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低剂量利妥昔单抗治疗难治性肾病的单中心经验分析

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低剂量利妥昔单抗治疗难治性肾病的单中心经验分析

作者：俞斌峰浙江大学

学位级别：硕士

目的:利妥昔单抗在肾脏疾病中的应用越来越广泛,经典的方案基于淋巴瘤:每次375mg/m2,每周1次,连续4周,或类风湿关节炎:每次1000mg,每2周1次,共2次,其剂量均较大,仍受争议。我们旨在探索低剂量的利妥昔单抗能否达到有效的B细胞清除(B cel... 详细信息

目的:利妥昔单抗在肾脏疾病中的应用越来越广泛,经典的方案基于淋巴瘤:每次375mg/m2,每周1次,连续4周,或类风湿关节炎:每次1000mg,每2周1次,共2次,其剂量均较大,仍受争议。我们旨在探索低剂量的利妥昔单抗能否达到有效的B细胞清除(B cell depletion,BCD,CD19阳性B细胞<5/μl)及影响维持时间的相关因素,并分析其对急进性肾炎(rapidly progressive glomerulonephritis,RPGN),复发型及治疗抵抗型肾病综合征的疗效及安全性。研究方法:1.纳入2015年1月起在本院接受利妥昔单抗治疗的肾病患者,记录其外周血B细胞计数,随访截至2019年1月。分为单剂组(每剂375mg/m2)和双剂组,对BCD维持时间进行分析。多因素分析探索影响B细胞恢复的独立因素。2.纳入2015年11月起在本院诊断为RPGN且接受甲强龙冲击诱导联合吗替麦考酚酯或静脉环磷酰胺但肾功能仍短期内恶化,因而接受额外利妥昔单抗治疗的患者,随访截止时间为2019年1月。评估随访末患者及肾脏的生存率,不良事件,以及随访过程中eGFR、伯明翰血管炎活动性评分(Birmingham Vasculitis Activity Score,BVAS)、强的松剂量等指标的变化。3.纳入2015年12月起在本院接受利妥昔单抗治疗的复发型(激素依赖/频繁复发)及治疗抵抗型肾病综合征的患者,随访截止时间为2019年1月。评估他们的缓解率、复发率、不良事件,以及实验室指标的改善情况。比较复发型治疗前后免疫抑制剂及激素的使用情况。结果:1.单剂组BCD的中位生存时间分别为174(IQR,82-266)天,双剂组为220(IQR,189-353)天。单剂组B细胞恢复风险明显高于双剂组,p=0.03,HR=2.802,95%CI(1.085-7.237)。总剂量/体表面积比值(HR0.997,95%CI 0.994-1.000,p=0.023)是影响B细胞恢复的独立因素。2.共纳入17例RPGN患者,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型RPGN分别有2,6,9例。利妥昔单抗的平均剂量为794±382mg。中位随访时间为519(IQR,335-748)天,随访末患者生存率100%,肾脏生存率94.1%,4例(80%)起病时透析依赖患者摆脱透析。随访6月时eGFR在Ⅰ型RPGN中平均升高14.19ml/min/1.73m2,在Ⅱ型RPGN中平均升高 27.91ml/min/1.73m2,在Ⅲ型 RPGN 中平均升高 18.63ml/min/1.73m2。初始BVAS评分平均为18.6±6.0,随访6月均降至0。6月时平均强的松剂量为8.75mg/d。主要不良事件为4例感染,多数为轻症。3.共纳入32例肾病综合征患者,包括23例复发型(20例微小病变肾病/3例局灶节段肾小球硬化(focal segmental segmental glomerulosclerosis,FSGS))及 9 例治疗抵抗型(5例FSGS/4例特发性膜性肾病)肾病综合征,中位随访290(IQR,194-575)天。复发型患者治疗后均达缓解,其中22例完全缓解(complete remission,CR),1 部分缓例解(partial remission,PR),有 5(22%)例复发,复发中位时间为382(IQR,224-460)天。随访6月,2人继续使用他克莫司,平均剂量1.5mg/天,7例患者接受强的松,平均剂量9.3±4.7mg/天。治疗抵抗型患者中,共有6例患者达到缓解:FSGS患者共2例(40%)实现PR;膜性肾病患者均达缓解(1CR/3PR),达到缓解的中位时间为183(IQR,138-286)天。主要不良事件为6例感染,大多为轻症。结论:1.双剂较单剂利妥昔单抗方案维持BCD的时间更长,中位时间可达220(IQR,189-353)天。总剂量/体表面积是影响BCD持续时间的独立因素。2.低剂量的利妥昔单抗联合甲强龙冲击及吗替麦考酚酯/环磷酰胺对RPGN的诱导缓解有较好的疗效,且具较高安全性。3.低剂量利妥昔单抗能有效治疗难治性肾病综合征,利于激素及免疫抑制剂减量,总体安全性较高。

关键词：利妥昔单抗 B细胞清除急进性肾炎 ANCA相关性小血管炎肾病综合征复发

低剂量利妥昔单抗合并血浆输注治疗系统性红斑狼疮继发血栓性微血管病二例报告并文献复习

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中华肾脏病杂志 2019年第6期35卷 454-455页

作者：俞斌峰王耀敏徐莹祝伊琳陈江华韩飞浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心杭州310003

系统性红斑狼疮继发血栓性微血管病病情危重,治疗棘手。我们报道2例狼疮肾炎患者临床表现肾功能恶化、血红蛋白和血小板持续下降,1例合并反复癫痫,外周血破碎红细胞升高,血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)﹤5%,合并血栓性微血管病诊断... 详细信息

系统性红斑狼疮继发血栓性微血管病病情危重,治疗棘手。我们报道2例狼疮肾炎患者临床表现肾功能恶化、血红蛋白和血小板持续下降,1例合并反复癫痫,外周血破碎红细胞升高,血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS13)﹤5%,合并血栓性微血管病诊断明确。经低剂量利妥昔单抗(累计剂量400mg)联合血浆输注治疗,病情缓解,肾功能恢复。

关键词：利妥昔单抗系统性红斑狼疮血栓性微血管病狼疮肾炎

抗中性粒细胞胞质抗体相关性小血管炎肾损害的病理分型及预后

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中华肾脏病杂志 2019年第2期35卷 88-93页

作者：费霞佩陈亮亮俞斌峰马雁鸿徐莹陈江华韩飞浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心、浙江大学肾脏病研究所浙江省肾脏病防治技术研究重点实验室杭州310003 浙江省宁波市北仑区人民医院肾内科宁波315826

目的分析抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相关性小血管炎(ANCA associated vasculitis,AAV)的病理分型特点及影响预后的相关因素。方法回顾性分析2004年1月至2017年2月于浙江大学医学院附属第一医院肾... 详细信息

目的分析抗中性粒细胞胞质抗体(antineutrophil cytoplasmic antibody,ANCA)相关性小血管炎(ANCA associated vasculitis,AAV)的病理分型特点及影响预后的相关因素。方法回顾性分析2004年1月至2017年2月于浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心住院治疗、具有肾活检结果的AAV患者。按照Berden分型分为4型,比较各型患者的临床、病理特点和预后。用Kaplan-Meier法绘制各型患者的生存曲线,并使用Log-rank检验比较生存曲线的差异。以进入维持性透析作为终点事件,使用Cox回归分析预后的影响因素。结果共175例AAV患者,其中局灶型59例(33.7%)、新月体型39例(22.3%)、硬化型32例(18.3%)、混合型45例(25.7%);新月体型组、硬化型组基础血肌酐水平较高,显著高于局灶型组、混合型组(均P<0.05);硬化型组袢坏死比例较低,显著低于局灶型组、新月体型组(均P<0.05)。中位随访11.8(0.5~86.7)个月,以死亡或维持性透析作为终点事件,末次随访时局灶型组、混合型组、新月体型组、硬化型组的无事件生存率分别为83.1%、77.8%、64.1%、50.0%(Log-rank χ^2=11.537,P=0.009)。Cox回归分析显示甲状旁腺素水平高(HR=1.013,95%CI1.007~1.019,P<0.001)、肾小球球性硬化≥50%(即硬化型,HR=10.532,95%CI2.903~38.203,P<0.001)是影响AAV患者进入维持性透析的独立危险因素,而基础估算肾小球滤过率高(HR=0.943,95%CI0.896~0.993,P=0.025)是保护性因素。结论AAV肾损害预后依据局灶型、混合型、新月体型、硬化型依次变差。基础估算肾小球滤过率低、甲状旁腺素水平高、肾小球球性硬化≥50%(即硬化型)是AAV患者进入维持性透析的独立危险因素。

关键词：抗体抗中性白细胞胞质血管炎预后肾损害血液净化

利妥昔单抗治疗成人原发性局灶性节段性肾小球硬化症的临床分析

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中华肾脏病杂志 2021年第9期37卷 705-711页

作者：王吟俞斌峰陈亮亮王耀敏徐莹祝伊琳陈江华韩飞浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心浙江大学肾脏病研究所浙江省肾脏疾病防治技术研究重点实验室杭州310003 浙江省丽水市中心医院肾内科丽水323000

目的评价利妥昔单抗治疗成人原发性局灶性节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)的疗效和安全性。方法回顾性分析浙江大学医学院附属第一医院收治的原发性FSGS且接受过利妥昔单抗治疗患者的临床资料。入选者接... 详细信息

目的评价利妥昔单抗治疗成人原发性局灶性节段性肾小球硬化症(focal segmental glomerulosclerosis,FSGS)的疗效和安全性。方法回顾性分析浙江大学医学院附属第一医院收治的原发性FSGS且接受过利妥昔单抗治疗患者的临床资料。入选者接受利妥昔单抗治疗1次或2次,单次剂量为375 mg/m2,2次用药间隔时间为2周。治疗达标指标为达到B细胞清除状态(外周血B细胞计数<5个/μl)。随访主要观察指标为肾病的缓解与复发情况,次要观察指标为不良事件和肾脏结局。结果共纳入14例FSGS患者,男性9例,其中7例为激素依赖型或频繁复发型肾病综合征,6例为激素耐药型肾病综合征,1例初发肾病综合征患者存在激素应用禁忌。利妥昔单抗治疗后,7例激素依赖型/频繁复发型肾病综合征患者获完全缓解,随访6个月时激素用量较基线值显著减少[(33.3±5.2)mg/d比(6.7±6.6)mg/d,P<0.01];除1例患者联合应用他克莫司(1.0 mg/d),其余患者均停用免疫抑制剂;总复发次数/总随访月由治疗前0.257次/月降至治疗后0.058次/月。其他6例激素耐药型肾病综合征和1例有激素应用禁忌的患者中,4例于治疗后34.50(20.25,95.25)d缓解,其中3例激素耐药型肾病综合征患者获部分缓解,1例初发患者获完全缓解;3例未缓解,其中1例患者在随访23个月时进展至终末期肾病。结论利妥昔单抗治疗成人激素依赖型/频繁复发型FSGS可降低复发风险,并有助于减少激素和免疫抑制剂的用量或停用,但对激素耐药型FSGS的临床疗效不佳.

关键词：利妥昔单抗肾病综合征治疗结果局灶性节段性肾小球硬化症

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大学生建功立业在农村 003

肾小球IgG4沉积与原发性膜性肾病临床及病理的关系

阿勒泰日报(汉)

作者：通讯员俞斌陈德峰

本报讯(通讯员　俞斌　陈德峰)近两年来，布尔津县先后公开招录了近80名素质高、能力强的大学生进村任职，逐步建立起智能型农村干部队伍，同时也营造出了拴心留人的环境。　　以良好的环境吸引人。该县加强村级组织活动场所建设，县

关键词：

来源： cnki报纸评论

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中华肾脏病杂志 2020年第2期36卷 94-100页

作者：项美娟马雁鸿俞斌峰黄晓涵陈亮亮王慧萍陈江华韩飞浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心浙江大学肾脏病研究所浙江省肾脏病防治技术研究重点实验室杭州310003 浙江省丽水市人民医院肾内科浙江省丽水市323000

目的分析原发性膜性肾病肾小球免疫荧光IgG4亚型分布特点,探讨IgG4阳性强度与肾脏病理、临床表现及预后的关系。方法回顾分析2015年9月至2017年4月本院行原位肾活检、免疫荧光显示毛细血管袢上有IgG沉积且至少一个IgG亚型阳性强度1+及... 详细信息

目的分析原发性膜性肾病肾小球免疫荧光IgG4亚型分布特点,探讨IgG4阳性强度与肾脏病理、临床表现及预后的关系。方法回顾分析2015年9月至2017年4月本院行原位肾活检、免疫荧光显示毛细血管袢上有IgG沉积且至少一个IgG亚型阳性强度1+及以上的原发性膜性肾病病例,分析肾小球IgG4亚型分布特点,探讨IgG4阳性强度与临床表现、病理指标及临床缓解的关系。结果共纳入250例患者,其中男性157例(62.8%),女性93例(37.2%),年龄(54.4±14.6)岁;IgG4阴性组40例,IgG4阳性组210例;IgG4阳性组根据IgG4阳性程度又分为弱阳性组(1+,114例)、中度阳性组(2+,62例)、强阳性组(3+、4+,34例)。IgG4阳性组24 h尿蛋白量、肾组织磷脂酶A2受体染色强阳性比例均高于IgG4阴性组(均P<0.05);IgG4强阳性组血白蛋白水平低于IgG4弱阳性组(P<0.05),且随着IgG4的阳性程度增高,IgG1的阳性强度也增高,IgG4强阳性组IgG1强阳性比例明显高于IgG4弱阳性组(P<0.05);各组肾小球硬化比例、肾小管萎缩程度、IgG2、IgG3及其余免疫荧光指标组间比较差异均无统计学意义。中位随访180(122,209)d,32例患者失访,余218例患者中,45例(20.6%)完全缓解,104例(47.7%)部分缓解,69例(31.7%)未缓解。以未缓解定义为结局事件,多因素Cox回归分析显示,肾组织IgG4高阳性强度(HR=1.371,95%CI 1.068~1.759,P=0.013)、男性(HR=1.818,95%CI 1.028~3.214,P=0.040)、初始24 h尿蛋白量大(HR=1.108,95%CI 1.003~1.225,P=0.043)是疾病缓解的独立危险因素。结论肾小球IgG4阳性与否及阳性程度与原发性膜性肾病的疾病严重程度相关,肾小球IgG4阳性程度可能成为原发性膜性肾病治疗反应的指标之一。

关键词：免疫球蛋白G 肾小球肾炎,膜性荧光抗体技术 IgG4 抗磷脂酶A2受体抗体

伴肾小球IgA沉积的抗中性粒细胞胞浆抗体相关性小血管炎的分析

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中华肾脏病杂志 2018年第3期34卷 173-178页

作者：华胄马雁鸿陈亮亮俞斌峰徐莹王慧萍陈江华韩飞浙江大学医学院附属第一医院肾脏病中心浙江省肾脏病防治技术研究重点实验室国家中医药管理局三级实验室“肾脏免疫实验室” 杭州310003

目的探讨伴有肾小球IgA沉积的抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性小血管炎（AAV）肾损害患者的临床表现、肾脏病理及预后。方法回顾性分析2004年2月至2017年2月在浙江大学医学院附属第一医院行原位肾穿刺活检明确诊断为AAV肾损害的患... 详细信息

目的探讨伴有肾小球IgA沉积的抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性小血管炎（AAV）肾损害患者的临床表现、肾脏病理及预后。方法回顾性分析2004年2月至2017年2月在浙江大学医学院附属第一医院行原位肾穿刺活检明确诊断为AAV肾损害的患者，排除合并有抗肾小球基底膜抗体肾炎、系统性红斑狼疮肾炎、过敏性紫癜性肾炎、乙肝相关性肾炎及其他具有明确原发病因者。根据免疫荧光检查分为肾小球IgA沉积组和寡免疫复合物沉积组。结果研究纳入150例患者，其中IgA沉积组25例，寡免疫复合物沉积组125例。IgA沉积组血白蛋白水平高于寡免疫复合物沉积组[（35．0±6．2）g/L比（32．6±5．3）g／L，P=0．049]，但MPO-ANCA滴度[24．8（10．4，71．8）U／ml比63．0（21．9，100．0）U／ml，P=0．044]较低。两组的其他实验室指标及肾组织病理表现无显著差异。IgA沉积组中位随访15．2个月，寡免疫复合物沉积组中位随访8．9个月，期间IgA沉积组8例（32．0％）患者、寡免疫复合物沉积组29例（23．2％）患者进入维持性透析；IgA沉积组2例（8．0％）、寡免疫复合物沉积组7例（5．6％）患者死亡，两组间差异均无统计学意义。结论伴肾小球IgA沉积的AAV患者与典型肾小球寡免疫复合物沉积的AAV患者临床表现及预后相似。

关键词：抗体抗中性白细胞胞质免疫球蛋白A 抗原抗体复合物肾脏病理

2,4,6-三(N,N-甲基,羧甲基氨基)-1,3,5-三嗪的合成

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化学通报 1990年第9期 32-33页

作者：范存峰俞斌南京化工学院应用化学系济南化工厂210009

近代研究结果表明,不少含氮的杂环化合物对铜或其它金属有较好的缓蚀效果,同时也发现苯骈三唑(BTA)、巯基苯骈噻唑(MBT)虽然对铜有很好的缓蚀性。

关键词：三嗪 TSTZ 抗氯腐蚀性缓蚀剂

利用重复频率纳秒脉冲和线电极产生常温常压下的大气压弥散放电

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中国电机工程学报 2014年第3期34卷 460-467页

作者：李黎刘云龙俞斌葛亚峰林福昌强电磁工程与新技术国家重点实验室(华中科技大学) 湖北省武汉市430074

大气压弥散放电产生非热平衡等离子体在诸多高新技术领域具有较大应用潜力。分析了在常温常压的大气压条件下,形成和维持非热平衡等离子体的机制,提出了实现弥散放电应设法满足低放电电压、多电子崩发展和带电粒子温度抑制的条件。由此... 详细信息

大气压弥散放电产生非热平衡等离子体在诸多高新技术领域具有较大应用潜力。分析了在常温常压的大气压条件下,形成和维持非热平衡等离子体的机制,提出了实现弥散放电应设法满足低放电电压、多电子崩发展和带电粒子温度抑制的条件。由此设计了在开放的大气压空气环境中实现大面积弥散放电的装置。根据逃逸电子击穿理论,选择重复频率、较低占空比的纳秒脉冲电激励方式作为弥散放电的低电压驱动源。利用线型电极的小曲率半径,构成极不均匀电场间隙。弥散放电分别在直线型电极和圆环型电极中进行。实验结果表明,所研制的放电装置能够以百kV以内峰值纳秒脉冲电压、数百Hz的频率激励若干厘米等级间距的大气压弥散放电。

关键词：弥散放电非平衡等离子体纳秒脉冲特斯拉变压器占空比