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基于综合生物信息学和机器学习算法构建衰老相关分泌表型的骨关节炎预测模型

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中国医科大学学报 2023年第12期52卷 1092-1097,1105页

作者：刘孝生魏东升何信用方策辽宁中医药大学研究生学院沈阳110847 辽宁中医药大学中医脏象理论及应用教育部重点实验室沈阳110847 抚顺市中医院骨伤一科辽宁抚顺113008

目的探究衰老相关分泌表型(SASP)在骨关节炎(OA)中的预测标志物。方法通过基因表达综合(GEO)数据库获取OA数据集,通过PubMed收集SASP基因。使用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)、支持向量机递归特征消除(SVM-RFE)和随机森林(RF)3种机器... 详细信息

目的探究衰老相关分泌表型(SASP)在骨关节炎(OA)中的预测标志物。方法通过基因表达综合(GEO)数据库获取OA数据集,通过PubMed收集SASP基因。使用最小绝对收缩和选择算子(LASSO)、支持向量机递归特征消除(SVM-RFE)和随机森林(RF)3种机器学习算法筛选SASP在OA中候选预测标志物,将3种机器学习算法分别筛选出的候选预测标志物取交集得到共同基因,使用共同基因构建OA预测模型,采用受试者操作特征(ROC)曲线下面积(AUC)值评价模型的预测能力,并选取预测模型中最优基因(P<0.001)进行动物实验验证。利用CIBERSORT探究OA数据集中OA患者外周血单核细胞样本和正常人外周血单核细胞样本的免疫浸润水平。使用Cytoscape可视化共同基因的miRNA-TF-mRNA调控网络。将12只SD大鼠分为OA组和正常组,每组6只,OA组采用前交叉韧带切断法构建OA模型,通过实时荧光定量PCR(RT-qPCR)对2组大鼠膝关节软骨组织中最优基因的表达进行验证。结果通过GEO数据库获取1个OA数据集GSE48556,数据集中包括106个OA患者外周血单核细胞样本和33个正常人外周血单核细胞样本。通过PubMed收集125个SASP基因,并分离出与OA相关的125个SASP基因。通过LASSO、SVM-RFE和RF 3种机器学习算法共获得7个共同基因。使用7个共同基因构建的OA预测模型中最优基因为TNFRSF1A(P=0.000875),AUC值为0.891。CIBERSORT免疫浸润结果显示,OA患者外周血单核细胞样本与正常人外周血单核细胞样本间浆细胞浸润水平存在显著差异(P=0.0013)。RT-qPCR结果显示,OA组TNFRSF1A表达水平明显高于正常组(P<0.0001)。结论TNFRSF1A在OA中高表达,极有可能成为OA潜在预测标志物。

关键词：骨关节炎衰老相关分泌表型免疫浸润机器学习算法预测模型

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基于网络药理学的黄连解毒汤治疗动脉粥样硬化的潜在分子机制研究

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中草药 2020年第3期51卷 687-696页

作者：何信用郑思成王群吴佳蔓陈文娜张哲辽宁中医药大学辽宁沈阳110847

目的通过网络药理学方法探讨黄连解毒汤治疗动脉粥样硬化(AS)的潜在分子生物学机制。方法从中药系统药理学分析平台(TCMSP)及文献资料中寻找与黄连解毒汤中4味中药相关的所有成分和作用靶点,并构建药物分子-靶点网络;通过TTD、DrugBank... 详细信息

目的通过网络药理学方法探讨黄连解毒汤治疗动脉粥样硬化(AS)的潜在分子生物学机制。方法从中药系统药理学分析平台(TCMSP)及文献资料中寻找与黄连解毒汤中4味中药相关的所有成分和作用靶点,并构建药物分子-靶点网络;通过TTD、DrugBank、DisGeNET数据库筛选与AS相关的靶标,利用STRING平台构建药物-疾病靶点交互网络;对核心靶点进行网络拓扑分析,利用DAVID数据库对核心靶点蛋白进行GO生物过程分析及KEGG通路富集分析,并构建黄连解毒汤活性成分-AS靶点-KEGG通路多维网络关系图。结果根据筛选条件[口服生物利用度(OB)≥30%、类药性(DL)≥0.18]及查阅文献资料共得到71个活性成分,165个药物潜在靶点。黄连解毒汤中活性成分主要有谷甾醇、槲皮素、小檗碱、去氢丹参酮Ⅱ_A、黄芩新素等能够干预AS形成。3个疾病数据库以"atherosclerosis"为搜索条件共收集到175个疾病靶点。根据度(degree)值筛选出黄连解毒汤干预AS的核心靶标蛋白223个,主要涉及NOS2、NOS3、PTGS2、TNF、CYP2C9、HMOX1等。GO生物过程分析根据错误发现率(FDR)≤0.05,确定50个条目,主要包括SRP依赖的靶向膜转运蛋白、核转录的mRNA分解代谢过程、病毒转录、核糖体核糖核酸处理、翻译等生物分析过程。KEGG富集结果显示有74条通路与AS相关,主要涉及到核糖体通路、病毒致癌通路、参与细胞周期通路、雌激素信号通路通路等。结论黄连解毒汤治疗AS是多成分、多靶点、多途径相互作用的结果,为黄连解毒汤的临床应用以及AS相关疾病的基础或临床研究提供一定的理论依据,同时对新药的研发与应用具有一定的参考价值。

关键词：黄连解毒汤网络药理学动脉粥样硬化谷甾醇槲皮素小檗碱去氢丹参酮ⅡA 黄芩新素

补肾健脾方对尾部悬吊大鼠骨髓间充质干细胞GSK-3β及β-catenin表达的影响

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中华中医药杂志 2016年第9期31卷 3745-3748页

作者：王俊岩张林贾连群杨关林何信用曹灵修辽宁中医药大学沈阳110847

目的:探讨补肾健脾方药对尾部悬吊大鼠骨髓间充质干细胞成骨诱导分化后GSK-3β、β-catenin表达的影响。方法:随机将30只大鼠分为正常组、悬吊组、补肾健脾组,悬吊组、补肾健脾组采用头低位-30°尾部悬吊法模拟失重,补肾健脾组给予补肾... 详细信息

目的:探讨补肾健脾方药对尾部悬吊大鼠骨髓间充质干细胞成骨诱导分化后GSK-3β、β-catenin表达的影响。方法:随机将30只大鼠分为正常组、悬吊组、补肾健脾组,悬吊组、补肾健脾组采用头低位-30°尾部悬吊法模拟失重,补肾健脾组给予补肾健脾方灌服,其他两组给予等量0.9%氯化钠溶液。灌胃第22天取各组大鼠双侧胫骨行HE染色进行骨组织形态学观察,取双侧股骨和胫骨分离培养骨髓间充质干细胞(BMSCs)进行培养,于诱导第15天,取出96孔板,采用p-NPP法检测BMSCs ALP活性,免疫组织化学染色及Western blot法检测BMSCs GSK-3β、β-catenin的表达情况。结果:与正常组比较,悬吊组BMSCs ALP活性明显降低(P<0.01);与悬吊组比较,补肾健脾组BMSCs ALP活性升高(P<0.05)。与正常组比较,悬吊组BMSCs核中GSK-3β表达较强、蛋白表达水平显著升高(P<0.01),β-catenin表达水平显著降低(P<0.01);与悬吊组比较,补肾健脾组BMSCs核中GSK-3β表达降低、蛋白表达水平降低(P<0.05),β-catenin表达显著升高(P<0.05)。结论:补肾健脾方对尾部悬吊大鼠的骨丢失具有防治作用,其作用机制可能与促进BMSCs成骨诱导分化后β-catenin的表达、抑制GSK-3β的表达,激活Wnt通路有关,通过Wnt信号通路的激活,以促进骨形成。

关键词：模拟失重骨丢失骨髓间充质干细胞 Wnt信号通路补肾健脾

基于网络药理学的三仙汤治疗骨质疏松症作用机制研究

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中国骨质疏松杂志 2021年第6期27卷 831-837,842页

作者：戴梦竹任路何信用王群徐宁阳陈文娜辽宁中医药大学研究生学院辽宁沈阳110847 辽宁中医药大学医学检验学院辽宁沈阳110847

目的通过网络药理学方法探讨三仙汤干预骨质疏松症(OP)的有效成分、作用靶点及信号通路等,从而明确其作用机制。方法应用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索获得三仙汤中3味药物的化学成分,通过Uniprot数据库,将已筛选出的靶点... 详细信息

目的通过网络药理学方法探讨三仙汤干预骨质疏松症(OP)的有效成分、作用靶点及信号通路等,从而明确其作用机制。方法应用中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)检索获得三仙汤中3味药物的化学成分,通过Uniprot数据库,将已筛选出的靶点名称进行标准化。通过Genecards、OMIM数据库检索骨质疏松症的相关靶基因。将药物靶点与疾病靶点取交集,筛选得到疾病-药物成分共同靶蛋白在String网站构建蛋白-蛋白相互作用(PPI)网络模型。在Cytoscape软件中绘制药物、疾病、靶基因网络图,并进行基因GO功能和KEGG通路富集分析,探讨三仙汤治疗骨质疏松症的作用机制。结果通过数据库筛选得到三仙汤的28种有效成分以及与骨质疏松症相关的靶点127个,其中蛋白激酶、白介素6、血管内皮生长因子等基因为PPI网络中的核心基因;GO富集分析显示靶点主要影响核受体活性、转录因子活性、类固醇激素受体活性、细胞因子受体结合、蛋白质异二聚活性、血红素结合等生物过程;以及影响AGE-RAGE信号通路、流体剪切应力与动脉粥样硬化通路、IL-17信号通路、前列腺癌通路、肿瘤坏死因子信号通路、乙型肝炎等信号通路。结论三仙汤中的有效成分通过关键信号通路作用于核心基因,影响细胞分化、凋亡、炎症、氧化应激等多种生物学过程发挥抗骨质疏松的作用,为其后续研究提供了科学依据。

关键词：中医中药三仙汤网络药理学骨质疏松症靶点预测分子机制信号通路

基于网络药理学探究桃仁-红花药对“异病同治”慢性稳定型心绞痛和失眠作用机制

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辽宁中医药大学学报 2020年第11期22卷 135-140页

作者：刘楠何信用张哲辽宁中医药大学辽宁沈阳110847

目的构建桃仁-红花药对成分靶点网络与蛋白作用网络,探究桃仁-红花药对"异病同治"慢性稳定型心绞痛和失眠的作用靶标、信号通路。从分子生物学、系统生物学、生物信息学等角度,分析活血化瘀药对桃仁-红花"异病同治"慢性稳定型心绞痛和... 详细信息

目的构建桃仁-红花药对成分靶点网络与蛋白作用网络,探究桃仁-红花药对"异病同治"慢性稳定型心绞痛和失眠的作用靶标、信号通路。从分子生物学、系统生物学、生物信息学等角度,分析活血化瘀药对桃仁-红花"异病同治"慢性稳定型心绞痛和失眠的作用机制。方法采用网络药理学方法。结合文献资料,应用中药系统药理学分析平台(TCMSP)对桃仁-红花药对活性成分及作用靶点进行筛选(口服利用度OB≥30%,类药性DL≥0.18)。结合TTD、DrugBank、OMIM数据库获取慢性稳定型心绞痛和失眠疾病相关靶点。采用Cytoscape软件绘制药对-成分-靶点网络。利用STRING数据库,构建出蛋白-蛋白相互作用PPI网络模型,并利用Cytoscape软件进行优化;利用DAVID数据平台,对靶标本体GO生物过程和KEGG代谢通路进行富集分析。结果经筛选,桃仁-红花药对与慢性稳定型心绞痛57个靶点交集,失眠29个靶点交集。GO生物过程结果显示治疗慢性稳定型心绞痛和失眠途径为一氧化氮生物合成过程正调控、炎症反应过程、G蛋白偶联乙酰胆碱受体信号通路等。KEGG通路富集分析,结果显示共同涉及调节TNF信号通路、Toll样受体信号通路、神经活性配体-受体相互作用等。表明桃仁-红花药对可能通过免疫炎症反应、神经阻断过程、基因表达过程等发挥对慢性稳定型心绞痛与失眠的共同治疗作用。结论桃仁-红花药对是通过多成分、多靶点、多种信号通路来发挥抗稳定性心绞痛及失眠的作用,为深入阐释桃仁-红花药对"异病同治"的理念及"活血化瘀"法的临床应用提供依据。

关键词：桃仁-红花慢性稳定性心绞痛失眠网络药理学分子机制异病同治

基于中药整合药理学平台的苓桂术甘汤治疗脂质代谢紊乱作用机制

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中华中医药学刊 2020年第3期38卷 183-187,I0026页

作者：何信用王群刘璐郑思成陈文娜张哲辽宁中医药大学辽宁沈阳110847

目前中药方剂是临床上治疗疾病的主要方式,但其只是建立在"药物-疾病"或"药物-证型"的研究之上,对于从微观角度探讨方剂中药物化学成分对疾病靶标、信号通路作用的研究甚少。目的通过探究苓桂术甘汤各中药活性成分与脂质代谢紊乱的相关... 详细信息

目前中药方剂是临床上治疗疾病的主要方式,但其只是建立在"药物-疾病"或"药物-证型"的研究之上,对于从微观角度探讨方剂中药物化学成分对疾病靶标、信号通路作用的研究甚少。目的通过探究苓桂术甘汤各中药活性成分与脂质代谢紊乱的相关靶标与信号通路之间的关系,从微观角度阐释苓桂术甘汤治疗脂质代谢紊乱疾病潜在的分子机制。方法该研究借助整合药理学平台v1.0网络分析软件,构建苓桂术甘汤治疗脂质代谢紊乱疾病"中药方剂-中药材-化学成分-核心靶标-关键通路"多维网络。通过基因功能和信号通路的富集分析,从多个角度分析预测苓桂术甘汤各中药成分对疾病靶标、信号通路的作用。结果从分析结果中发现,苓桂术甘汤各中药成分可通过神经系统及相关变性疾病、多种氨基酸代谢、能量代谢等信号通路达到对脂质代谢紊乱的治疗作用。结论苓桂术甘汤治疗脂质代谢紊乱可能与人体能量代谢有较大关联。

关键词：苓桂术甘汤分子机制整合药理学脂质代谢紊乱能量代谢

基于分子互作网络探讨丹蒌片干预PI3K/AKT/NF-κB/TNF通路防治非酒精性脂肪肝病的机制

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中国免疫学杂志 2022年第11期38卷 1324-1332,I0001页

作者：张新陈文娜宋囡金宏飞张琪何信用刘雨彤辽宁中医药大学沈阳110000

目的:基于分子互作网络探讨丹蒌片治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的潜在分子作用机制。方法:通过TCMSP、PubChem和PharmMapper数据库检索丹蒌片所有活性成分及潜在作用靶点,通过DisGeNET、Gene cards及TTD数据库检索NAFLD的潜在靶点,Unip... 详细信息

目的:基于分子互作网络探讨丹蒌片治疗非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的潜在分子作用机制。方法:通过TCMSP、PubChem和PharmMapper数据库检索丹蒌片所有活性成分及潜在作用靶点,通过DisGeNET、Gene cards及TTD数据库检索NAFLD的潜在靶点,Uniprot数据库校正去重后上传至Venny2.1软件绘制韦恩图并取其交集。同时利用Cytoscape 3.7.1软件构建药物-活性成分-靶点网络图,DAVID数据库进行GO及KEGG分析,将结果进行可视化处理。取18只C57BL/6J小鼠随机分为正常组、模型组、丹蒌片组进行体内验证,取血清检测血脂水平,Western blot检测TNF通路相关蛋白,ELISA检测TNF-α、IL-6的表达水平。结果:共得到丹蒌片的141个有效活性成分,350个潜在靶点,478个NAFLD相关靶点;Venny2.1软件筛选出丹蒌片干预NAFLD的共有靶标蛋白115个,根据P≤0.01的GO注释分析得到335个BP信息,47个MF信息,32个CC信息,93个KEGG信号通路,主要涉及炎症反应、胆固醇代谢过程、胰岛素刺激的细胞反应、TNF信号通路等;体内结果表明,与对照组相比,模型组小鼠血清LDL-C、TG和TC水平明显升高,HDL-C水平降低(P<0.05);炎症通路蛋白PI3K、p-AKT、p-IκBa蛋白表达水平降低,TRAF2、p-IKKs、NF-κB蛋白表达水平升高(P<0.05);炎症因子TNF-α、IL-6水平显著升高(P<0.05);丹蒌片治疗后,模型组小鼠血清LDL-C、TG和TC水平明显降低,HDL-C水平升高(P<0.05);炎症通路蛋白PI3K、p-AKT、p-IκBa蛋白表达水平升高,TRAF2、p-IKKs、NF-κB蛋白表达水平降低(P<0.05);炎症因子TNF-α、IL-6水平显著降低(P<0.05)。结论:丹蒌片通过多靶点协助调控氧化应激、炎症反应、脂质代谢等多条信号通路共同发挥调控作用治疗NAFLD,进一步研究发现炎症反应促进NAFLD的发生发展,为丹蒌片的临床应用及NAFLD的临床研究提供一定的参考价值。

关键词：分子互作网络丹蒌片非酒精性脂肪性肝病炎症反应作用机制

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黄芪甲苷调控MAP3K8介导的细胞焦亡及巨噬细胞极化交互作用防治动脉粥样硬化的机制

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中华中医药杂志 2023年第5期38卷 2311-2316页

作者：何信用张哲贾连群杨关林王俊岩张明雪辽宁中医药大学沈阳110032 广州中医药大学广州510405 辽宁中医药大学附属医院沈阳110033

目的:探讨MAP3K8介导的细胞焦亡及巨噬细胞极化的交互作用在动脉粥样硬化(AS)中的作用及黄芪甲苷干预作用。方法:10只C57BL/6J小鼠为正常组,普通饲料饲养,40只APOE基因敲除小鼠给予高脂饲料喂养复制AS模型,并随机分成模型组,黄芪甲苷低... 详细信息

目的:探讨MAP3K8介导的细胞焦亡及巨噬细胞极化的交互作用在动脉粥样硬化(AS)中的作用及黄芪甲苷干预作用。方法:10只C57BL/6J小鼠为正常组,普通饲料饲养,40只APOE基因敲除小鼠给予高脂饲料喂养复制AS模型,并随机分成模型组,黄芪甲苷低、高剂量组(低、高剂量组)及MAP3K8抑制剂组(抑制剂组),每组10只。喂养12周后,各组小鼠分别给予对应的药物进行干预,4周后戊巴比妥钠麻醉小鼠后,剥离主动脉组织,采用HE法观察主动脉形态学变化,扫描电镜法观察主动脉细胞焦亡情况,Western Blot及RT-PCR法检测小鼠主动脉巨噬细胞焦亡及极化相关蛋白及mRNA表达情况。结果:与正常组比较,模型组小鼠主动脉斑块明显,肌层结构紊乱,细胞焦亡水平显著升高,MAP3K8、p-NF-κB p65、p-JNK、NLRP3、ASC、AIM2、IL-18、IL-1β、Caspase-1、Gasdermin D(GSDMD)蛋白表达水平及TNF-α、MIP1α、IL-18、IL-1β、STAT1 mRNA表达水平显著升高(P<0.01),TGF-β、IL-4、IL-10、Arg-1、STAT6 mRNA表达水平显著降低(P<0.01)。与模型组比较,黄芪甲苷及MAP3K8抑制剂治疗后,小鼠主动脉斑块显著改善,焦亡水平显著降低,MAP3K8、p-NF-κB p65、p-JNK、NLRP3、ASC、AIM2、IL-18、IL-1β、Caspase-1、GSDMD蛋白表达及TNF-α、MIP1α、IL-18、IL-1β、STAT1 mRNA表达水平显著降低(P<0.01),TGF-β、IL-4、IL-10、Arg-1、STAT6 mRNA表达水平显著升高(P<0.01)。结论:黄芪甲苷能够改善AS,其机制可能是通过调控MAP3K8介导的巨噬细胞焦亡与细胞极化的交互作用实现。

关键词：动脉粥样硬化细胞焦亡巨噬细胞极化 MAP3K8 黄芪甲苷

基于“行津液、运膏脂”理论探讨泽泻汤对高脂血症大鼠PI3K/AKT/FoxO1/AQP9途径的影响及分子机制

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时珍国医国药 2024年第3期35卷 563-567页

作者：王群陈丝宋囡杨莹王莹刘晶晶肖潇雨何信用王柏山贾连群辽宁中医药大学中医药创新工程技术中心脏象理论及应用教育部重点实验室辽宁沈阳110847 辽宁中医药大学医学检验学院辽宁沈阳日110847 辽宁中医药大学研究生学院辽宁沈阳110847 辽宁中医药大学针灸推拿学院辽宁沈阳110847 辽宁中医药大学教务处辽宁沈阳110847

目的基于“行津液、运膏脂”理论,以PI3K/AKT/Foxo1/AOP9调节脂质代谢为切入点,探讨泽泻汤防治血脂异常的分子机制。方法将75只健康SD大鼠随机分为正常对照组﹑高脂血症组﹑泽泻汤低剂量组﹑泽泻汤中剂量组以及泽泻汤高剂量组,每组15只... 详细信息

目的基于“行津液、运膏脂”理论,以PI3K/AKT/Foxo1/AOP9调节脂质代谢为切入点,探讨泽泻汤防治血脂异常的分子机制。方法将75只健康SD大鼠随机分为正常对照组﹑高脂血症组﹑泽泻汤低剂量组﹑泽泻汤中剂量组以及泽泻汤高剂量组,每组15只。模型组采用高脂饲料喂养复制高脂血症动物模型,造模4周后评价模型建立情况;造模成功后给药组连续给药30d,观察各组小鼠一般情况变化,使用全自动生物化学分析仪检测血清中TC﹑TG﹑LDL-C﹑HDL-C含量;油红O染色观察各组大鼠肝脏脂质沉积;HE染色观察各组大鼠肝脏组织脂质沉积情况;免疫组化观察大鼠肝脏AQP9表达情况;试剂盒检测甘油三酯﹑甘油﹑Na^(+)和K^(+)表达水平;RT-qPCR法检测肝脏PI3K、AKT、FoxO1、AQP9、MTP、ApoB mRNA水平;Western-blot法检测肝脏PI3K、AKT、FoxO1、AQP9、MTP、ApoB蛋白表达。结果给药结束后与正常对照组相比,高脂血症组TG、TC、LDL-C水平均显著升高,HDL-C水平显著下降;肝小叶出现大量脂肪滴;免疫组化AQP9明显升高;甘油三酯和甘油含量明显升高;PI3K、AKT、FOXO1、AQP9、MTP mRNA和蛋白表达水平明显降低,ApoB mRNA和蛋白表达水平明显升高。与高脂血脂组相比,泽泻汤高剂量组TG、TC、LDL-C水平均显著降低;肝小叶脂滴明显减少;免疫组化AQP9表达下降;甘油三酯和甘油含量明显降低;PI3K、AKT、FOXO1、AQP9、MTP mRNA和蛋白表达水平明显升高,ApoB mRNA和蛋白表达水平明显降低。结论泽泻汤可能通过干预PI3K/AKT/FoxO1/AQP9途径改善高脂血症大鼠体内的脂质代谢,实现其对血脂异常的调节作用。

关键词：泽泻汤高脂血症 FOXO1 AQP9 水甘油通道