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KDELR1经Hippo-YAP1信号通路调控软骨肉瘤恶性行为的研究

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KDELR1经Hippo-YAP1信号通路调控软骨肉瘤恶性行为的研究

作者：张杰中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

一、背景及目的软骨肉瘤(Chondrosarcoma,CS)约占骨恶性肿瘤的10-20%,是仅次于骨肉瘤的恶性骨与软组织肿瘤。目前软骨肉瘤常见的治疗方法包括手术切除、化疗、放疗、免疫治疗等。虽然手术是目前软骨肉瘤主要治疗方式,但术中大范围截骨... 详细信息

一、背景及目的软骨肉瘤(Chondrosarcoma,CS)约占骨恶性肿瘤的10-20%,是仅次于骨肉瘤的恶性骨与软组织肿瘤。目前软骨肉瘤常见的治疗方法包括手术切除、化疗、放疗、免疫治疗等。虽然手术是目前软骨肉瘤主要治疗方式,但术中大范围截骨是造成术后严重残疾和死亡的主要原因。此外,软骨肉瘤常好发于中轴骨及四肢长骨等特殊部位,可能毗邻重要脏器、血管及神经,根治性手术实施难度较高,这些部位常难以保证足够宽的切缘。软骨肉瘤对放射治疗不敏感,目前放疗主要用于手术的辅助治疗或是预期生存期较短,无法耐受手术的患者采用的姑息性放疗。化疗对软骨肉瘤的疗效有限,软骨肉瘤细胞对顺铂(通过造成DNA损伤来杀灭癌细胞的药物)、达沙替尼(靶向Bcr-Abl和Src的药物)和帕唑帕尼(抑制血管生成活性的药物)均反应不佳,新辅助化疗通常无效。因此,抑制软骨肉瘤进展和针对耐药机制的新型治疗方法亟待开发。Hippo信号通路是胚胎发育中的关键通路之一,参与细胞增殖、生长、存活和器官大小的调控。作为Hippo信号转导的下游效应子,YAP参与正常发育过程中的软骨生成和软骨细胞分化。目前Hippo信号通路与软骨肉瘤的发生和进展之间的关联已得到充分证明,在正常情况下,YAP1被磷酸化并保留在细胞质中;当Hippo信号通路受到抑制,YAP1会去磷酸化并进入细胞核,与TEAD家族蛋白等转录因子结合,激活下游基因的表达,参与细胞增殖、抗凋亡及组织再生等过程。在软骨肉瘤中,这种过度的YAP1核内堆积与疾病的不良预后相关,表明YAP1的激活促进了软骨肉瘤的发展。在体外研究中,YAP的消除抑制了软骨肉瘤的多种恶性行为,包括肿瘤形成、增殖、侵袭、迁移和进展。这意味着YAP1不仅在软骨肉瘤的发生中发挥作用,而且在肿瘤的恶性行为和进展中也起着关键作用。目前研究表明,在小鼠中,抑癌基因Trp53和Rb1缺失的软骨细胞可以通过过度激活YAP信号转导而发展为软骨肉瘤,这证明了Hippo-YAP信号通路在软骨肉瘤发生和进展中的关键作用。KDEL受体(KDEL receptor,简称KDELR)是一类位于细胞内质网(ER)、高尔基体及ER-高尔基体中间区域(ERGIC)的蛋白质。ER-高尔基体运输的精确和流畅的执行过程取决于KDEL受体,这些受体的主要功能是识别和绑定带有KDEL序列的蛋白质。软骨肉瘤的进展和肿瘤形成已被证实与ER和高尔基体的功能有关,其能够导致与软骨肉瘤相关的分泌或膜蛋白的表达改变,并进一步传递生存信号通路以维持细胞外基质(ECM)稳态。作为ER-高尔基体运输的效应器,KDELR是否通过影响软骨细胞外基质来调控Hippo YAP信号通路,仍需要进一步的研究。我们的研究旨在探讨软骨肉瘤特有的ECM能否调节Hippo-YAP信号通路,以及KDELR1在调控软骨肉瘤恶性行为中的作用及其潜在机制,并为开发软骨肉瘤新的治疗策略提供线索。二、研究方法我们通过Western blot和免疫组化测定KDELR1在不同分级的人软骨肉瘤和软骨肉瘤细胞系中的表达水平。通过CCK-8和transwell检测KDELR1对软骨肉瘤恶性行为和耐药性的影响,并通过液相色谱质谱(LC-MS)、RNA测序、q RT-PCR、免疫荧光等方法分析了KDELR1的潜在作用机制。此外,我们利用小鼠皮下肿瘤异种移植模型,进一步探索了KDELR1对软骨肉瘤恶性行为的影响。三、结果***1表达升高与高级别软骨肉瘤相关。2.在SW1353和Hs 819.T软骨肉瘤细胞系中通过慢病毒感染构建KDELR1-oe细胞系,利用si RNA沉默KDELR1构建KDELR1-kd细胞系;研究证明KDELR1与软骨肉瘤的恶性行为和化疗耐药密切相关。***1的敲除可促进YAP1磷酸化,从而抑制其核转移,随后导致其堆积和失活。4.q RT-PCR和Western blot等实验发现,KDELR1-kd软骨肉瘤细胞中,HippoYAP1信号通路下游靶标的m RNA和蛋白表达增高,证实KDELR1-kd介导的YAP1堆积和失活过程受到Hippo信号通路调控。5.对KDELR1-oe和KDELR1-kd软骨肉瘤细胞中YAP相关激酶的全面检测结果表明,YAP1磷酸化受p-MAP4Ks系列中的LATS1和MAP4K4调节。随后我们使用si RNA在SW1353和Hs 819.T细胞系中构建了MAP4K4-kd的细胞系,使用Western blot进一步验证KDELR1通过MAP4K4介导Hippo-YAP信号通路。6.研究表明,PLCγ和RAP2是KDELR1-kd诱导MAP4K4的关键调节因子;对KDELR1-kd和si RNA-ctrl软骨肉瘤细胞中整合素家族的检测结果显示,KD

关键词： KDELR 软骨肉瘤耐药性 Hippo-YAP1信号通路

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古壁画病害数字化修复系统的设计与实现

古壁画病害数字化修复系统的设计与实现

作者：张杰西安工业大学

学位级别：硕士

古代壁画在宗教和信仰方面扮演了重要角色,是文化历史的珍贵载体,为我们提供了宝贵的历史资料。永乐宫壁画位于山西省芮城的永乐宫,它不仅是我国绘画史上的重要杰作,而且是我国古代绘画艺术的瑰宝。但由于年代久远,以及受到气候变化、... 详细信息

古代壁画在宗教和信仰方面扮演了重要角色,是文化历史的珍贵载体,为我们提供了宝贵的历史资料。永乐宫壁画位于山西省芮城的永乐宫,它不仅是我国绘画史上的重要杰作,而且是我国古代绘画艺术的瑰宝。但由于年代久远,以及受到气候变化、环境因素等多重影响,壁画出现了起甲、脱落及裂痕等类型的病害现象。利用人工修复,存在高风险、耗时长以及修复过程不可逆等缺点。而采用数字化修复技术,不仅避免了人为修复过程中可能出现的不可逆性伤害,修复结果还能为专家提供宝贵的参考信息。因此针对永乐宫壁画中普遍存在的脱落以及裂痕病害,本文利用图像处理技术进行提取与修复。主要研究和贡献如下:(1)针对永乐宫壁画中常见的脱落及裂痕病害进行提取方法研究。通过分析脱落区域的表现特征,利用直方图均衡化提升图像对比度,结合阈值分割识别病害区域,最后利用区域生长算法准确标定待修复区域。通过分析裂痕区域的表现特征,利用高低帽变换突出裂痕信息,结合最大熵阈值分割及图像形态学运算识别病害区域,最后利用连通域标记算法去除虚假目标,准确标定待修复区域。(2)针对基于样本块匹配的Criminisi图像修复算法在修复过程中存在优先权函数归零、样本块匹配准则单一且搜索策略具有盲目性的问题,提出一种改进的自适应样本块Criminisi图像修复算法。通过改进优先权计算函数,避免优先权值归零导致图像修复顺序出现错误的问题;样本块匹配准则中引入欧式距离项,解决样本块匹配过程中的误匹配问题;搜索策略由全局搜索改为局部搜索,减少了搜索最佳匹配块的时间,保证修复效果的同时提高了修复效率;修复实验证明,改进的Criminisi算法能够有效抑制原始算法在修复中出现的结构错误填充和匹配块搜索盲目的问题,修复结果更符合图像的构图特征。(3)针对永乐宫壁画裂痕形状复杂、划痕不规则,采用传统曲率驱动扩散(CDD)模型修复时间长、边缘过渡不自然且易出现阶梯效应的问题,提出一种改进的CDD模型图像修复算法。通过引入曲率自适应参数,使模型能够根据曲率信息选择不同的扩散方式,在图像边缘细节较多时使用曲率扩散模型,而在平坦区域使用TV扩散模型,提高算法效率;通过引入平滑函数克服图像边缘、角点区域扩散相互抵制的现象,有效解决修复后图像边缘模糊的问题。实验结果证明,改进的CDD算法能有效解决CDD算法修复效率低以及图像边缘模糊的问题,在修复效果和修复速度上优于传统CDD模型。(4)基于Qtcreator集成开发环境,设计并实现了古壁画病害数字化修复系统。系统由数据管理子系统和图像处理子系统组成。数据管理子系统包括用户数据管理,图像数据管理、系统管理模块。图像处理子系统包括脱落标定模块和脱落修复模块以及裂痕标定模块和裂痕修复模块。

关键词：图像处理壁画修复样本块填充 CDD模型数字化修复

3,6-二氯咔唑对斑马鱼肝脏代谢毒性的研究

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3,6-二氯咔唑对斑马鱼肝脏代谢毒性的研究

作者：张杰山东农业大学

学位级别：硕士

基于特征增强和多尺度特征的遥感图像小目标检测

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基于特征增强和多尺度特征的遥感图像小目标检测

作者：张杰安徽理工大学

学位级别：硕士

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企业合规不起诉制度适用对象研究

企业合规不起诉制度适用对象研究

作者：张杰贵州师范大学

学位级别：硕士

企业是国民经济的细胞,在促进经济发展、增加就业、改善民生等方面发挥着重要的作用。但是,在频繁的经济活动中,企业面临着多样化的风险,尤以刑事风险为重。企业遭受刑罚方面的负面评价,无异于遭受“灭顶之灾”。为了防止“办了一个案子... 详细信息

企业是国民经济的细胞,在促进经济发展、增加就业、改善民生等方面发挥着重要的作用。但是,在频繁的经济活动中,企业面临着多样化的风险,尤以刑事风险为重。企业遭受刑罚方面的负面评价,无异于遭受“灭顶之灾”。为了防止“办了一个案子,却搞垮一个企业”的尴尬现象发生,最高人民检察院于2020年3月份开启了企业合规试点改革工作,将企业的合规整改作为换取刑罚优待的前提条件,以此来激励企业发现并纠正自身在经营管理过程中存在的问题,从而为企业犯罪纠错机制提供了更多的可能性。但企业合规不起诉制度的试点与推行首先面临的一大重要问题便是,其适用对象应当如何界定?此问题的解决是推行合规改革无法绕开的重大课题,否则便会使改革的正当性受到质疑,造成制度推行裹足不前的尴尬局面。这也是本文的写作目的与问题意识之所在。本文正文部分主要分为以下几个方面。第一部分对企业合规不起诉制度适用对象的基本问题做简要概述。首先从两个维度介绍了企业合规不起诉制度的上位概念——企业合规。以此为基础,介绍了企业合规的理论基础,即利益兼得理论和程序出罪理论。其次再就企业合规不起诉制度的适用对象问题的三个方面作简要阐述。第二部分围绕适用对象问题的第一个着眼点,即企业合规不起诉制度适用的企业类型问题展开论述。首先根据文献检索与实证研究,得出了“大中型企业合规基本不存在争议,主要争议集中在小微企业上”这一结论。紧接着将学术界针对小微企业适用合规不起诉正当性的批判与质疑进行了归纳梳理。其次将研究目光聚焦于小微企业合规的正当性。具体分为两个方面,一方面是论证小微企业合规存在必要性,另一方面通对前述学术界的批判与质疑进行证伪,来论证小微企业合规的可行性。最后是以前述部分为基础,就小微企业合规的制度进路提出了三点建议。一是要构建“国家援助型”的合规新范式。二是要以“专项、简易和共享”为指导原则。三是须以“半强制”为合规标准。第三部分是企业合规不起诉制度适用对象的第二个着眼点,即企业合规不起诉制度适用的犯罪类型问题。通过“反面证伪、正面证成”的方式,最终得出了“重罪案件分案处理机制是最优解”这一结论。在此基础上,就重罪案件分案处理机制亟需厘清的两个问题进行了梳理、分析,并简要阐述了制度构建的基本思路。第四部分是企业合规不起诉制度适用对象的第三个着眼点,即企业合规“双不起诉”制度的适用问题。首先通过实证研究与调查,发现当前的合规试点实践以及相关规范性文件均对“企业家犯罪适用企业合规不起诉”的做法表示支持。其次分析了企业家犯罪适用合规不起诉的必要性。紧接着将目前理论界针对企业家犯罪合规不起诉的质疑进行了归纳。最后通过对这些质疑声音进行证伪的方式,消除企业家犯罪合规不起诉的理论障碍,同时也认为:企业家适用合规不起诉应当恪守一定的边界,在启动条件和适用范围方面应当进行必要的限缩。

关键词：企业合规不起诉适用对象合规试点改革

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示波器校准仪稳幅正弦波模块设计

示波器校准仪稳幅正弦波模块设计

作者：张杰电子科技大学

学位级别：硕士

城乡中介化生活世界的意义建构与交往关系再生产——基于返乡青年短视频实践的考察

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新闻大学 2024年第2期214卷 14-27,117,118页

作者：张杰罗敏广州大学新闻与传播学院广东广州510006

本文以中介化为理论视角,将返乡青年作为连接城乡世界的中间力量,探讨他们是如何在短视频语境中完成日常生活世界重组与城乡交往关系的再生产。研究发现,返乡青年以短视频为底层技术逻辑,建构出一个有别于城市世界与乡村世界的中介化生... 详细信息

本文以中介化为理论视角,将返乡青年作为连接城乡世界的中间力量,探讨他们是如何在短视频语境中完成日常生活世界重组与城乡交往关系的再生产。研究发现,返乡青年以短视频为底层技术逻辑,建构出一个有别于城市世界与乡村世界的中介化生活世界,并进而构建新的城乡交往关系,最终实现对现实生活世界的重构。由于返乡青年掌握着中介化生活世界完整的时间脉络、意义系统与资源优势,故而充当了新生活世界的原住民,并在城乡双向融入的过程中完成了从“返乡者”向“新农人”这一中介性身份概念的蜕变。

关键词：返乡青年中介化短视频生活世界城乡交往

沈丘县高中体育与健康课程实施健康教育的现状及优化路径

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沈丘县高中体育与健康课程实施健康教育的现状及优化路径

作者：张杰信阳师范大学

学位级别：硕士

随着时代的发展,人们的健康问题越来越被关注。2016年中共中央,国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》目的就是保障人民的健康。而青少年的健康,关系着祖国未来强盛。在“健康中国”的时代背景下,学校要树立“健康第一”的教学理念... 详细信息

随着时代的发展,人们的健康问题越来越被关注。2016年中共中央,国务院印发的《“健康中国2030”规划纲要》目的就是保障人民的健康。而青少年的健康,关系着祖国未来强盛。在“健康中国”的时代背景下,学校要树立“健康第一”的教学理念,加强学校体育工作。健康教育是提高青少年健康水平的重要途径,是学校体育工作的重要组成部分,对学生身心健康成长有着至关重要的作用。本文通过以沈丘县高中体育与健康课程中健康教育的实施为研究对象,采用问卷调查法、文献资料法、实地考察法等进行相关研究,分析沈丘县高中体育与健康课程中实施健康教育的现状,找出影响沈丘县高中体育与健康课程中实施健康教育的因素,为沈丘县高中体育与健康课程中发展健康教育提出优化路径,来促进沈丘县高中体育与健康课程健康教育的顺利实施。沈丘县高中体育与健康课程实施健康教育的现状:(1)教师层面:当前沈丘县有78.6%的教师认为健康教育非常重要,但是只有51.8%的教师在平时教学时实施健康教育,并且在实施健康教育时12.5%的教师不对学生进行评价。教师是健康教育的实施者,所以教师的自身能力对健康教育的实施起着最主要的作用。(2)学生层面:有66.5%的学生认为健康教育非常重要,但是只有2.5%的学生非常了解健康教育的内容。而学生对健康教育的了解程度与他们对健康教育学习的兴趣程度呈正相关关系,学生对健康知识了解越多,他们对健康教育的学习兴趣就越高。学生获取健康的主要途径,是从教科书期刊、课堂学习、与长辈交流这三种方式,人数占比都超过了50%。在学生的行为表现方面,只有12.7%的学生没有不良生活习惯。79.9%的学生有熬夜的习惯,有80.2%的学生每天参加体育锻炼时间在30分钟以下,学生的健康行为表现不佳。(3)教学实践层面:沈丘县目前只有16.1%的教师非常了解体育课程中关于健康教育的内容,导致教学目标设立不清晰。而体育教师在教学中只教授自己掌握熟练的健康知识,教学内容不够全面;教师的教学方式主要是理论课、实践课和观看教学视频,人数占比分别达到了71.4%、76.8%和67.9%,教学方式过于传统。(4)学校领导层面:沈丘县有78.6%的学校能够通过学校广播、宣传栏等宣传健康教育,营造学校健康教育的氛围;但有33.9%的学学校领导对健康教育的重视性不够,导致学生体育与健康课程学时得不到保证,使健康教育的实施受到阻碍。沈丘县高中体育与健康课程实施健康教育影响因素:(1)学生、教师和学校领导对健康教育的重视程度,是影响健康教育实施的主要因素。(2)健康教育相关制度不够完善,没有形成健全的体系,使健康教育的实施得不到保障(3)教师自身知识储备不足,教学能力不足,限制了健康教育的有效实施。促进沈丘县高中体育与健康课程在实施健康教育的优化路径有:(1)加强学生、教师和学校领导对健康教育重要性的认识,促进健康教育实施;(2)增加教师职后专业培训,提升教师专业素养,提高教学能力,提高健康教育的实施效果;(3)建立健全健康教育的评价及监督机制,保障健康教育的实施。

关键词：高中体育与健康课程健康教育现状优化路径

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基于对比学习的HPC作业功耗预测方法研究

基于对比学习的HPC作业功耗预测方法研究

作者：张杰齐鲁工业大学

学位级别：硕士

当前,大数据分析、人工智能和复杂科学计算在各领域的广泛应用,产生了巨大的计算需求。超级计算机因其能快速处理大量数据和复杂任务,在多个领域中发挥着核心作用,发展更高性能的超级计算机以应对日益增长的计算需求,已成为当今时代的... 详细信息

当前,大数据分析、人工智能和复杂科学计算在各领域的广泛应用,产生了巨大的计算需求。超级计算机因其能快速处理大量数据和复杂任务,在多个领域中发挥着核心作用,发展更高性能的超级计算机以应对日益增长的计算需求,已成为当今时代的重要课题。然而,目前发展超级计算机所面临的主要问题是高功耗,尤其是CPU的能耗问题。这不仅增加了运营成本,还对环境产生了一定的影响。面对超级计算机的高能耗问题,传统解决方案难以适应快速变化的HPC环境,特征提取能力较弱,拟合效果不佳。对比学习方法在CV和NLP领域已被证明其在特征学习和模型泛化方面的显著优势。针对上述问题,本文将对比学习方法引入到HPC作业能耗预测领域,综合考虑了功耗数据的非稳性和动态性等特点,充分挖掘数据特征,提高了预测精度。本文主要研究内容如下:(1)由于不同作业的功耗模式会有所差异,为了更加准确地预测HPC作业能耗,本文设计了一种创新的聚类框架。该框架融合了基于形态的聚类方法和对比学习思想,以此来增强模型的区分能力。通过区间相似性原理对序列数据进行增强,并在实例与聚类级别上计算损失函数,充分提取数据的表征信息,取得了优于基线模型的聚类效果。(2)在功耗序列聚类的基础上,本文采用LTTB方法对数据进行降采样处理,有效地减少了数据冗余,而且保持了序列的原有趋势。随后,本文对聚类框架中的正负样本对、编码器以及损失函数重新设计,使该框架可以更好的满足细粒度的预测任务,并通过增量更新机制解决功耗数据的概念漂移问题。实验证明,改进后的对比学习框架可有效提高预测精度,满足多种业务场景的需求。(3)基于对功耗序列的聚类和预测研究,本文开发了一个HPC作业功耗预测系统。该系统实时监控计算集群的资源使用情况,并通过能耗模式分析、聚类以及预测结果的可视化,提高了运营人员对高性能计算作业能耗模式的理解,并为其提供了及时进行作业调度或资源分配的依据。

关键词：对比学习功耗预测超级计算机