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作者：倪晓珺复旦大学

学位级别：硕士

痔血胶囊是一种纯中药复方制剂,由苦参和白鲜皮两味中药组成,主治Ⅰ、Ⅱ期内痔所致的便血、肛门坠涨或坠痛等症状。该药属中药6类新药,于2004年开发上市。组方的苦参(Radix Sophora flavescentis, Kushen)是豆科槐属植物苦参(Sophora fl... 详细信息

痔血胶囊是一种纯中药复方制剂,由苦参和白鲜皮两味中药组成,主治Ⅰ、Ⅱ期内痔所致的便血、肛门坠涨或坠痛等症状。该药属中药6类新药,于2004年开发上市。组方的苦参(Radix Sophora flavescentis, Kushen)是豆科槐属植物苦参(Sophora flavescens Ait.)的干燥根,白鲜皮(Cortex Dictanmi, Baixianpi)是芸香科植物白鲜(Dictamnus dasycarpus Turcz.)的干燥根皮,两药皆为我国传统中药,味苦性寒,具有清热燥湿、祛风解毒的功效。其中白鲜皮为君药,加用苦参增强白鲜皮清热除湿的功效,从病因上治疗痔疮。近年来国家不良反应监测中心不断收到痔血胶囊引起肝毒性的报告,报告数于2008年达到顶峰,最终该药于2008年11月由生产企业召回,但尚未撤出市场,其应用前景有待于它与肝毒性之间的因果关系评估。值得注意的是,苦参和白鲜皮两味中药均含有已知的“保肝”成分,由它们组方制成的痔血胶囊何以会造成肝脏损害机制不明。为明确痔血胶囊与肝毒性之间的因果关系及可能的毒性成分,本课题先在离体水平从痔血胶囊组方中确定潜在的肝毒性药味,再在整体动物实验上验证肝毒性药味对肝功能和肝组织学形态的影响。进一步利用半制备HPLC分离技术遵循活性追踪分离的思路分离得到可能的肝毒性组分,确定其化学结构。第一部分痔血胶囊组方中肝毒性药味的确定目的在原代大鼠肝细胞模型上确定痔血胶囊组方中引起肝毒性的药味。方法根据痔血胶囊专利制备实验用药,得到白鲜皮醇提物(以下简称“白鲜皮”,得率10.7%)、苦参醇提物(以下简称“苦参”,得率20.0%)及苦参白鲜皮复方醇提物(按痔血胶囊中两药配比,以下简称“复方”,得率12.5%)。苦参素和苦参碱为市售对照品。二步灌流法分离原代大鼠肝细胞,将上述药品分别作用于原代肝细胞一定时间,MTT方法检测肝细胞活力,比较不同药物的细胞毒性。结果孵育3h后,白鲜皮组(74-250μg/ml)与对照组的肝细胞活力无显著差异(P>0.05),苦参111μg／ml、167μg／ml和250μg／ml组的肝细胞活力分别是对照组的101.6%、25.9%、9.7%,复方在74-250μg/ml浓度范围内与对照组细胞的活力无显著差异(P>0.05)。苦参作用3h,6h,12h后抑制肝细胞活力的IC50分别是162.9(155.8-170.4),144.5(141.9-147.1),143.0(140.9-145.3)μg／ml。痔血胶囊主要有效成分苦参素和苦参碱在0.05-5 mM浓度范围内未见抑制肝细胞活力。结论痔血胶囊组方中苦参具有肝细胞毒性,且呈现剂量和时间依赖性。同浓度下白鲜皮对肝细胞没有毒性作用。苦参素和苦参碱在较高浓度下也未见肝毒性。第二部分苦参肝毒性的整体实验目的研究苦参经不同给药途径对整体动物肝脏的影响。方法将小鼠随机分为溶剂对照组和苦参50 mg／kg组,尾静脉注射给药。每天一次,连续7天,检测小鼠血清ALT和AST水平。将大鼠随机分为溶剂对照组、苦参2.5 g／kg组、5 g／kg组,灌胃给药,每天一次,连续7天,于第3天和第7天检测大鼠血清ALT和AST水平。大鼠肝组织切片经HE染色观察组织形态学变化。结果静注给药7天后,苦参组小鼠血清ALT水平显著升高至对照组的1.33倍。灌胃给药3天后,2.5 g／kg和5 g/kg苦参组大鼠血清ALT水平升高至对照组的1.48倍和1.53倍。灌胃7天后,2.5 g／kg和5 g／kg苦参组大鼠血清ALT水平分别为对照组的1.43倍和1.60倍。肝组织病理检查显示,苦参组大鼠肝细胞明显肿胀,肝窦狭窄,肝细胞以水样变性为主,同时可见空泡变性。结论苦参静注和灌胃给药可造成小鼠和大鼠肝损伤,表现为转氨酶升高和肝脏组织学变性。肝损伤严重程度没有随苦参给药时间的延长而有显著加重。第三部分苦参中肝毒性组分的分离和表征目的分离和鉴定苦参醇提物中的肝毒性化合物。方法利用半制备HPLC方法分离并收集不同保留时间的组分：FR 1(12-17min)FR 2 (20-25min);FR 3 (26.5-31min);FR 4 (33-37min);FR 5 (38.5-40min);FR 6 (43-51mi);FR 7 (52-56.5min);FR 8 (60-64.5 min)。将各组分中的流动相挥干后称重,每个组分设立3个浓度(50μg/ml,100μg/ml,200μg/ml),与原代大鼠肝细胞作用3 h,用MTT法测定细胞活力,比较各组分的肝毒性。重复收集强毒性组分

关键词：苦参肝细胞肝毒性异戊烯基黄酮

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急性脑梗死或短暂性脑缺血发作患者抗血小板治疗后血小板高反应性影响因素分析

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药学服务与研究 2020年第3期20卷 174-177,187页

作者：倪晓珺逄晓云上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科上海200127

目的:分析急性脑梗死或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)患者经阿司匹林和氯吡格雷治疗后发生血小板高反应性(high on-treatment platelet reactivity,HTPR)的影响因素。方法:纳入2015年6月至2016年4月在上海交通大学... 详细信息

目的:分析急性脑梗死或短暂性脑缺血发作(transient ischemic attack,TIA)患者经阿司匹林和氯吡格雷治疗后发生血小板高反应性(high on-treatment platelet reactivity,HTPR)的影响因素。方法:纳入2015年6月至2016年4月在上海交通大学医学院附属仁济医院就诊的267例急性脑梗死或TIA患者,入院后予阿司匹林(100~300 mg/d)和氯吡格雷(75 mg/d)双联抗血小板治疗,用药5 d后利用血栓弹力图(thromboelastography,TEG)检测阿司匹林和氯吡格雷抑制率,将患者分为二磷酸腺苷治疗后血小板高反应性(ADP-HTPR)组、二磷酸腺苷治疗后血小板正常反应性(ADP-NTPR)组和花生四烯酸治疗后血小板高反应性(AA-HTPR)组、花生四烯酸治疗后血小板正常反应性(AA-NTPR)组。比较两组患者的一般临床资料、生化指标、TEG参数,采用多因素logistic回归法分析HTPR的影响因素。结果:267例患者中,16.9%为HTPR,14.2%为ADP-HTPR,5.2%为AA-HTPR。ADP-HTPR组与ADP-NTPR组之间的血红蛋白、血小板计数、慢性肾脏病、血肌酐、红细胞沉降率、MAthrombin、AA-HTPR等因素差异有统计学意义(P<0.05)。Logistic回归分析显示,ADP-HTPR的独立危险因素为AA-HTPR[OR=8.50,95%CI(2.48~29.14)]。结论:急性脑梗死或TIA患者中HTPR的发生率为16.9%,AA-HTPR是ADP-HTPR的独立危险因素。

关键词：脑梗死,急性脑缺血发作,短暂性治疗后血小板高反应性血栓弹力图

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吗替麦考酚酯分散片致药物性肝损伤1例分析

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中国药物警戒 2020年第5期17卷 308-310页

作者：殷桐王耀晨倪晓珺中国科学技术大学附属第一医院/安徽省立医院药剂科安徽合肥230000 江苏省连云港市第一人民医院药学部江苏连云港222000 上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科上海200000

目的分析吗替麦考酚酯分散片致药物性肝损伤的不良反应特点。方法总结上海仁济医院2019年12月收治的1例服用吗替麦考酚酯后出现肝酶升高不良反应的病例。结果患者进行性视力下降2月余,诊断视神经脊髓炎谱系疾病,服用吗替麦考酚酯分散片(... 详细信息

目的分析吗替麦考酚酯分散片致药物性肝损伤的不良反应特点。方法总结上海仁济医院2019年12月收治的1例服用吗替麦考酚酯后出现肝酶升高不良反应的病例。结果患者进行性视力下降2月余,诊断视神经脊髓炎谱系疾病,服用吗替麦考酚酯分散片(0.25 g/d)后5天中出现肝酶逐渐升高,最高时谷丙转氨酶(ALT)350 U/L、谷草转氨酶(AST)161 U/L,乳酸脱氢酶(LDH)126 U/L,碱性磷酸酶(ALP)63 U/L,γ-L-谷氨酰转肽酶(γ-GT)25 U/L。停用吗替麦考酚酯后,给予保肝治疗。5天后复查,肝功能正常。结论吗替麦考酚酯分散片可致药物性肝损伤的不良反应,应加强其用药监测。

关键词：吗替麦考酚酯药物性肝损伤

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前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂:调节血脂的新策略

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中国新药与临床杂志 2014年第9期33卷 629-634页

作者：顾智淳刘晓琰沈珑倪晓珺钟晗上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科上海200127 上海交通大学医学院附属仁济医院心内科上海200127

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)主要促进肝脏中低密度脂蛋白受体(LDLR)降解来调节胆固醇代谢。PCSK9功能获得型基因突变是导致常染色体显性遗传性高胆固醇血症的原因之一,而PCSK9功能缺失型基因突变则与低水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL... 详细信息

前蛋白转化酶枯草溶菌素9(PCSK9)主要促进肝脏中低密度脂蛋白受体(LDLR)降解来调节胆固醇代谢。PCSK9功能获得型基因突变是导致常染色体显性遗传性高胆固醇血症的原因之一,而PCSK9功能缺失型基因突变则与低水平的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和冠心病发生的减少有关。目前,PCSK9已经成为新的调节血脂药物作用靶点,两种单克隆抗体类PCSK9抑制剂已完成Ⅱ、Ⅲ期临床试验。本文就单克隆抗体类PCSK9抑制剂的最新研究进展作一综述。

关键词：前蛋白转化酶类受体,LDL 高胆固醇血症II型抗体,单克隆

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痔血胶囊组方对原代培养大鼠肝细胞和小鼠肝脏的毒性

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中国临床药学杂志 2010年第5期19卷 271-275页

作者：倪晓珺程能能复旦大学药学院药理学教研室上海201203

目的研究痔血胶囊组方白鲜皮和苦参对原代大鼠肝细胞和小鼠肝脏的毒性。方法二步灌流法分离原代大鼠肝细胞并接种于96孔板,培养贴壁后加入一系列浓度的苦参醇提物(ESF)、白鲜皮醇提物(ECD)、苦参白鲜皮复方醇提物(ECF)、苦参素及苦参碱... 详细信息

目的研究痔血胶囊组方白鲜皮和苦参对原代大鼠肝细胞和小鼠肝脏的毒性。方法二步灌流法分离原代大鼠肝细胞并接种于96孔板,培养贴壁后加入一系列浓度的苦参醇提物(ESF)、白鲜皮醇提物(ECD)、苦参白鲜皮复方醇提物(ECF)、苦参素及苦参碱,利用噻唑蓝(MTT)方法检测细胞存活率。另将30只小鼠随机分为溶剂对照组、潜在肝毒性组(50 mg·kg^(-1)),连续7 d尾静脉注射,测定血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)和门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平。结果体外实验中,孵育24 h后,苦参组250、500 mg·L^(-1)的肝细胞活力降至15%以下,与对照组相比活力显著降低(P<0.01)。ECD、ECF在质量浓度62.5～500 mg·L^(-1)内未见肝细胞活力抑制作用。苦参素(0.05～5 mol·L^(-1))、苦参碱(0.05～5 mol·L^(-1))对肝细胞活力均未见抑制作用。静脉注射7 d后,苦参组小鼠血清ALT水平与对照组相比显著升高(17.05 vs 12.81 U·L^(-1),P<0.05)。结论痔血胶囊的肝毒性很可能源于ESF。

关键词：痔血胶囊肝毒性原代肝细胞谷氨酸氨基转移酶

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自身免疫性脑炎伴焦虑患者一例的药物选择分析

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山西医药杂志 2020年第1期49卷 64-65页

作者：陈蓓蕾倪晓珺同济大学附属同济医院药剂科上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科

自身免疫性脑炎(AE)是一类由自身免疫机制所介导的脑炎,目前AE患病比例占脑炎病例的10%~20%。该病一般急性或亚急性发病,临床表现为近事记忆缺失、精神行为异常、癫痫发作为特点的中枢神经系统炎症。由于本病复发性高,临床预后差,需综... 详细信息

自身免疫性脑炎(AE)是一类由自身免疫机制所介导的脑炎,目前AE患病比例占脑炎病例的10%~20%。该病一般急性或亚急性发病,临床表现为近事记忆缺失、精神行为异常、癫痫发作为特点的中枢神经系统炎症。由于本病复发性高,临床预后差,需综合治疗[1-5]。本文就1例自身免疫性脑炎患者,依据其在院期间病情变化,进行药物调整的分析,以期为临床个体化用药提供参考。

关键词：自身免疫性脑炎自身免疫机制个体化用药近事记忆亚急性发病精神行为异常病情变化综合治疗

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临床药师参与1例下肢深静脉血栓患者抗凝方案调整分析

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中国药师 2017年第6期20卷 1052-1054页

作者：倪晓珺郑萍上海交通大学医学院附属仁济医院药学部上海200127 南方医科大学南方医院药学部

目的:探讨临床药师在抗凝药物治疗中的作用。方法:临床药师参与1例下肢深静脉血栓患者抗凝方案的调整。药师评估了深静脉血栓的危险因素和抗凝的出血风险,出现华法林抗凝过度时提出合理的治疗建议,治疗过程中发现患者的不依从性并提供... 详细信息

目的:探讨临床药师在抗凝药物治疗中的作用。方法:临床药师参与1例下肢深静脉血栓患者抗凝方案的调整。药师评估了深静脉血栓的危险因素和抗凝的出血风险,出现华法林抗凝过度时提出合理的治疗建议,治疗过程中发现患者的不依从性并提供充分的用药教育。结果:医生采纳治疗建议,INR控制在合理范围内,患者病情平稳出院。结论:临床药师参与华法林的抗凝治疗,可有效减少用药风险,提高治疗的安全性和有效性。

关键词：深静脉血栓抗凝华法林药学监护

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临床药师在消化科开展药学服务的切入点探讨

临床药师在消化科开展药学服务的切入点探讨

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中华医学会临床药学分会2014年全国学术会议

作者：倪晓珺刘晓琰上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科

目的总结临床药师在消化科参与临床药物治疗的切入点。方法从4个方面探讨消化科临床药物参与临床药物治疗的切入点。第一,关注患者病理状态:一肝脓肿合并肺部感染患者予二甲双胍降糖,血糖控制不佳,临床药师建议改用胰岛素降糖。第二,熟...

目的总结临床药师在消化科参与临床药物治疗的切入点。方法从4个方面探讨消化科临床药物参与临床药物治疗的切入点。第一,关注患者病理状态:一肝脓肿合并肺部感染患者予二甲双胍降糖,血糖控制不佳,临床药师建议改用胰岛素降糖。第二,熟悉药物制剂特点:一小肠术后并发症、肠结核可

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左旋咪唑片致脱髓鞘性脑病1例

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药物流行病学杂志 2017年第8期26卷 581-582页

作者：倪晓珺逄晓云刘阳熙上海交通大学医学院附属仁济医院药学部上海200127

1病例资料患者,女,48岁,2016年11月底出现反应迟钝、记忆力差、计算力差、偶有答非所问,以及胃纳差。2016年12月9日于外院就诊,头颅MRI示脑内多发异常信号病灶,考虑脱髓鞘性脑病。PET-CT示双侧大脑半球脑白质区广泛低密度影,脑皮质FDG... 详细信息

1病例资料患者,女,48岁,2016年11月底出现反应迟钝、记忆力差、计算力差、偶有答非所问,以及胃纳差。2016年12月9日于外院就诊,头颅MRI示脑内多发异常信号病灶,考虑脱髓鞘性脑病。PET-CT示双侧大脑半球脑白质区广泛低密度影,脑皮质FDG代谢减低。

关键词：左旋咪唑片脱髓鞘性脑病药品不良反应

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神经精神药物的药物基因组学检测临床应用

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中国临床神经科学 2014年第5期22卷 577-583页

作者：倪晓珺马春来上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科 200127 复旦大学附属华山医院药剂科 200040

近年来,药物基因组学检测逐渐从实验室研究走向临床实践,为个体化给药方案的制定提供了一种新的检测手段。其中,神经精神科药物的药物基因组学检测技术的临床应用取得一定成果,根据现有的遗传学信息对三环类抗抑郁药卡马西平、苯妥英等... 详细信息

近年来,药物基因组学检测逐渐从实验室研究走向临床实践,为个体化给药方案的制定提供了一种新的检测手段。其中,神经精神科药物的药物基因组学检测技术的临床应用取得一定成果,根据现有的遗传学信息对三环类抗抑郁药卡马西平、苯妥英等神经精神药物进行药物选择和(或)剂量调整已经被美国食品药品监督管理局(FDA)的说明书及相关的指南共识采纳,以帮助临床医生使用药物基因组学检测技术调整用药。本综述药物基因组学检测在神经精神药物中的临床应用、神经精神药物的药物基因组学检测的发展、相关指南共识、FDA说明书中各类神经精神科药物的基因检测的研究进展,为临床医生应用该项技术提供参考。

关键词：药物基因组学抗抑郁药抗精神病药 CYP2D6 CYP2C19

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