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临床用药帕博西尼与匹莫奇特抑制IgE介导的肥大细胞活化及其作用机制的研究

作者：侯沂舒良

来源：南通市图书馆图书评论

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临床用药帕博西尼与匹莫奇特抑制IgE介导的肥大细胞活化及其作用...

作者：侯沂博深圳大学

学位级别：硕士

背景:过敏性疾病,包括过敏性哮喘,过敏性鼻炎和特异性皮炎,是免疫系统超敏反应引起的常见疾病。随着社会的发展,过敏性疾病的发病率逐年增加。肥大细胞作为先天免疫的主要效应细胞之一,通过释放各种炎症介质在过敏性疾病的发病中起主要... 详细信息

背景:过敏性疾病,包括过敏性哮喘,过敏性鼻炎和特异性皮炎,是免疫系统超敏反应引起的常见疾病。随着社会的发展,过敏性疾病的发病率逐年增加。肥大细胞作为先天免疫的主要效应细胞之一,通过释放各种炎症介质在过敏性疾病的发病中起主要作用。因此,肥大细胞是治疗过敏性炎症的关键靶标。目前,抗组胺药物和类固醇药物的使用仍然是临床上治疗过敏性疾病的主要策略,但是其存在副作用和不良反应。同时越来越多的生物制剂也应用于临床,但是其复杂的剂量和管理方式导致其无法大范围推广。因此,过敏性疾病的治疗需要新的治疗策略以便于为患者提供更好的选择。我们在研究中发现临床用药帕博西尼和匹莫齐特对于肥大细胞的活化具有抑制作用。帕博西尼和匹莫齐特已经被美国FDA批准用于临床疾病的治疗,其中帕博西尼已经被批准为雌激素受体阳性（ER+）/人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）晚期乳腺癌的一线治疗药物;匹莫齐特则被批准用于慢性精神病、Tourette综合征和耐药性抽动症的治疗。目的:1.研究临床用药帕博西尼和匹莫齐特在体外实验中对于IgE介导的肥大细胞活化及脱颗粒的效应;2.探究临床用药帕博西尼和匹莫齐在被动皮肤过敏反应（PCA）和卵清蛋白（OVA）诱导的主动系统性过敏反应（ASA）体内模型中对于体内过敏反应的影响;3.通过免疫印迹技术检测肥大细胞活化过程中相关的信号分子的表达探究帕博西尼和匹莫齐特对于肥大细胞活化的作用机制。方法:1.通过使用抗二硝基苯酚（DNP）免疫球蛋白E（IgE）抗体致敏大鼠嗜碱性粒细胞（RBLs）和小鼠骨髓来源的肥大细胞（BMMCs）,用帕博西尼和匹莫齐特分别预处理细胞后用DNP-人血清白蛋白（HSA）抗原刺激,之后检测相关细胞介质的释放（组胺和β-氨基己糖苷酶）和肥大细胞活化表面标志物CD63的表达。2.肥大细胞的活化与其形态变化有关,通过甲苯胺蓝染色可以观察到肥大细胞的形态,而F-肌动蛋白作为阻止细胞活化期间颗粒进入质膜的屏障,F-肌动蛋白的重排允许颗粒内的内容物从细胞中分泌出来,通过鬼笔环肽染色然后在荧光显微镜下观察F-肌动蛋白的含量来区分肥大细胞的状态从而观察其脱颗粒的程度。3.鼠IgE介导的被动皮肤过敏反应（PCA）和卵清蛋白（OVA）诱导的主动系统性过敏反应（ASA）模型用于检测帕博西尼和匹莫齐特对体内过敏反应的影响。4.使用免疫印迹法检测与肥大细胞活化相关的信号分子的表达。结果:帕博西尼在100μM时与对照组相比其细胞活力没有显著性差异,表明帕博西尼在100μM时不影响肥大细胞的活性。帕博西尼以浓度依赖的方式抑制IgE介导的RBLs和BMMCs中β氨基己糖苷酶和组胺的释放,在40μM时显著抑制脱颗粒物质的释放（p＜0.05,p＜0.01,与DNP-HSA组比较）。流式细胞结果显示帕博西尼抑制了肥大细胞表面活化标记物CD63的上调（p＜0.05,p＜0.01,与DNP-HSA组比较）。甲苯胺蓝染色和鬼笔环肽染色的结果表明,帕博西尼抑制了肥大细胞中与活化相关的形态变化和丝状激动蛋白的重组,抑制了肥大细胞的脱颗粒。帕博西尼同样减弱了被动皮肤过敏反应（PCA）中小鼠的耳朵厚度的增加和伊文思蓝染料从反应部位的渗出（p＜0.05,p＜0.01,与DNP-HSA组比较）,并且在OVA诱导的主动系统性过敏反应中抑制了直肠温度降低的反应及炎症介质IL-4,IL-10的释放（p＜0.01,与OVA刺激组比较）。免疫印迹结果显示帕博西尼抑制了与肥大细胞活化相关的分子p-Lyn和p-p38,p-JNK,p-ERK1/2的活化,之后通过检测β-氨基己糖苷酶释放率的结果表明在使用siRNA下调肥大细胞Lyn的表达或者使用ERK抑制剂U0126,JNK抑制剂SP600125和p38抑制剂SB203580之后不会影响帕博西尼对于肥大细胞活化的抑制作用。匹莫齐特在浓度最高为100μM时对于RBLs和BMMCs的活性与PBS组没有显著性差异（p＜0.05,与未处理组比较）。匹莫齐特以浓度依赖的方式抑制IgE介导的RBLs和BMMCs中β-氨基己糖苷酶的释放,在40μM时具有明显的抑制作用（p＜0.05,p＜0.01,与DNP-HSA组比较）。甲苯胺蓝染色和鬼笔环肽染色的结果表明,匹莫齐特抑制了肥大细胞的脱颗粒及形态变化和丝状肌动蛋白的重组。匹莫齐特也同样减弱了被动皮肤过敏反应（PCA）中小鼠的耳朵的增厚和伊文思蓝染料的渗出（p＜0.05,p＜0.01,与DNPHSA组比较）;在OVA诱导的主动系统性过敏反应中匹莫齐特以20mg/kg的浓度作用于小鼠时,抑制了小鼠直肠温度降低的反应及血清中组胺的释放,同时流式细胞结果显示脾细胞中肥大细胞的数量减少（p＜0.05,与OVA刺激组比较）。免疫印迹结果显示匹莫齐特抑制了SYK及MAPK信号通路中p38,JNK,ERK1/2的磷酸

关键词：肥大细胞临床用药帕博西尼匹莫齐特药物再利用

17例原发性空蝶鞍的临床及磁共振成像(摘要)

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中华神经科杂志 1992年第5期 300-302+318页

作者：张小雷侯沂第一军医大学南方医院内分泌科第一军医大学南方医院影像中心第一军医大学南方医院脑外科

以定量药物脑电图方法,对15例精神分裂症服用4mg氟哌啶醇后测脑电图的变化,以预测该药对精神分裂症的疗效。判别分析结果,脑电图变化与抗精神病药物典型模式的脑电图相似者疗效良好,反之疗效不好。同时也讨论了氟哌啶醇治疗精神分裂症... 详细信息

以定量药物脑电图方法,对15例精神分裂症服用4mg氟哌啶醇后测脑电图的变化,以预测该药对精神分裂症的疗效。判别分析结果,脑电图变化与抗精神病药物典型模式的脑电图相似者疗效良好,反之疗效不好。同时也讨论了氟哌啶醇治疗精神分裂症的脑电生理可能机制及精神分裂症可能的脑电生理特点。

关键词：定量药物脑电图氟哌啶醇精神分裂症

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学习困难及多动症儿童定量脑电研究

中国心理卫生杂志 1992年第6期6卷 242-245页

作者：张小雷王玉凤侯沂刘向沈渔村北京医科大学精神卫生研究所

本文对34名学习困难儿童,32名多动症儿童的脑电进行定量分析,并与26名学习优秀儿童比较,发现前两组儿童脑电图异常率明显高于后组,既往有害因素与脑电图异常有显著关系。正常对照组额区δ、θ功率明显低于学习困难及多动症组,枕区各频... 详细信息

本文对34名学习困难儿童,32名多动症儿童的脑电进行定量分析,并与26名学习优秀儿童比较,发现前两组儿童脑电图异常率明显高于后组,既往有害因素与脑电图异常有显著关系。正常对照组额区δ、θ功率明显低于学习困难及多动症组,枕区各频段脑电功率则高于这两组,提示学习困难组及多动症组儿童的障碍有生物学基础,另外还发现母孕期及婴幼儿期各种有害因素对儿童脑电的发育亦有显著影响。

关键词：学习困难多动症脑电图儿童

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阿尔采默型及多发脑梗塞性痴呆的脑电地形图及脑诱发电位的研究

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北京医科大学学报 1993年第1期25卷 27-29页

作者：侯沂何渝张小雷北京医科大学精神卫生研究所

本文对22例痴呆病人及9位正常老人进行了脑电地形图、脑诱发电位及长谷川量表评定的对比研究。观察到痴呆组脑电地形图各脑区δ及θ功率百分比增加,δ及θ绝对功率值也增加,但α功率百分比减少,α绝对功率值在大部分脑区也降低。脑诱发... 详细信息

本文对22例痴呆病人及9位正常老人进行了脑电地形图、脑诱发电位及长谷川量表评定的对比研究。观察到痴呆组脑电地形图各脑区δ及θ功率百分比增加,δ及θ绝对功率值也增加,但α功率百分比减少,α绝对功率值在大部分脑区也降低。脑诱发电位N_1、N_2潜伏期延长。以上结果提示,脑神经细胞功能的低下,并反映脑神经细胞的退行性变化。由智能评定亦反映了脑功能活动低下。

关键词：痴呆老年性脑栓塞脑电地形图

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抑郁症病人大脑半球机能不对称性的脑电波研究

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中国神经精神疾病杂志 1990年第4期16卷 231-233页

作者：刘向侯沂何渝崔玉华北京医科大学精神卫生研究所电生理室

对47例抑郁症病人的脑电波α功率的右/左比率进行对照研究发现,抑郁症病人额、中央区快α(7.888～10.284Hz)频段的右/左比率相对增高,慢α(10.736～12.688Hz)频段未见明显差异,提示抑郁症病人右额、中央区激活性相对增高。分组比较时,... 详细信息

对47例抑郁症病人的脑电波α功率的右/左比率进行对照研究发现,抑郁症病人额、中央区快α(7.888～10.284Hz)频段的右/左比率相对增高,慢α(10.736～12.688Hz)频段未见明显差异,提示抑郁症病人右额、中央区激活性相对增高。分组比较时,内源性抑郁症组显示中央区快α功率的右/左比率增高,而非内源性抑郁症组则为额区的比率增高,提示两组病人可能存在不同的大脑机能不对称性特点。

关键词：抑郁症脑电波大脑半球

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“白痴学者”伴精神障碍2例报告

中国神经精神疾病杂志 1989年第3期 181-182页

作者：杨晓玲顾伯美贾美香侯沂何瑜北京医科大学精神卫生研究所

精神发育迟滞(Mental retardation)的特殊形式一“白痴学者”(Idiot savant),近来在国内精神病多业杂志上有一些讨论。作者将在临床工作中所见2例的临床现象学和电生理研究作一报导,以供研究探讨。

关键词：同龄儿童白痴脑电功率谱智力量表心理量表日历频段患儿韦克斯勒

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脑诱发电位计算机处理系统(摘要)

生物医学工程学杂志 1990年第3期 248-251页

作者：克燕秋,刘济英,侯沂,甘一芳北京医科大学计算中心北京医科大学精神卫生研究所北京医科大学精神卫生研究所北京医科大学精神卫生研究所

本文介绍了一种在IBM-pC/XT和长城0520微型机上开发的脑诱发电位CNV计算机处理系统,该系统的软件部分使用汇编语言和BASIC语言混合编写,共有六个功能模块,可由选择菜单方便地加以调用。该系统处理速度快,可实时完成EEG信号的采集、叠加... 详细信息

本文介绍了一种在IBM-pC/XT和长城0520微型机上开发的脑诱发电位CNV计算机处理系统,该系统的软件部分使用汇编语言和BASIC语言混合编写,共有六个功能模块,可由选择菜单方便地加以调用。该系统处理速度快,可实时完成EEG信号的采集、叠加平均、记录、回放、图形显示、测量、计算、图形打印和结果存储。在与北医精神卫生研究所合作的关于“神经症病人和正常人伴随负变化的初步观察”研究中,已对76例样本进行了处理,实践证明了该系统具有转换精度高、功能齐全、操作简便、通用性强的特点。

关键词：脑诱发电位 CNV 微型机微型计算机计算机处理摘要