者：董寅金贵邓祥征福建师范大学湿润亚热带生态地理过程教育部重点实验室福州350007 福建师范大学地理科学学院福州350007 中国地质大学(武汉)经济管理学院武汉430074 中国科学院地理科学与资源研究所中国科学院陆地表层格局与模拟重点实验室北京100101 中国科学院大学资源与环境学院北京101408

国土空间发展格局事关经济发展、社会福祉与生态安全,而资源效率成为空间冲突加剧、资源约束趋紧背景下科学优化国土空间布局的基础支撑。本文基于全国市域国土资源效率值设计国土空间开发保护情景方案并评价不同偏好下的国土空间发展潜... 详细信息

国土空间发展格局事关经济发展、社会福祉与生态安全,而资源效率成为空间冲突加剧、资源约束趋紧背景下科学优化国土空间布局的基础支撑。本文基于全国市域国土资源效率值设计国土空间开发保护情景方案并评价不同偏好下的国土空间发展潜力,进而定量刻画“点—轴—面”一体化的国土空间布局蓝图。结果表明:(1)中国国土资源效率稳步上升但整体水平偏低,区域间发展不均衡。(2)研究期内中国国土空间发展潜力持续提升,开发导向下潜力水平相较更高,且不同情景下潜力高值区围绕城市群地区向外轴向扩散。(3)中心点与发展轴线的分布格局经历了由“三足鼎立”向菱形结构演化的过程,其中沿海通道、京哈—京广通道及沿江通道的主体地位突出。(4)战略点向关键轴线有序集聚,优势区在胡焕庸线两侧呈明显分化。组合国土空间结构要素分别形成开发优先、维持现状与保护优先3类情景下“五横三纵,八核三区”“四横三纵,六核三区”与“三横四纵,五核三区”的国土空间布局蓝图。本文研究结果可为实现高质量国土空间发展格局与美丽国土愿景提供技术依据和理论支撑。

关键词：国土空间资源效率开发保护发展潜力布局蓝图中国

Tubaein抑制胶质瘤细胞生长作用的实验研究

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中华神经外科杂志 2016年第5期32卷 513-517页

作者：凌孝征卢豪忠李奇峰刘飞利孟玮王勤华马杰上海交通大学医学院附属新华医院小儿神经外科 200092 青岛市精神卫生中心药剂科上海交通大学医学院附属新华医院手术室 200092

目的探讨组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）选择性抑制剂tubacin对胶质瘤细胞增殖、迁移、运动和凋亡的作用及其作用机制。方法以人胶质瘤U251细胞株为研究对象，设立空白对照组（CON组），替莫唑胺（TMZ）阳性对照组和tubacin组。采用MTF法... 详细信息

目的探讨组蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）选择性抑制剂tubacin对胶质瘤细胞增殖、迁移、运动和凋亡的作用及其作用机制。方法以人胶质瘤U251细胞株为研究对象，设立空白对照组（CON组），替莫唑胺（TMZ）阳性对照组和tubacin组。采用MTF法检测细胞增殖活性，Transwell实验检测细胞迁移能力，高内涵筛选（HCS）技术观察细胞运动轨迹，流式细胞术和Western blot分别检测细胞凋亡率和相关凋亡蛋白的表达情况，DCFH—DA荧光染色流式细胞术检测细胞内活性氧（ROS）水平。结果MTY结果表明，tubacin组U251细胞的增殖能力显著低于CON组（P〈0．05）；与CON组相比，tubacin组细胞的迁移和运动能力明显降低，差异均有统计学意义（均P〈0．05）；流式细胞术结果表明，与CON组相比，tubacin组细胞凋亡率显著升高（P〈0．05）；Western blot检测结果表明，与CON组相比，tubacin组Caspase-3和Bax表达均显著升高（均P〈0．05），而Bcl-2的表达明显降低（P〈0．05）。ROS检测结果发现，tubacin作用后U251细胞内ROS水平显著增高（P〈0．05），且tubacin的这一作用具有剂量依赖性。结论Tubacin能够抑制胶质瘤细胞的增殖、迁移和运动，并促进其凋亡；其作用可能是通过诱导细胞释放ROS而产生的。

关键词：神经胶质瘤组蛋白脱乙酰基酶类氧化应激活性氧

以数学模型分析脑缺血-再灌注大鼠缺血半暗带的磁共振成像数据信息

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中国组织工程研究与临床康复 2010年第35期14卷 6555-6558页

作者：高韡杨坤凌孝征杨晶张雪君郝瑞生天津医科大学基础医学院数学教研室天津市300070 天津市安定医院天津市300200 天津医科大学影像学院天津市300203 天津医科大学附属肿瘤医院天津市300060

背景：多数学者认为广义的缺血半暗带位于严重缺血区周围的低灌注区,处于动态变化过程,能否成功挽救半暗带成为正常灌注区,是治疗过程中的关键。磁共振能够观察脑缺血的面积,但其数据不能直观地反映缺血时间和脑梗死面积之间的变化规律... 详细信息

背景：多数学者认为广义的缺血半暗带位于严重缺血区周围的低灌注区,处于动态变化过程,能否成功挽救半暗带成为正常灌注区,是治疗过程中的关键。磁共振能够观察脑缺血的面积,但其数据不能直观地反映缺血时间和脑梗死面积之间的变化规律。目的：观察数学模型在大鼠脑缺血-再灌注模型缺血半暗带磁共振成像中的应用效果。方法：制作大鼠大脑中动脉闭塞缺血模型,分为永久缺血组和神经保护剂组,神经保护剂组于造模成功后经鼠尾静脉注射临床常规神经保护剂灯盏花素注射液。在0.5~48h内行弥散加权成像检查,测定缺血灶不同部位的表观弥散系数,计算病侧与对侧正常组织的相对值,即相对表观弥散系数。应用最小二乘法进行数据处理,得出缺血时间和梗死面积的函数关系式,并进行线性分析。结果与结论：大鼠脑缺血-再灌注模型即相对表观弥散系数在永久缺血组9~21h时段3,4点时间（X）和相对表观弥散系数值（Y）呈负相关,且两者线性关系显著,回归方程分别为y=1.458153-0.042770333x,y=1.510346-0.037141333x。在1~6h时间段均有r〉0,P〈0.05,故变量X与Y呈正相关,且线性关系显著。从24~48h,1,2,3,4点的相对表观弥散系数值均随时间增加而增加。提示1~6h时间段是缺血再灌注鼠脑模型神经保护的关键时期。

关键词：数学模型脑缺血-再灌注半暗带磁共振成像相对表观弥散系数