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作者：冯帮海遵义医科大学

学位级别：硕士

目的:使用PI3K抑制剂LY294002抑制PI3K/AKT信号通路,通过mi R21-5p过表达腺相关病毒载体感染大鼠肺组织,探讨高氧性急性肺损伤（HALI）中mi R21-5p可靶向PTEN,激活PI3K/Akt信号通路调控AEC-Ⅱ凋亡发挥肺保护作用。方法:200-250g SPF级雄... 详细信息

目的:使用PI3K抑制剂LY294002抑制PI3K/AKT信号通路,通过mi R21-5p过表达腺相关病毒载体感染大鼠肺组织,探讨高氧性急性肺损伤（HALI）中mi R21-5p可靶向PTEN,激活PI3K/Akt信号通路调控AEC-Ⅱ凋亡发挥肺保护作用。方法:200-250g SPF级雄性SD大鼠120只,分为5组（n=24）:HALI组（饲养三周,建立高氧模型）;LY+HALI组（饲养三周,按0.3mg/kg经尾静脉注射PI3K/AKT通路抑制剂LY294002,建立高氧模型）;LY+mi R21+HALI组（AAV6-mi R-21-5p载体经气管感染SD大鼠肺并饲养3周,按0.3mg/kg经尾静脉注射PI3K/AKT通路抑制剂LY294002,建立高氧模型）;mi R21+HALI组（AAV6-mi R-21-5p载体经气管感染SD大鼠肺并饲养3周,建立高氧模型）;DMSO+HALI组（饲养三周,0.5%DMSO经尾静脉注射,建立高氧模型）。在0h、24h、48h和60h时间点取相关实验标本,检测下列肺损伤相关指标:1)采颈动脉血检测氧合指数（OI）和呼吸指数（RI）;2)取完整左肺上叶测量肺湿/干（W/D）重比;3)取左肺下叶行HE染色并采用国际标准行标准化肺损伤病理评分;4)使用实时荧光定量PCR（RT-q PCR）技术检测各实验组AEC-II mi R21-5p相对表达水平;5)采用蛋白质印迹法（Western blot）技术检测各实验组AEC-II PI3K、PTEN及AKT/p-AKT蛋白相对表达水平;6)使用Annexin V-FITC/PI双染色法通过流式细胞术（FCM）检测AEC-Ⅱ的凋亡。结果:1.氧合指数（OI）及呼吸指数（RI）:各组大鼠OI随时间点增长逐渐降低,RI随时间点增长逐渐升高（p＜0.05）。在24h、48h及60h时间点,LY+HALI组与HALI组比,OI明显降低而RI明显升高（p＜0.05）;mi R21+HALI组与其他4组比,OI明显升高而RI明显降低（p＜0.05）。2.湿干（W/D）重比:各实验组湿干（W/D）重比随时间点增长逐渐升高;在48h及60h时间点,LY+HALI组较HALI组W/D重比升高明显（p＜0.05）;mi R21+HALI组较其他4组W/D重比明显降低（p＜0.05）。***染色:0h时间点,肺间质偶见2-3个中性粒细胞;24h时间点,各组肺间质均可见中性粒细胞,LY+HALI组中性粒细胞增多最为明显并可见肺间质增厚;48h时间点,各组肺泡及肺间质可见大量中性粒细胞并肺间质增厚,LY+HALI组可见蛋白质碎片及透明膜;60h时间点,除mi R21+HALI组外,其他4组肺泡均可见蛋白质碎片及透明膜,肺泡间质明显增厚,尤以LY+HALI组最为明显。4.标准化肺损伤病理评分:各组病理评分随时间点延长逐渐升高,在0h时间点,各组病理评分无明显变化（P＞0.05）;LY+HALI组在24h、48h及60h时间点病理评分较其他组明显升高（P＜0.05）;mi R21+HALI组在24h、48h及60h时间点病理评分较其他4组明显降低（P＜0.05）。5.流式细胞术检测AEC-Ⅱ凋亡:各组ACE II凋亡率随时间点逐渐升高;在0h时间点,各组凋亡率无明显变化（p＞0.05）;在24h、48h及60h时间点,与HALI组比,LY+HALI组AEC-II凋亡率明显升高（P＜0.05）;mi R21+HALI组较其他4组AECII组凋亡率明显降低（P＜0.05）。***-q PCR检测mi R21-5p水平:HALI组、LY+HALI组及DMSO+HALI组的24h、48h及60h时间点与0h时间点比较,mi R21-5p表达水平明显降低（P＜0.05）;LY+mi R21+HALI组合mi R21+HALI组,在0h、24h、48h及60h时间点mi R21-5p表达水平无明显变化（P＞0.05）。*** blot检测相关蛋白表达结果:在24h及48h时间点,mi R21+HALI组pAKT明显升高（p＜0.05）,LY+HALI组p-AKT明显降低（p＜0.05）;在60h时间点,除mi R21+HALI组p-AKT明显升高外,其他组未见p-AKT（p＜0.05）;在0h、24h、48h及60h时间点,mi R21+HALI组及LY+mi R21+HALI组PTEN明显降低（p＜0.05）,LY组及LY+mi R21+HALI组PI3K明显降低（p＜0.05）。结论:在HALI动物模型中,mi R21-5p可通过靶向PTEN激活PI3K/AKT信号通路调控AEC-II凋亡减轻HALI的发生发挥肺保护作用。

关键词： miR21-5p PI3K/AKT信号通路 HALI AEC-Ⅱ 肺保护凋亡

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蟛蜞菊内酯通过调控铁死亡减轻高氧性急性肺损伤

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中华危重病急救医学 2023年第11期35卷 1177-1181页

作者：刘君亚覃松冯帮海陈淼梅鸿遵义医科大学附属医院重症医学科贵州遵义563000 遵义市中医院重症医学科贵州遵义563000

目的探讨蟛蜞菊内酯是否通过调控铁死亡从而减轻高氧性急性肺损伤(HALI),为HALI的药物治疗提供理论依据。方法将24只C57BL/6J小鼠按随机数字表法分为常氧对照组、HALI模型组和蟛蜞菊内酯预处理组,每组8只。蟛蜞菊内酯预处理组经腹腔注射... 详细信息

目的探讨蟛蜞菊内酯是否通过调控铁死亡从而减轻高氧性急性肺损伤(HALI),为HALI的药物治疗提供理论依据。方法将24只C57BL/6J小鼠按随机数字表法分为常氧对照组、HALI模型组和蟛蜞菊内酯预处理组,每组8只。蟛蜞菊内酯预处理组经腹腔注射50 mg/kg蟛蜞菊内酯预处理6 h,其余两组不进行任何预处理;之后维持制模仓内二氧化碳含量90%48 h构建HALI模型,常氧对照组置于室内空气中。制模后处死小鼠取肺组织,光镜下观察肺组织病理学改变并进行病理学评分,计算肺湿/干质量比值(W/D);检测肺组织肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL-6、IL-1β)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)水平;采用蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)检测肺组织谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)蛋白表达。结果光镜下可见HALI模型组小鼠肺泡结构破坏,肺泡和肺间质有大量中性粒细胞浸润且肺间质增厚;肺损伤病理评分(分:0.75±0.02比0.11±0.01)和肺W/D比值(6.23±0.34比3.68±0.23)较常氧对照组明显升高(均P<0.05)。蟛蜞菊内酯预处理组小鼠肺泡腔清晰,中性粒细胞浸润和肺间质厚度不及HALI模型组,肺损伤病理评分(分:0.43±0.02比0.75±0.02)和肺W/D比值(4.56±0.12比6.23±0.34)较HALI模型组明显降低(均P<0.05)。与常氧对照组比较,HALI模型组肺组织SOD(kU/g:26.41±4.25比78.64±3.95)、GSH(mol/g:4.51±0.33比12.53±1.25)明显降低(均P<0.05),而MDA(mmol/g:54.23±4.58比9.65±1.96)、TNF-α(μg/L:96.32±3.67比11.65±2.03)、IL-6(ng/L:163.35±5.89比20.56±3.63)、IL-1β(μg/L:72.34±4.64比15.64±2.47)均明显升高(均P<0.05),GPX4蛋白表达明显降低(GPX4/β-actin:0.44±0.02比1.00±0.09,P<0.05)。与HALI模型组比较,蟛蜞菊内酯预处理组SOD(kU/g:53.28±3.69比26.41±4.25)、GSH(mol/g:9.99±0.13比4.51±0.33)明显升高(均P<0.05),MDA(mmol/g:25.36±1.98比54.23±4.58)、TNF-α(μg/L:40.25±4.13比96.32±3.67)、IL-6(ng/L:78.32±4.65比163.35±5.89)、IL-1β(μg/L:30.65±3.65比72.34±4.64)均明显降低(均P<0.05),GPX4蛋白表达明显升高(GPX4/β-actin:0.68±0.04比0.44±0.02,P<0.05)。结论蟛蜞菊内酯可通过调控铁死亡从而减轻HALI。

关键词：蟛蜞菊内酯铁死亡高氧性急性肺损伤

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信号转导和转录激活蛋白STAT1/3/5在高氧性急性肺损伤中的作用及机制研究

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中华危重病急救医学 2022年第6期34卷 602-607页

作者：梅鸿冯帮海刘君亚陈淼覃松遵义医科大学附属医院重症医学科贵州遵义563000 遵义市中医院重症医学科贵州遵义563000

目的探讨信号转导和转录激活蛋白(STAT1/3/5)是否对高氧性急性肺损伤(HALI)具有保护作用及其机制。方法将70只C57BL/6J小鼠按随机数字表法分为常氧对照组、HALI组、STAT1/3/5抑制剂组共5组,每组14只。在90%以上高氧中暴露48 h建立HALI模... 详细信息

目的探讨信号转导和转录激活蛋白(STAT1/3/5)是否对高氧性急性肺损伤(HALI)具有保护作用及其机制。方法将70只C57BL/6J小鼠按随机数字表法分为常氧对照组、HALI组、STAT1/3/5抑制剂组共5组,每组14只。在90%以上高氧中暴露48 h建立HALI模型;3个STAT抑制剂组分别于制模前1周腹腔注射STAT1抑制剂40 mg/kg、STAT3抑制剂5 mg/kg、STAT5抑制剂10 mg/kg,连续预处理1周。每组随机取6只采血,采用实时荧光定量反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测微小RNA-21(miR-21)表达。随后处死小鼠取肺组织,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素(IL-6、IL-1β)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、基质金属蛋白酶9(MMP9)含量,计算肺组织含水量,在光镜下观察肺组织病理学变化并进行肺损伤病理评分,采用蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)检测肺组织磷酸化STAT(p-STAT1、p-STAT3、p-STAT5)表达。采用Kaplan-Meier生存曲线分析每组剩余8只小鼠7 d累积生存率。结果光镜下可见HALI组及STAT1抑制剂组肺泡结构破坏,肺泡和肺间质大量中性粒细胞(NEU)浸润,肺间质增厚,肺损伤病理评分及肺组织含水量明显升高;STAT3抑制剂组和STAT5抑制剂组肺泡腔清晰,NEU浸润程度和肺间质厚度不及HALI组,肺损伤病理评分和肺组织含水量明显降低,STAT3抑制剂组更为明显。与常氧对照组比较,HALI组TNF-α、IL-6、IL-1β、MDA和MMP9含量及p-STAT3、p-STAT5表达水平均明显升高,而SOD和miR-21表达则明显下降。与HALI组比较,STAT3抑制剂组及STAT5抑制剂组TNF-α、IL-6、IL-1β、MDA和MMP9含量均明显下降,而SOD及miR-21表达明显升高,以STAT3抑制剂组更为明显〔TNF-α(μg/L):42.53±3.25比86.36±5.48,IL-6(ng/L):68.46±4.28比145.00±6.89,IL-1β(μg/L):28.74±3.53比68.00±5.64,MDA(μmol/g):20.33±2.74比42.58±3.45,MMP9(ng/L):128.55±6.35比325.13±6.65,SOD(kU/g):50.53±4.19比22.53±3.27,miR-21(2-ΔΔCt):0.550±0.018比0.316±0.037,均P<0.05〕。Kaplan-Meier生存曲线分析显示,STAT3抑制剂组和STAT5抑制剂组7 d累积生存率均明显高于HALI组〔62.5%(5/8)、37.5%(3/8)比12.5%(1/8),均P<0.05〕。结论抑制STAT3过度活化可能通过miR-21的表达抑制炎症反应,调控氧化应激并改善肺通透性,在HALI中发挥肺保护作用。

关键词：信号转导和转录激活蛋白1/3/5 高氧性急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征微小RNA 凋亡

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微小RNA-21-5p靶基因调控自噬的相关研究进展

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中华危重病急救医学 2020年第1期32卷 112-117页

作者：刘鑫鑫陈淼陈博文冯帮海遵义医科大学附属医院重症医学科 563000

自噬是降解细胞内蛋白质和受损细胞器的一个动态过程,维持着细胞内的环境稳定,并为细胞的存活提供良好条件。高氧性急性肺损伤(HALI)是临床氧疗的严重并发症之一。HALI的发病机制尚不明确,已有研究表明自噬参与了HALI的发生过程。调控... 详细信息

自噬是降解细胞内蛋白质和受损细胞器的一个动态过程,维持着细胞内的环境稳定,并为细胞的存活提供良好条件。高氧性急性肺损伤(HALI)是临床氧疗的严重并发症之一。HALI的发病机制尚不明确,已有研究表明自噬参与了HALI的发生过程。调控自噬的通路机制众多,包括磷脂酰肌醇-3-激酶/丝氨酸苏氨酸蛋白激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路、丝裂素活化蛋白激酶/细胞外信号调节激酶(MAPK/ERK)信号通路、磷酸腺苷依赖性蛋白激酶/unc-51类自噬激活激酶1(AMPK/ULK1)信号通路以及转化生长因子-β(TGF-β)、叉头转录因子O1(FoxO1)和Ras三磷酸腺苷酶超家族成员Rab11a参与的信号通路,上述信号通路相关基因作为微小RNA-21-5p(miR-21-5p)靶基因在众多疾病中具有调控自噬活性的作用。本文就miR-21-5p靶基因调控自噬的各信号通路进行综述,以期寻找到有关HALI中miR-21-5p靶基因调控自噬发挥肺保护作用机制的线索,也为后续基础研究提供相关理论依据。

关键词：高氧性急性肺损伤微小RNA 微小RNA-21-5p 自噬

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胞外囊泡微小RNA在急性肺损伤中的相关研究进展

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中华危重病急救医学 2021年第5期33卷 633-637页

作者：任颖聪陈淼刘鑫鑫冯帮海遵义医科大学附属医院重症医学科贵州遵义563000

急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的特点是肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞屏障功能破坏以及炎性细胞募集,并导致肺泡及间质水肿、透明膜形成和肺部炎性浸润等,其机制尚未完全明确。目前的治疗方案以呼吸机支持治疗、液体管... 详细信息

急性肺损伤(ALI)和急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的特点是肺泡上皮细胞、毛细血管内皮细胞屏障功能破坏以及炎性细胞募集,并导致肺泡及间质水肿、透明膜形成和肺部炎性浸润等,其机制尚未完全明确。目前的治疗方案以呼吸机支持治疗、液体管理、营养支持等综合性治疗为主,但预后仍较差。研究显示,不同来源的胞外囊泡微小RNA(miRNA)以不同方式参与调节上皮细胞、内皮细胞、吞噬细胞的功能,从而加重或改善ALI,并具有诊断、鉴别诊断及治疗价值。本文就相关ALI模型中不同来源的胞外囊泡miRNA在ALI中的调节机制、诊断与鉴别价值及干细胞胞外囊泡miRNA在治疗中的应用进行综述。

关键词：急性肺损伤胞外囊泡微小RNA 干细胞

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铁死亡在急性呼吸窘迫综合征作用机制中的研究进展

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中国现代医学杂志 2022年第13期32卷 63-68页

作者：冯帮海梅鸿覃松陈淼遵义市中医院重症医学科贵州遵义563000 遵义医学院附属医院重症医学科二病区贵州遵义563000

铁死亡是一种由铁介导的磷脂过氧化与氧化应激驱动,与细胞凋亡、自噬和坏死有明显区别的新型程序性细胞死亡方式。其主要特征是二价铁离子介导的芬顿反应导致胞膜脂质过氧化,以及胱氨酸/谷氨酸反向转运体障碍引起的谷胱甘肽过氧化物酶4... 详细信息

铁死亡是一种由铁介导的磷脂过氧化与氧化应激驱动,与细胞凋亡、自噬和坏死有明显区别的新型程序性细胞死亡方式。其主要特征是二价铁离子介导的芬顿反应导致胞膜脂质过氧化,以及胱氨酸/谷氨酸反向转运体障碍引起的谷胱甘肽过氧化物酶4失活。目前研究发现,铁死亡与急性呼吸窘迫综合征的病理生理密切相关。该文综述铁死亡及其在急性呼吸窘迫综合征作用机制中的研究进展,以引起研究者对铁死亡在急性呼吸窘迫综合征中作用的关注。

关键词：铁死亡急性呼吸窘迫综合征脂质过氧化急性肺损伤氧化应激

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妊娠期乳糜血症1例并文献复习

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中国中西医结合急救杂志 2022年第5期29卷 616-618页

作者：梅鸿刘君亚覃松冯帮海陈淼遵义医科大学附属医院重症医学科贵州遵义563000 遵义市中医院重症医学科贵州遵义563000

目的探讨妊娠期乳糜血症有效的救治方法。方法妊娠期乳糜血症易诱发妊娠期胰腺炎以及心脑血管疾病,分析1例患者的救治过程,提出相应的策略,为临床此类危重症的抢救提供经验。结果遵义医科大学附属医院重症医学科2020年3月30日收治1例妊... 详细信息

目的探讨妊娠期乳糜血症有效的救治方法。方法妊娠期乳糜血症易诱发妊娠期胰腺炎以及心脑血管疾病,分析1例患者的救治过程,提出相应的策略,为临床此类危重症的抢救提供经验。结果遵义医科大学附属医院重症医学科2020年3月30日收治1例妊娠期乳糜血症患者,该患者入院诊断为高乳糜血症、高脂血症、脂肪肝、子痫前期、不全子宫破裂。在该患者行剖宫产术后出现血脂异常增高(三酰甘油16.54 mmol/L、总胆固醇29.07 mmol/L、低密度脂蛋白胆固醇2.1 mmol/L、高密度脂蛋白胆固醇10.52 mmol/L),合并糖尿病(血糖24 mmol/L)。经积极床旁血浆置换(PE)及连续性肾脏替代治疗(CRRT)后康复出院。结论对于高风险的乳糜血患者,应当积极地进行降血脂治疗,积极的PE和CRRT可以快速改善患者症状,避免造成严重的并发症。

关键词：乳糜血症高脂血症妊娠血浆置换血液透析

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Ⅱ型肺泡上皮细胞来源外泌体miR-21-5p调控上皮钠离子通道减轻高氧性急性肺损伤

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陆军军医大学学报 2023年第21期45卷 2222-2230页

作者：冯帮海任颖聪袁平刘君亚王炜鑫覃松陈淼遵义市中医院重症医学科贵州遵义563000 遵义医科大学附属医院重症医学科贵州遵义563000 遵义医科大学附属医院儿内二科贵州遵义563000

目的探讨Ⅱ型肺泡上皮细胞(typeⅡalveolar epithelial cells,AEC-Ⅱ)来源外泌体(exosomes,Exos)-miR-21-5p(miR-21)调控上皮钠离子通道(epithelial sodium channel,ENaC)对高氧性急性肺损伤(hyperoxia-induced acute lung injury,HALI)的保护效应及可能机制。方法6~8周龄雄性C57BL/6J小鼠60只,其中20只使用差速贴壁离心法提取原代AEC-Ⅱ并培养,采用密度梯度离心法提取AEC-Ⅱ来源外泌体,透射电镜鉴定外泌体形态。余40只小鼠按随机数字表法分为(n=10):常氧(Control)组、高氧(HALI)组、高氧+Exos-miR-21(HALI+miR-21)组和高氧+siPI3K+Exos-miR-21(HALI+siPI3K+miR-21)组。除Control组外,余3组小鼠暴露于95%O 2的自制高氧饲养箱中构建HALI模型。72 h后RT-qPCR检测肺组织及外泌体miR-21表达;HE染色观察肺组织形态学变化并行肺损伤病理评分,计算肺组织湿/干质量比及肺泡液体清除率(alveolar fluid clearance,AFC);可见分光光度法测定超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)及总抗氧化能力(total antioxidant capacity,T-AOC)水平;荧光分光光度法测定活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)水平;Western blot检测PTEN、AKT、p-AKT、PI3K及α-ENaC、β-ENaC、γ-ENaC蛋白表达水平。双荧光素酶报告基因实验验证miR-21与PTEN靶向关系。结果原代AEC-Ⅱ提取的囊泡状物质经鉴定为外泌体,外泌体中miR-21表达显著增高(P<0.05),PTEN为miR-21靶基因。与Control组比较,HALI组HE染色可见肺组织肺间隔增厚、大量炎症细胞浸润及肺泡萎陷,HALI组、HALI+miR-21组及HALI+siPI3K+miR-21组肺损伤病理评分、肺湿/干质量比、MDA及PTEN蛋白表达升高(P<0.05);SOD、T-AOC、AFC、miR-21及p-Akt、α-ENaC、β-ENaC、γ-ENaC蛋白表达水平降低(P<0.05),以HALI+siPI3K+miR-21组最明显。与HALI组比较,HALI+miR-21组HE染色可见肺间隔增厚、炎症细胞浸润明显减少,肺泡萎陷显著减轻;肺损伤病理评分、肺湿/干质量比、MDA及PTEN蛋白表达显著降低(P<0.05);而SOD、T-AOC、AFC、miR-21及p-Akt、α-ENaC、β-ENaC、γ-ENaC蛋白表达显著升高(P<0.05)。结论Ⅱ型肺泡上皮细胞来源外泌体miR-21-5p通过靶向PTEN激活PI3K/AKT信号通路调控上皮钠离子通道减轻高氧性急性肺损伤。

关键词： Ⅱ型肺泡上皮细胞外泌体微小RNA-21-5p 上皮钠离子通道高氧性急性肺损伤 PI3K/Akt信号通路

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自噬在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征作用机制中的研究进展

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中国中西医结合急救杂志 2019年第2期26卷 242-246页

作者：冯帮海刘国跃覃松陈涛陈淼遵义医学院附属医院重症医学科二病区贵州遵义563000

自噬是一种基本的细胞过程,其在亚细胞器和蛋白质的转换中起作用。激活自噬可阻止氧化应激导致的蛋白质受损或细胞器损伤的病理进展。选择性自噬通过降解受损的蛋白质维持细胞器的更新。现就自噬在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/AR... 详细信息

自噬是一种基本的细胞过程,其在亚细胞器和蛋白质的转换中起作用。激活自噬可阻止氧化应激导致的蛋白质受损或细胞器损伤的病理进展。选择性自噬通过降解受损的蛋白质维持细胞器的更新。现就自噬在急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征(ALI/ARDS)中的作用机制研究进展综述如下,从而加深对自噬的理解,引起研究者对自噬在ALI/ARDS中肺保护作用的关注。

关键词：自噬急性肺损伤急性呼吸窘迫综合征氧化应激线粒体

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微小RNA-21-5p通过激活PI3K/Akt信号通路调控Ⅱ型肺泡上皮细胞凋亡减轻大鼠高氧性急性肺损伤

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中华危重病急救医学 2023年第2期35卷 140-145页

作者：冯帮海梅鸿刘鑫鑫刘君亚余琨覃松刘国跃陈淼遵义医科大学附属医院重症医学科贵州遵义563000 遵义医科大学第二附属医院重症医学科贵州遵义563000

目的探讨微小RNA-21-5p(miR-21-5p)是否通过激活磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信号通路调控Ⅱ型肺泡上皮细胞(AECⅡ)凋亡减轻高氧性急性肺损伤(HALI)。方法将72只雄性SD大鼠按随机数字表法分为常氧对照组、HALI组、P... 详细信息

目的探讨微小RNA-21-5p(miR-21-5p)是否通过激活磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(PI3K/Akt)信号通路调控Ⅱ型肺泡上皮细胞(AECⅡ)凋亡减轻高氧性急性肺损伤(HALI)。方法将72只雄性SD大鼠按随机数字表法分为常氧对照组、HALI组、PI3K/Akt信号通路抑制剂LY294002+HALI组(LY+HALI组)、miR-21-5p过表达+LY294002+HALI组(miR-21-5p+LY+HALI组)、miR-21-5p过表达+HALI组(miR-21-5p+HALI组)及二甲基亚砜(DMSO)+HALI组,每组12只。用95%氧气制备HALI动物模型;常氧对照组动物在常氧状态下正常饲养。制模前3周经气管导管滴入200μL滴度(1×10^(12) TU/mL)的miR-21-5p腺相关病毒载体AAV6-miR-21-5p转染肺组织;DMSO及LY294002均以0.3 mg/kg于制模前1 h经尾静脉给药。制模后48 h,取颈动脉血检测氧合指数(OI)及呼吸指数(RI),采用实时荧光定量反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测miR-21-5p表达;取肺组织,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测炎症因子〔肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和白细胞介素(IL-6、IL-1β)〕水平,测定肺湿/干质量(W/D)比值,苏木素-伊红(HE)染色后光镜下观察肺组织病理学改变并进行病理学评分。每组取6只大鼠提纯AECⅡ细胞,应用流式细胞仪检测凋亡率,采用蛋白质免疫印迹试验(Western blotting)检测磷酸酶及张力蛋白同源基因(PTEN)和PI3K/Akt信号通路蛋白的表达水平。结果与常氧对照组比较,高氧暴露后可见肺泡间隔增厚,大量炎症细胞浸润,RI、炎症因子、肺W/D比值、病理学评分,以及AECⅡ细胞早期凋亡率、PTEN蛋白表达和Akt磷酸化水平均升高,而OI及miR-21-5p表达降低,说明模型制备成功。LY294002预处理后,可进一步加重HALI大鼠肺组织病理损伤,RI、炎症因子、肺W/D比值均较HALI组进一步升高,OI进一步降低,同时可促进AECⅡ细胞凋亡,进一步上调PTEN蛋白表达,并抑制Akt磷酸化;而miR-21-5p预处理可负向调控PTEN,激活PI3K/Akt信号通路,抑制AECⅡ细胞凋亡,减轻HALI,与LY+HALI组比较,炎症因子水平降低〔TNF-α(μg/L):100.33±3.48比116.55±2.53,IL-6(ng/L):141.06±3.70比161.31±3.59,IL-1β(μg/L):90.82±3.69比112.23±2.87,均P<0.05〕,RI、肺损伤病理学评分、肺W/D比值及AECⅡ细胞早期凋亡率明显降低〔RI:0.81±0.02比1.05±0.07,病理学评分(分):0.304±0.008比0.359±0.007,肺W/D比值:5.29±0.03比5.52±0.08,细胞凋亡率:(27.20±2.34)%比(34.17±1.49)%,均P<0.05〕,OI、miR-21-5p表达均明显升高〔OI(mmHg,1 mmHg≈0.133 kPa):266.71±2.75比230.12±4.04,miR-21-5p(2^(-ΔΔCt)):2.21±0.13比0.33±0.03,均P<0.05〕,且AECⅡ细胞PTEN蛋白表达显著降低(PTEN/GAPDH:0.50±0.06比0.93±0.06,P<0.05),Akt磷酸化明显增加〔磷酸化Akt(p-Akt)蛋白(p-Akt/GAPDH):0.86±0.05比0.56±0.06,P<0.05〕。结论miR-21-5p可能通过负向调控PTEN激活PI3K/Akt信号通路,从而抑制AECⅡ细胞凋亡,减轻HALI。

关键词：微小RNA-21-5p 高氧性急性肺损伤 Ⅱ型肺泡上皮细胞磷脂酰肌醇3激酶/丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶信号通路凋亡

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