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没药甾酮下调PXR/P-gp通路逆转肝癌化疗耐药机制

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中国药理学通报 2022年第5期38卷 684-691页

作者：夏黄帅余卓伦张其海王娟许婉婷徐宏彬南京医科大学上海十院临床医学院江苏南京211166 南京中医药大学第二附属医院科教处江苏南京210017 同济大学医学院上海市第十人民医院药学部上海200072

目的研究没药甾酮(guggulsterone,GS)能否通过调控孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)/P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)通路增强化疗药物对人肝癌细胞增殖抑制和凋亡诱导作用。方法以人肝癌细胞HepG2为研究对象,检测GS、化疗药物顺铂(ci... 详细信息

目的研究没药甾酮(guggulsterone,GS)能否通过调控孕烷X受体(pregnane X receptor,PXR)/P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)通路增强化疗药物对人肝癌细胞增殖抑制和凋亡诱导作用。方法以人肝癌细胞HepG2为研究对象,检测GS、化疗药物顺铂(cis-platinum,DDP)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)单独或联合使用对HepG2细胞增殖、凋亡、MDR1 mRNA转录,及PXR/P-gp通路的调控作用。结果与DDP、5-FU单药组相比,联用GS(30μmol·L^(-1))24 h明显增强DDP、5-FU对HepG2细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用。与5-FU单药组相比,联用GS(30μmol·L^(-1))24 h明显下调PXR、P-gp表达和MDR1 mRNA转录水平。进一步研究发现,PXR激动剂利福平能够诱导PXR和P-gp表达,与GS联用后,PXR和P-gp明显下调;PXR抑制剂酮康唑能够抑制PXR/P-gp表达,与GS联用后,PXR和P-gp进一步下调。结论GS可通过下调PXR/P-gp通路降低肿瘤细胞对化疗药物耐药性,增强化疗药物对人肝癌细胞的增殖抑制和凋亡诱导作用。

关键词：没药甾酮孕烷X受体 P-糖蛋白顺铂 5-氟尿嘧啶多药耐药

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没药甾酮通过调控mTOR/自噬通路增强替莫唑胺抗脑胶质瘤的作用研究

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中药材 2023年第2期46卷 462-468页

作者：余卓伦张其海樊昊雯潘晶徐宏彬南京中医药大学第二附属医院药学部江苏南京210017

目的:探讨没药甾酮增强化疗药物替莫唑胺抗脑胶质瘤的作用及其分子机制。方法:用没药甾酮、替莫唑胺单药及其联合处理U251细胞后,采用平板克隆形成实验、5-乙炔基-2′-脱氧尿苷(EdU)实验检测各组细胞增殖能力;采用Transwell小室实验、... 详细信息

目的:探讨没药甾酮增强化疗药物替莫唑胺抗脑胶质瘤的作用及其分子机制。方法:用没药甾酮、替莫唑胺单药及其联合处理U251细胞后,采用平板克隆形成实验、5-乙炔基-2′-脱氧尿苷(EdU)实验检测各组细胞增殖能力;采用Transwell小室实验、划痕愈合实验检测各组细胞侵袭、迁移能力;采用Western Blot检测细胞中mTOR/自噬通路关键蛋白的表达水平。结果:低氧条件下(200μmol/L的CoCl2诱导48 h),没药甾酮单药(10、30、100μmol/L)和替莫唑胺单药(6.25、12.5、25μmol/L)能显著抑制U251细胞克隆形成数(P0.05)。没药甾酮单药(10、30、100μmol/L)和替莫唑胺单药(100、200、400μmol/L)显著下调了U251细胞EdU阳性细胞率;与替莫唑胺单药组(200、400μmol/L)比较,没药甾酮(30、100μmol/L)联合替莫唑胺(200、400μmol/L)显著下调了U251细胞EdU阳性细胞率(P<0.05或P<0.01)。与替莫唑胺单药(400μmol/L)比较,联用没药甾酮(30μmol/L)显著抑制U251细胞迁移、侵袭能力(P<0.001)。与替莫唑胺单药(400μmol/L)比较,联用没药甾酮(30μmol/L)显著下调U251细胞中Phospho-mTOR(Ser2448)、Phospho-4E-BP1(Ser65)蛋白表达,显著上调MAPKAP1、p-P70(S6K)蛋白表达(P<0.05或P<0.01),对mTOR、Phospho-mTOR(Ser2481)、Rictor、Raptor、GβL表达的下调也有一定的增强作用,但差异无统计学意义。与替莫唑胺单药(400μmol/L)比较,联用没药甾酮(30μmol/L)显著上调U251细胞中自噬相关蛋白Beclin-1、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ、P62的表达(P<0.05~P<0.001),对Atg12-5/free-Atg12也有上调作用,但差异无统计学意义。结论:没药甾酮可通过调控mTOR/自噬信号通路增强替莫唑胺抗脑胶质瘤作用。

关键词：没药甾酮替莫唑胺脑胶质瘤 mTOR 自噬机制

TiO2基双功能异质结的构建及其可见光催化氧化—吸附去除水体As（Ⅲ）研究

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TiO2基双功能异质结的构建及其可见光催化氧化—吸附去除水体As（...

作者：余卓中南林业科技大学

学位级别：硕士

砷污染已成为全球饮用水安全及环境卫生领域面临的一大问题,长期暴露于砷污染的环境中将导致皮肤病变、神经系统损伤乃至癌症等健康问题。自然环境中,砷主要以三价砷(As(Ⅲ))和五价砷(As(V))的形式存在,As(Ⅲ)的毒性为As(V)的60倍,且在... 详细信息

砷污染已成为全球饮用水安全及环境卫生领域面临的一大问题,长期暴露于砷污染的环境中将导致皮肤病变、神经系统损伤乃至癌症等健康问题。自然环境中,砷主要以三价砷(As(Ⅲ))和五价砷(As(V))的形式存在,As(Ⅲ)的毒性为As(V)的60倍,且在天然水体的典型pH范围内,As(Ⅲ)通常呈电中性,不易被吸附和沉淀,比As(V)具有更强的流动性。根据砷的特性,光催化氧化-吸附联合处理是一种高效除砷的方法,即将As(Ⅲ)首先光催化氧化为毒性较小、流动性较差的As(V),然后进行吸附。因此,成功制备具有优异的As(Ⅲ)光催化氧化性能和As(V)吸附性能的双功能材料成为关键。二氧化钛(TiO2)是一种典型的n型半导体,具有良好的化学稳定性、安全性和经济效益,已被广泛用作光催化剂。然而,其仅限于紫外光激发的光响应特性限制了其利用范围。FeS2和FeOOH是两种典型的p型半导体,且均展示出较好的As(V)吸附能力。鉴于此,本文设计并构建了两种TiO2基双功能p-n异质结,将TiO2的吸收光谱范围拓宽至可见光区域,并通过异质结界面电荷的有效分离转移,增强其对砷的光催化氧化活性。同时,通过铁基材料的修饰,实现了 As(V)的高效吸附。具体研究结果如下:通过简单的水解法和煅烧法制备了原位碳掺杂的二氧化钛(C/TiO2),再经过溶剂热法在C/TiO2上负载MIL-53(Fe),引入硫粉硫化制备了 FeS2修饰的碳掺杂TiO2双功能p-n异质结。非金属碳的掺杂引入了新的能带能级,拓宽了光催化剂的光谱响应范围使其能实现可见光激发。硫化MIL-53(Fe)制备的FeS2保留了MOFs材料高的比表面积和多孔性,提供大量的活性位点,从而提升了最终样品对砷的吸附能力。结果表明,在可见光激发下20 mg的p-n异质结光催化剂能在28 min内实现将40 mL浓度为10000 μg/L的As(Ⅲ)完全氧化为As(V),同步吸附95%氧化产生的As(V),此外构建的p-n异质结材料能在不同pH条件下保持优良的光催化活性。结合电子顺磁共振(EPR)和自由基猝灭实验分析结果,进一步探讨了 As(Ⅲ)光催化氧化的可能机理。为了进一步提升光氧化活性和对砷的吸附性能,以及材料的实用性,通过FeOOH修饰碳掺杂TiO2,构建了去除As(Ⅲ)的双功能p-n异质结,实现了 As(Ⅲ)的高效光催化氧化和生成As(V)的同步吸附。此外,将Fe3O4芯包裹在p-n异质结中(FeOOH@C/TiO2@Fe3O4),实现异质结的磁分离回收。多维度的表征证实碳掺杂和FeOOH修饰可以通过界面化学键和内置电场促进TiO2的光能利用,提高光生载体的分离效率,促进As(Ⅲ)的可见光催化氧化。同时,FeOOH在异质结表面的存在可以通过形成Fe-O-As键有效吸附生成的As(V),平衡吸附容量达到17.23 mg/g。FeOOH@C/TiO2@Fe3O4异质结(20 mg)可在 12 min 内完全去除水中的 As(Ⅲ)(10000μg/L,40 mL)。此外,FeOOH@C/TiO2@Fe3O4的可重复使用性较好,即使经过5次循环也能保持100%的As(Ⅲ)去除率,且晶体结构无明显变化,同时在实际水体环境中也能保持优良的光催化氧化-吸附活性。FeOOH@C/TiO2@Fe3O4优越的光催化氧化和吸附性能表明,构建双功能异质结是去除砷的有效途径。

关键词：二氧化钛 p-n异质结可见光光催化氧化-吸附

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基于对抗学习的抽取式问答模型

基于对抗学习的抽取式问答模型

作者：余卓沛重庆理工大学

学位级别：硕士

随着互联网的发展,人们不再满足于传统搜索引擎技术,即通过部分关键字对网页进行排序匹配的答案提供方式,反而更向往以抽取式问答的方式,提供点对点形式的高精度信息检索,抽取式问答是自然语言处理领域中非常重要的一项子任务,实际应用... 详细信息

随着互联网的发展,人们不再满足于传统搜索引擎技术,即通过部分关键字对网页进行排序匹配的答案提供方式,反而更向往以抽取式问答的方式,提供点对点形式的高精度信息检索,抽取式问答是自然语言处理领域中非常重要的一项子任务,实际应用中在获得用户问题和上下文段落后,能够快速直接地抽取出答案文本。它已被大量应用到智能客服和聊天机器人等日常生活场景中,拥有极大的发展潜力和应用空间。伴随着多种模型算力的提升以及高质量数据集的推出,抽取式问答模型获得快速跨越式发展,由过去的浅层语义分析到现在以深度学习为基础的深层语义理解,但依然存在不足之处。本文结合答案预测精度不高、面对干扰性示例鲁棒性不强以及缺乏答案质量反馈等问题和当下研究热点,在抽取式问答模型答案预测前中后三个阶段,利用对抗训练、预训练语言模型、强化学习等主流技术改进模型性能。本文主要研究工作如下:(1)基于扰乱词嵌入和对抗自注意力机制的抽取式问答模型提出一种基于扰乱词嵌入和对抗自注意力机制的方法(PEA)。通过扰动词嵌入中的扰动函数对模型输入的上下文嵌入进行学习,通过学习产生自适应的扰动强度,以此获得语义得到保持的对抗性样本,降低常规数据增强方法对模型训练带来的噪声影响;利用上述获得的对抗性样本进行对抗训练,对抗训练中提出对抗自注意力机制,其中采用梯度反转层逆转自注意力机制获得的注意力分数,让被忽略的单词语义重新受到模型重视,改善了常规注意力机制导致模型对虚假语义特征过度学习的情况。对抗自注意力机制的应用让模型可以无偏差地关注所有单词,使得所有单词包含的语义都得到了挖掘与辨析,因此助推模型对语义信息的深层次挖掘,以此避免模型采用简单匹配策略预测答案的情况,更好地区分正确答案与错误答案。通过在多个数据集上的大量实验,验证了PEA方法对增强抽取式问答模型准确与鲁棒性能的有效性和优越性。(2)基于用户反馈与强化学习的抽取式问答模型提出一种模拟用户反馈信息并从中学习的SFL模型。利用部分带注释的监督数据对模型进行初始化来模拟用户反馈信息(Good/Bad/Acceptable),相较通过众包收集反馈信息,既控制了实际应用成本,又降低了人工收集所带来的数据噪声干扰。最后构建学习互动场景引导模型与反馈信息进行交互,提出采用弥合性强化学习方式作为交互底层算法框架,将离线学习中参数更新所需的静态标签样本集和语言模型新生成的标签进行混合,并从参数化的伯努利分布中进行采样,采样值决定模型参数更新使用哪种标签,模型更新选用的两种标签分别对应离线学习和在线学习,从而实现在线学习与离线学习的平稳切换与过渡。这种学习交互形式让模型不再止步于答案预测,也区别于常规模型学习是和模型部署分离开来的情况,因为分离开来会导致学习之后的模型在与用户交互过程中保持静态,从而错失根据反馈信息实时改进模型的机会。通过在多个数据集上的大量实验,验证了这种方法对模型性能提升的有效性。

关键词：抽取式问答对抗训练注意力机制反馈信息强化学习

面向工艺规范文本的大语言模型知识注入方法研究

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计算机科学与探索 2024年第9期18卷 2361-2369页

作者：纪贵阳王裴岩余卓沈阳航空航天大学计算机学院沈阳110136 上海飞机制造有限公司航空制造技术研究所上海201324

使用大语言模型进行工艺规范的应用是解决工艺知识查询不准确的有效途径。现阶段通过领域知识图谱嵌入或指令数据微调的领域模型构建方法效果不佳,难点在于工艺规范中工艺知识涉及多种工艺要素间关系,复杂度较高。各规范间仅通过引文方... 详细信息

使用大语言模型进行工艺规范的应用是解决工艺知识查询不准确的有效途径。现阶段通过领域知识图谱嵌入或指令数据微调的领域模型构建方法效果不佳,难点在于工艺规范中工艺知识涉及多种工艺要素间关系,复杂度较高。各规范间仅通过引文方式使用导致数据稀疏。工艺知识复杂度高及数据稀疏导致模型对工艺领域概念、概念与属性间关系、概念与概念间关系、多概念间关系及参考依据知识的学习受限。针对该难点,提出一种面向工艺规范文本的大语言模型知识注入方法。根据工艺规范数据特点设计了包含辅助句判别任务、概念-篇章生成任务、篇章续写任务及篇章-摘要生成任务的知识注入数据,结合问答对数据对模型进行有监督微调,为模型注入领域概念、属性、多概念间关系及参考依据知识。实验结果表明,结合知识注入数据和问答对数据训练的模型对比只使用问答对数据训练的模型ACC(准确率)提升7.3个百分点,ROUGE-L提升7.4个百分点,BLEU-4提升6.2个百分点,表明提出的知识注入方法的有效性。

关键词：工艺规范大语言模型知识注入有监督微调

基于改进贝叶斯网络的A320空调系统故障传播路径识别方法

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北京航空航天大学学报 2024年

作者：陈玖圣余卓洋郭润夏吴军中国民航大学电子信息与自动化学院中国民航大学航空工程学院

飞机空调系统是控制飞机内部环境的关键机载系统之一，其内部结构呈现多闭环和多冗余等复杂特征，导致故障在各个组件之间传播。贝叶斯网络可以有效地推理开环系统的故障传播路径，但无法适应闭环结构。为解决这一适应性问题，本文提出... 详细信息

飞机空调系统是控制飞机内部环境的关键机载系统之一，其内部结构呈现多闭环和多冗余等复杂特征，导致故障在各个组件之间传播。贝叶斯网络可以有效地推理开环系统的故障传播路径，但无法适应闭环结构。为解决这一适应性问题，本文提出了一种基于贝叶斯网络的改进模型，用于识别A320空调系统特定结构下的故障传播路径。首先，分析空调系统的功能行为和物理结构，综合复杂网络理论，构建系统拓扑有向图。并结合网络结构和信息传递定义边影响强度，对边重要性进行度量，从而提高了边重要性度量的准确性。其次，通过基于边影响强度的解环策略，将闭环结构转换为开环结构，以获得最佳的贝叶斯故障传播网络结构，从而精确地识别多闭环结构下的故障传播路径。最后，通过A320空调系统的案例研究验证了所提出方法的有效性。

关键词：空调系统闭环系统边重要性评估贝叶斯网络故障传播路径

多道次拉伸和感应电流处理5052铝合金的力学性能和显微组织演变

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Transactions of Nonferrous Metals Society of China 2024年第1期34卷 65-79页

作者：王世鹏崔晓辉肖昂余卓行杜志浩中南大学轻合金研究院长沙410083 中南大学机电工程学院长沙410083 中南大学高性能复杂制造国家重点实验室长沙410083

提出一种多道次拉伸和感应电流处理(IEPT)相结合的复合成形方法,采用TEM和EBSD揭示感应电流对材料显微组织和力学性能的影响规律。结果表明,采用4次拉伸5%和拉伸后放电,材料伸长率比原始材料增加145%。预拉伸试样经过IEPT处理后,强度下... 详细信息

提出一种多道次拉伸和感应电流处理(IEPT)相结合的复合成形方法,采用TEM和EBSD揭示感应电流对材料显微组织和力学性能的影响规律。结果表明,采用4次拉伸5%和拉伸后放电,材料伸长率比原始材料增加145%。预拉伸试样经过IEPT处理后,强度下降、塑性提高,材料的位错密度下降,晶粒变形结构向亚结构转变,同时晶粒尺寸略有增加。感应电流减弱材料的各向异性,出现新的//TD织构。电塑性效应和焦耳热效应的结合增强位错运动和空位移动。采用ANSYS软件模拟板料的温度分布,最高温度达到144.7℃。材料强度的理论计算结果与实验数据一致。

关键词： 5052铝合金感应电流织构演变焦耳热模拟强度计算

重型高精度惯性摩擦焊机移动夹具定位误差分析

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中国机械工程 2024年

作者：孙宝玉李焕震张刚余卓成关英俊长春数控机床有限公司长春工业大学机电工程学院

针对航空发动机典型零件的高精度焊接质量需求，设计了一种新型重型高精度惯性摩擦焊机移动夹具的夹紧机构，对移动夹具夹紧机构进行定位误差分析。建立一种移动夹具夹紧机构定位元件公差与焊件位姿误差映射关系的理论模型；在忽略其他... 详细信息

针对航空发动机典型零件的高精度焊接质量需求，设计了一种新型重型高精度惯性摩擦焊机移动夹具的夹紧机构，对移动夹具夹紧机构进行定位误差分析。建立一种移动夹具夹紧机构定位元件公差与焊件位姿误差映射关系的理论模型；在忽略其他影响因素（如机床误差、焊件的定位基准面误差、夹紧力和热变形引起的误差等）对焊件焊接精度影响的情况下，利用该误差理论模型，由某型转子要求的焊接精度，通过误差理论模型计算得出移动夹具夹紧机构定位元件的尺寸公差范围，根据计算得出的定位元件公差范围设计移动夹具夹紧机构，并夹装焊件完成焊接试验。试验结果显示，同轴度误差、平行度误差和轴向缩短量误差3项误差的最大误差分别为Φ0.04mm、0.02mm和0.12mm，各项误差检测结果均达到所要求的焊接精度（同轴度误差：Φ0.06mm；平行度误差：0.04/300mm；轴向缩短量误差：≤±0.2mm），表明经分析得到的各定位元件的公差范围合理，误差理论模型对重型惯性摩擦焊机设计中移动夹具定位元件的公差分配具有重要理论指导意义。

关键词：移动夹具定位误差误差映射焊接精度公差

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不是所有肝炎都传染

肝博士 2024年第3期 30-31页

作者：余卓上海中医药大学附属曙光医院肝病科

谈到肝炎，很多人的第一反应就是传染病。这是源于对肝炎都具有传染性的错误认识，但并不是所有肝炎都具有传染性，我们可将肝炎划分成两类—传染性肝炎和非传染性肝炎。传染性。截至目前，经临床研究明确的肝炎病毒感染已有5种，包括...

谈到肝炎，很多人的第一反应就是传染病。这是源于对肝炎都具有传染性的错误认识，但并不是所有肝炎都具有传染性，我们可将肝炎划分成两类—传染性肝炎和非传染性肝炎。传染性。截至目前，经临床研究明确的肝炎病毒感染已有5种，包括甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎，均能引发肝脏问题，其传播途径、防治措施以及疾病严重程度等存在较大差异。值得关注的是，

关键词：