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AF-2364用于男性避孕的药效学及其作用机制

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自然科学进展 2007年第8期17卷 1001-1005页

作者：孙丽文金建远陈文颖许文明陈璋辉李坤倪崖陈小章石其贤浙江省医学科学院药物研究所生殖生理学研究室杭州310012 香港中文大学医学院生理学系

动物实验研究表明AF-2364是一种很有潜力的男性避孕药候选化合物.这一化合物通过干扰精子细胞与支持细胞间的黏附功能,可逆地诱导精母细胞以及精细胞从生精上皮丢失,但不影响精原细胞,从而导致给药大鼠不育.一旦药物代谢完成,精原细胞... 详细信息

动物实验研究表明AF-2364是一种很有潜力的男性避孕药候选化合物.这一化合物通过干扰精子细胞与支持细胞间的黏附功能,可逆地诱导精母细胞以及精细胞从生精上皮丢失,但不影响精原细胞,从而导致给药大鼠不育.一旦药物代谢完成,精原细胞可重新开始精子发生,动物即可恢复生育能力.AF-2364能引起细胞骨架肌动蛋白的聚集和解聚,导致支持细胞与精子细胞间黏附功能降低,最后使未成熟精母细胞和精子细胞从生精上皮丢失.其机制可能是先激活整联蛋白/层粘连蛋白复合体及睾丸素,然后激活下游RhoB/ROCK/LIM激酶/肌动蛋白素或FAK/PI3激酶/p130Cas/MAP激酶通路.此外,AF-2364是一种较强的囊性纤维跨膜传导调节因子(CFTR)抑制剂,具有显著的抗生育作用,其作用可能是通过干扰CFTR通道活性,影响生殖道的体液微环境,从而影响精母细胞发育,精子细胞在附睾内成熟以及精子获能和顶体反应.探索AF-2364在男性生殖系统中作用的分子机制,对开发新一代男性避孕药具有重要意义.

关键词： AF-2364 男性避孕药细胞连接囊性纤维跨膜传导调节因子CFTR 精子获能顶体反应

距离-孕酮结合的新型精子选择方法提高人精子质量

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距离-孕酮结合的新型精子选择方法提高人精子质量

中国药理学会第十一届全国基础与临床生殖药理学术研讨会暨生殖药理新技术与新方法培训班

作者：李坤李瑞孙培蓓倪崖刘晔张丹黄荷凤浙江大学医学院妇产科医院浙江省医学科学院生殖生理实验室浙江大学教育部生殖遗传重点实验室上海交通大学医学院国际妇幼和平保健院上海交通大学医学院胚胎源疾病研究所

精子选择对于通过辅助生殖技术获得的后代健康至关重要。在体外受精和卵胞质内单精子注射时,为了获得质量更好的精子,避免潜在的遗传疾病,利用不同原理制备精子技术已经被发展。然而目前的精子处理和选择技术均忽视了其在体内受精过程... 详细信息

精子选择对于通过辅助生殖技术获得的后代健康至关重要。在体外受精和卵胞质内单精子注射时,为了获得质量更好的精子,避免潜在的遗传疾病,利用不同原理制备精子技术已经被发展。然而目前的精子处理和选择技术均忽视了其在体内受精过程中发生的自然选择过程。目的:本研究拟基于模拟人类女性生殖道的原创装置建立一种距离-孕酮结合的新型精子选择方法,同时评价基于精子活力和趋化性方法的效果。方法:通过设计和制造模拟人类女性生殖系统的长距离通道装置;再在现成装置中设置孕酮梯度;精子通过不连续Percoll梯度处理从精液中分离,在37℃、5%CO条件下在装置内游动150分钟,之后对所选精子进行评估;用diff-quik染色评价精子正常形态,染色质扩散分析评估精子DNA片段,膜联蛋白V-荧光素异硫氰酸盐/碘化丙啶荧光染色法评价精子凋亡状态。结果:距离-孕酮结合的精子选择方法被成功建立;在选择之后,精子形态正常比例增加(选择前vs.选择后,11.2±1.3%vs.40.3±6.6%,P=0.000),含DNA碎片比例百分比下降(选择前vs.选择后,15.4±4.0%vs.6.8±3.3%,P=0.001),凋亡比率无明显变化。结论:距离-孕酮结合的精子选择方法能改善精子质量。本研究建立的新型精子选择方法将有利于临床辅助生殖技术的应用,具有减少精子源相关遗传风险的潜在价值。

关键词：精子精子选择精子活力精子质量孕酮精子形态学 DNA碎片,凋亡,辅助生殖技术

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中国五省市甲型肝炎病毒基因分型的研究

病毒学报 2000年第4期16卷 309-312页

作者：陈勇洪艳杨连华倪崖陈念良凌志强愈为群毛江森浙江省医学科学院杭州310013

为了解甲型肝炎 (甲肝 )病毒 (HAV)在中国几个城市的基因型分布 ,选择浙江杭州、江苏启东、安徽铜陵、云南昆明和上海市等的甲肝病人粪便标本或血清标本 ,以逆转录 -套式聚合酶链反应 (RT nPCR)扩增合成HAVVP1/2A交接区基因区 ,并进行... 详细信息

为了解甲型肝炎 (甲肝 )病毒 (HAV)在中国几个城市的基因型分布 ,选择浙江杭州、江苏启东、安徽铜陵、云南昆明和上海市等的甲肝病人粪便标本或血清标本 ,以逆转录 -套式聚合酶链反应 (RT nPCR)扩增合成HAVVP1/2A交接区基因区 ,并进行直接核苷酸序列分析和差异比较。结果表明 ,从这些城市甲肝病人分离到的 17株HAV株均属基因Ⅰ型 ,为IA和IB亚型 ;所有HAV株间核苷酸差异均小于 15 % ,但约 5 0 %HAV株株间核苷酸差异大于 7 5 % ,说明中国流行或散发的HAV株可能有基因IA、IB亚型同时存在。该项研究结果将为HAV的分子流行病学追踪调查提供方法和依据。

关键词：地区分布甲型肝炎病毒基因型 RT-nPCR 分型

囊性纤维化跨膜转导调节因子表达率与人精子受精能力的关系

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温州医学院学报 2010年第2期40卷 107-110页

作者：李楚艳李坤陈璋辉于建民吕建新倪崖温州医学院检验医学院生命科学院浙江温州325035 浙江省医学科学院生殖医学研究中心生殖生理研究室浙江杭州310013

目的:研究人精子囊性纤维化跨膜转导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conduc-tanceregulator,CFTR)表达率与精子受精能力间的关系。方法:运用间接免疫荧光法及蛋白印迹分析法研究CFTR在人精子上的表达及其在不同类型(生育组、... 详细信息

目的:研究人精子囊性纤维化跨膜转导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conduc-tanceregulator,CFTR)表达率与精子受精能力间的关系。方法:运用间接免疫荧光法及蛋白印迹分析法研究CFTR在人精子上的表达及其在不同类型(生育组、不明原因性不育组及不育组)精子上的表达率情况。结果:通过间接免疫荧光法发现CFTR表达在人精子赤道板上,蛋白印迹分析进一步证实人精子中存在CFTR,分子量为170kD;采用间接免疫荧光技术,CFTR在生育组、不明原因性不育组及不育组(包括畸形精子症、弱精症、少精症)上的表达率有显著差异:CFTR在生育组精子上的表达率(88.13%±3.79%)远高于不明原因性不育组(52.93%±15.36%)及不育组(35.89%±20.41%)(P<0.01)。结论:CFTR表达率下降与人精子受精能力降低有关。

关键词：囊性纤维化跨膜转导调节因子表达率人精子受精能力

附睾特异性蛋白Hong rES1参与豚鼠精子获能

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附睾特异性蛋白Hong rES1参与豚鼠精子获能

第一届中华医学会生殖医学分会、中国动物学会生殖生物学分会联合年会

作者：倪崖郑敏陈文颖陈爱君张永莲石其贤浙江省医学科学院中国科学院上海生化细胞研究所

精子必须经历获能阶段才能获得与卵子受精的能力。这一过程起始于精子表面去获能因子的丢失。它们来源于附睾上皮细胞分泌的蛋白。Hong rES1是由 Hu ZH 等(2002)克隆的附睾特异性基因。它是 sperpin(丝氨酸蛋白酶抑制剂)家族的一个新成... 详细信息

精子必须经历获能阶段才能获得与卵子受精的能力。这一过程起始于精子表面去获能因子的丢失。它们来源于附睾上皮细胞分泌的蛋白。Hong rES1是由 Hu ZH 等(2002)克隆的附睾特异性基因。它是 sperpin(丝氨酸蛋白酶抑制剂)家族的一个新成员,分子量大约为*** rES1 在近输精管的附睾特异区域表达。间接免疫荧光定位法表明H ong rES1蛋白结合在整个大鼠精子头部以及豚鼠精子顶体前区。我们选择豚鼠体外模型进行研究.实验结果表明抗 Hong rES1血清可促进精子获能,浓度为1:250时效果最大。这种作用是可逆转的,因为当已获能的精子加入 Hong rES1 抗原时可去获能。Hong rES1抗体可加速洗涤后的精子获能进程。此外,Hong rES1抗体还可加速精子超激活运动的出现。这种作用需要胞外钙离子。有趣的是,获能前后精子顶体部位 Hong rES1的定位有所改变。Hong rES1蛋白在精子获能中逐渐丢失,在顶体反应后完全消失。综上所述,附睾特异性蛋白 Hong rES1是一个去获能因子,在体外获能过程中逐渐被除去。

关键词：精子获能特异性蛋白 Hong rES1

ATM基因启动子区多态位点rs189037与非梗阻性无精症相关性研究

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ATM基因启动子区多态位点rs189037与非梗阻性无精症相关性研究

2013浙江省医学遗传学学术年会

作者：李忠香于建民张涛李红超倪崖浙江省医学科学院绍兴市妇幼保健院

目的:探讨ATM基因启动子区功能性多态位点rs189037(G>A)与非梗阻性无精症(NOA)发生风险的关系。方法:收集229例NOA患者(观察组)和236例生育男性(对照组)的外周血,利用PCR-RFLP和DNA测序对所有研究对象rs189037(G>A)位点进行基因分型。计... 详细信息

目的:探讨ATM基因启动子区功能性多态位点rs189037(G>A)与非梗阻性无精症(NOA)发生风险的关系。方法:收集229例NOA患者(观察组)和236例生育男性(对照组)的外周血,利用PCR-RFLP和DNA测序对所有研究对象rs189037(G>A)位点进行基因分型。计算OR(Odds radio)和95%CI(Confidence interval)来表示不同基因型和位点发生NOA的风险大小。此外,利用生物信息学分析预测rs189037(G>A)位点的生物学功能。结果:AA基因型和A等位基因携带者发生NOA风险明显增加,其OR分别为1.90(95%CI 1.214-3.007)和1.41(95%CI 1.112-1.775)。相反,杂合子GA状态和显性遗传模式下(GA+AA)NOA发生风险无明显增加(OR分别为1.06和1.28)。生物信息学分析发现,rs189037(G>A)位于ATM基因启动区,包含该位点序列在不同物种间高度保守,G>A位点转换可能影响E2F1蛋白与启动子区结合,进而抑制ATM基因转录。结论:ATM基因启动子区多态位点rs189037(G>A)可能引起ATM基因表达异常,进而导致非梗阻性无精症(NOA)发生风险明显增加。

关键词：非梗阻性无精症 ATM基因基因多态性

气相色谱-质谱联用分析人精子顶体反应后质膜脂肪酸的变化

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实用医学杂志 2008年第10期24卷 1671-1673页

作者：金建远倪崖郑晓春石其贤温州医学院 325035 浙江省医学科学院杭州市310013

目的:研究顶体反应后人精子膜脂中主要脂肪酸的含量变化,以此探讨膜脂肪酸参与精子顶体反应的重要性。方法:用孕酮诱发精子顶体反应,并用特殊染色法评价顶体反应率。同时采用气相色谱-质谱联用(GC-MS)技术分析精子顶体反应前后膜脂肪酸... 详细信息

目的:研究顶体反应后人精子膜脂中主要脂肪酸的含量变化,以此探讨膜脂肪酸参与精子顶体反应的重要性。方法:用孕酮诱发精子顶体反应,并用特殊染色法评价顶体反应率。同时采用气相色谱-质谱联用(GC-MS)技术分析精子顶体反应前后膜脂肪酸的组成和含量变化。结果:与对照组相比,发生顶体反应后,精子细胞主要脂肪酸成分未发生明显变化,但一些不饱和脂肪酸如花生四烯酸和廿二碳六烯酸的含量有显著升高。结论:人精子膜脂中个别脂肪酸可能参与并在顶体反应过程中起重要作用。

关键词：顶体反应精子脂肪酸气相色谱-质谱分析

Hsp90基因单核苷酸多态性与特发性男性不育症相关性分析

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Hsp90基因单核苷酸多态性与特发性男性不育症相关性分析

浙江省医学遗传学学术大会

作者：李坤薛亚梅金建远孙培蓓郑东旺倪崖浙江省医学科学院生殖生理实验室浙江大学附属邵逸夫医院妇产科生殖中心温州医科大学第一附属医院生殖中心

目的研究热休克蛋白90 (HSP90)基因单核苷酸多态性(SNP)与特发性男性不育症相关性。方法收集116例特发性不育男性和185例生育男性血液,用MassARRAY方法检测HSP90AA1基因5个SNP,即rs10133307,rs10873531,rs11547523,rs11621560和rs7145597;经Haploview 4.2软件分析,再与反映生育力的DNA片段指数(DFI)、精子参数等指标进行相关统计分析。结果 rs11547523的AA基因型(P=0.028)和等位基因(P=0.032)在不育组与生育组之间有显著差异,尽管与精液参数相关性不显著(P> 0.05);而其他4个SNP在不育组与生育组之间无显著差异,但其中的三个SNP形成单倍型区段(D’=0.96～1.00);5个SNP基因型与DFI之间相关性也不显著(P> 0.05)。结论 rs11547523可能与中国汉族人群的特发性男性不育有关。此研究可为男性不育诊断提供病因学线索和依据。

关键词：

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Cl-及其通道在精子细胞获能中的作用研究

Cl-及其通道在精子细胞获能中的作用研究

中国细胞生物学学会2005年学术大会、青年学术研讨会

作者：倪崖陈爱君袁玉英陈文颖周思畅石其贤浙江省医学科学院浙江省医学科学院浙江省医学科学院浙江省医学科学院浙江省医学科学院浙江省医学科学院

Cl-是有机体内最为丰富和常见的阴离子,多种生物膜均存在氯电导,氯通道几乎存在于所有体细胞质膜和细胞器膜上。由于氯通道不像Na+、K+、Ca2+通道那样对兴奋的发生、传导和传递起直接而明显的作用,且跨膜Cl-流动时程慢及电压依赖性弱,... 详细信息

Cl-是有机体内最为丰富和常见的阴离子,多种生物膜均存在氯电导,氯通道几乎存在于所有体细胞质膜和细胞器膜上。由于氯通道不像Na+、K+、Ca2+通道那样对兴奋的发生、传导和传递起直接而明显的作用,且跨膜Cl-流动时程慢及电压依赖性弱,因而分离鉴别困难,常视为漏电流而被忽视,从而使氯通道的研究迟迟未受重视。近几年来,Cl-在受精生物学中的重要性逐渐被人们所重视。在大多数哺乳动物配子体外受精培养基中,Cl-浓度在110-130mM;即使在人体液中,其生理水平亦为116mM。因此,Cl-的存在对体外受精似乎不可缺少。但Cl-对精子的受精能力,特别是精子获能(capacitation)迄今未见报道。对 Cl-通道参与相关信号转导机制更未涉及。精子获能是受精的前提,如果精子未获能,精卵就不会识别,受精就不能正常进行。本研究为该项目的第一部分。我们以豚鼠精子体外获能为动物模型,研究了豚鼠精子获能是否需要Cl-。

关键词：精子获能精子细胞作用研究