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负载姜黄素的细胞外囊泡改善小胶质细胞衰老用于治疗AD的研究

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负载姜黄素的细胞外囊泡改善小胶质细胞衰老用于治疗AD的研究

作者：储坚坚中国人民解放军海军军医大学

学位级别：硕士

【研究背景及目的】阿尔茨海默病（AD）是最常见痴呆类型,其起病隐匿并呈进行性进展,临床主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、以及日常生活能力的逐渐下降。当前全球每年痴呆的经济负担已经达到1万亿美元,而罹患痴呆人数超过5... 详细信息

【研究背景及目的】阿尔茨海默病（AD）是最常见痴呆类型,其起病隐匿并呈进行性进展,临床主要表现为认知功能下降、精神症状和行为障碍、以及日常生活能力的逐渐下降。当前全球每年痴呆的经济负担已经达到1万亿美元,而罹患痴呆人数超过5000万,预计到2050年将达到1亿5000万[1,2]。据估计,我国目前AD患者约983万。随着中国人口结构逐渐进入老龄化,该病预计会给家庭和社会带来沉重的医疗、照料和经济负担[3]。AD以β淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白异常过度磷酸化为主要病理改变,最终导致神经元损伤及突触改变。目前AD致病机制尚未完全明确,几种经典的致病假说包括β淀粉样蛋白假说、Tau蛋白假说、衰老假说、线粒体级联假说、血脑屏障功能障碍假说及脑肠轴假说等[4-9]。基于当前的致病假说,临床上治疗AD的两大类药物包括胆碱酯酶抑制剂（Ch EIs）和N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体拮抗剂,但它们仅仅能在一定程度上改善AD的临床症状,并不能终止或者逆转疾病进程[2]。为实现疾病修正治疗,到目前为止,主流研究的热点都是聚焦在直接靶向AD的病理改变。而当前FDA批准的两个针对β淀粉样蛋白的单克隆抗体,Aducanumab和Lecanemab单抗,因其脑微出血和脑水肿等副作用,从批准到临床应用均存在争议[10,11]。因此,临床上亟需新的AD药物治疗策略。鉴于年龄与AD发病的关系,衰老在AD的致病机制中发挥重要作用[5]。虽然中枢神经系统存在神经元细胞、胶质细胞以及构成血脑屏障的周细胞、血管内皮细胞等多种细胞类型,但是最近有研究表明,小胶质细胞的衰老在促进AD的病理改变及疾病进展等方面发挥重要作用[12-14]。因此,改善小胶质细胞衰老可能是治疗AD的有效策略。基于当前抗衰老治疗药物谱的逐步拓宽,姜黄素,一种兼具抗衰老、抗炎、神经保护作用等药理活性的天然植物提取物,得到越来越多关注[15,16]。姜黄素口服的安全剂量能够达到每日8g。然而,由于其易降解、水溶性差、易代谢等特性导致生物利用度极低,由此限制了其药理学价值[16]。为增加姜黄素的生物利用度,本研究拟采用源自小鼠黑色素瘤细胞的细胞外囊泡作为负载姜黄素的生物纳米载体,并将对姜黄素改善小胶质细胞衰老、姜黄素纳米药物的表征、姜黄素纳米药物的透血脑屏障（BBB）能力及姜黄素纳米药物体内改善小胶质细胞衰老和AD相关病理进行系统探讨。旨在为抗AD药物开发提供一种新的策略和方向,同时也为抗衰老疗法治疗AD提供理论支持。【实验方法】一、过氧化氢（H2O2）诱导BV2细胞（小鼠小胶质细胞）衰老及姜黄素的抗衰老作用1、H2O2诱导BV2细胞衰老通过CCK-8法测定H2O2对BV2细胞的毒性,确定H2O2的安全浓度范围。将BV2细胞接种在六孔板中,光学显微镜下观察BV2细胞密度。待密度为40-50%时,使用不同浓度的H2O2分别处理1至4天。处理完成后进行衰老相关β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）染色,确定最佳H2O2浓度及处理时间。2、姜黄素体外抗衰老作用首先,通过CCK-8法测定姜黄素对BV2细胞的毒性,确定细胞实验中姜黄素的最大安全剂量。然后,用姜黄素处理成功诱导的衰老BV2细胞模型适当的时间。通过SA-β-gal染色,Western blot（WB）检测P16INK4A蛋白水平,q PCR检测促炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α的m RNA表达水平这三个维度验证姜黄素的体外抗BV2细胞衰老作用。二、负载姜黄素的纳米药物（NP-CUR）的制备、表征和细胞毒性研究使用脂质体挤出器,通过挤出法制备黑色素瘤细胞囊泡（B16-EV）,并利用超声法完成NP-CUR的制备。然后使用马尔文粒度电位仪和透射电子显微镜、多功能酶标仪等对B16-EV及纳米药物的粒径、电位、形态、载药量、稳定性等进行表征分析。通过CCK-8法测试NP-CUR对BV2细胞的细胞毒性作用。通过荧光倒置显微镜进行BV2细胞对NP-CUR的摄取研究。三、B16-EV透血脑屏障能力1、B16-EV体外透BBB模型实验将适量***3细胞（小鼠脑微血管内皮细胞）接种于六孔板Transwell上室中,待细胞生长融合后,通过4小时液面渗漏实验判断BBB模型造模成功。在进行B16-EV的体外透BBB模型实验前6小时将BV2细胞接种于Transwell下室,将DID标记的B16-EV加入Transwell上室,对照组加入同等剂量的游离DID。18小时后,将下室BV2细胞用Hochest33342染色,荧光倒置显微镜下观察BV2细胞对DID的摄取。2、B16-EV体内透BBB实验APP/PS1/TAU三转基因小鼠（3×Tg小鼠）通过腹腔注射DID标记的B16-EV及游离DID。24小时后处

关键词：阿尔茨海默病小胶质细胞衰老姜黄素细胞外囊泡

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基于实例与目标相关性的多目标稀疏回归算法

控制与决策 2024年第5期39卷 1478-1486页

作者：何杜博孙胜祥海军工程大学管理工程与装备经济系武汉430033

针对传统多目标回归算法无法处理输入与多输出间的非线性关系,且忽视了数据点在输入与输出之间的结构信息,导致算法泛化性能受限、缺乏稳健性等问题,提出一种基于实例与目标相关性的多目标稀疏回归(multitarget sparse regression with ... 详细信息

针对传统多目标回归算法无法处理输入与多输出间的非线性关系,且忽视了数据点在输入与输出之间的结构信息,导致算法泛化性能受限、缺乏稳健性等问题,提出一种基于实例与目标相关性的多目标稀疏回归(multitarget sparse regression with instances and targets correlations, MTR-ITC)算法.首先,通过嵌入潜变量空间来对复杂的输入与输出以及输出间的关联结构解耦,并利用核技巧和稀疏回归学习输入输出间的非线性关系和输出间的相关结构;然后,引入流形正则化项探索不同实例在输入与输出变量间的相关性,确保模型输出与真实结果在局部和全局结构的一致性,以提升模型泛化性能;最后,提出一种交替优化算法来对目标函数进行求解,使其能快速收敛至全局最优.在基准测试数据集上的实验表明,所提算法在不同MTR数据集上均具有较好的测试性能.

关键词：多目标回归稀疏学习流形学习交替优化算法核方法实例相关性

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论连贯的重要性

中国翻译 2024年第2期45卷 182-185页

作者：蔡力坚蒙特雷国际研究学院高级翻译学院

连贯性无论在写作还是在翻译中都是一个至关重要的考量。所谓连贯,是指表意清晰,不仅事关注意正确语法与恰当用词,更重要的是确保文章思路清楚,思绪从语篇的一个部分到下一个部分平稳流动,符合正常逻辑。缺乏连贯性,会给文章阅读造成困... 详细信息

连贯性无论在写作还是在翻译中都是一个至关重要的考量。所谓连贯,是指表意清晰,不仅事关注意正确语法与恰当用词,更重要的是确保文章思路清楚,思绪从语篇的一个部分到下一个部分平稳流动,符合正常逻辑。缺乏连贯性,会给文章阅读造成困难,严重的导致表意不清,甚至语无伦次。

关键词：文章阅读连贯表意重要性

基于基态和激发态之间跃迁过程的DBTTF-TCNB共晶的光热转换机制

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Science China Materials 2024年第1期67卷 242-250页

作者：付思姚何旦张小涛 Key Laboratory of Organic Integrated Circuits Ministry of Education&Tianjin Key Laboratory of Molecular Optoelectronic SciencesDepartment of ChemistrySchool of ScienceTianjin UniversityTianjin 300072China Key Laboratory of Organic Integrated Circuits Ministry of Education&Tianjin Key Laboratory of Molecular Optoelectronic SciencesDepartment of ChemistryInstitute of Molecular Aggregation ScienceTianjin UniversityTianjin 300072China College of Chemistry and Chemical Engineering Central South UniversityChangsha 410083China

有机共晶,由于其光热转换性质,为光热成像、生物应用和海水淡化等诸多领域带来了希望和活力.然而,有机共晶的光热转换机制尤其缺少详细且深入的理论研究.本研究使用含时密度泛函理论方法探索了激发和去激发过程,并解释了DBTTF-TCNB共晶... 详细信息

有机共晶,由于其光热转换性质,为光热成像、生物应用和海水淡化等诸多领域带来了希望和活力.然而,有机共晶的光热转换机制尤其缺少详细且深入的理论研究.本研究使用含时密度泛函理论方法探索了激发和去激发过程,并解释了DBTTF-TCNB共晶比其组分单晶具有更高光热转换效率的原因.结果显示,高激发态的高占比促进了非辐射跃迁的发生.基于DBTTF-TCNB共晶中给电子基团和吸电子基团间的电荷转移结果,我们发现给体和受体之间吸引电子的竞争可能会促进光热转换,且给电子基团在共晶结构中也十分重要.这些结果可为光热转换共晶的设计提供理论指导.轨道贡献和电子密度差进一步证明了我们的结论.因此,本研究从量子化学的角度给光热共晶在创新领域的应用提供了理论依据.

关键词：光热转换含时密度泛函理论激发过程生物应用吸电子基团非辐射跃迁高激发态共晶结构

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国有企业维护我国经济安全的生成逻辑

企业经济 2024年第7期43卷 18-26页

作者：梁永坚中央财经大学经济学院

经济安全是总体国家安全的基础。作为社会主义生产方式的最重要载体和最关键支柱，我国国有企业在维护我国经济安全方面发挥基础性、导向性、全局性的重要作用。国有企业维护我国经济安全的生成逻辑是理论逻辑、历史逻辑与实践逻辑的统... 详细信息

经济安全是总体国家安全的基础。作为社会主义生产方式的最重要载体和最关键支柱，我国国有企业在维护我国经济安全方面发挥基础性、导向性、全局性的重要作用。国有企业维护我国经济安全的生成逻辑是理论逻辑、历史逻辑与实践逻辑的统一。国有企业为新中国奠定了工业基础与国民经济发展基础，并在后续发展中通过捍卫独立自主经济发展道路、维护社会主义经济制度、控制国民经济命脉和主导国民经济发展，有力地维护了我国经济安全。在推进中国式现代化伟大实践中，国有企业要积极促进共同富裕、推动重大技术创新、稳定经济运行、引导市场经济健康发展，切实维护我国经济安全。

关键词：经济安全国有企业中国式现代化

来源：博看期刊

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考虑坐标耦合的三维变结构多模型机动目标跟踪方法

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电子与信息学报 2024年第8期46卷 3267-3275页

作者：张宏伟高志坚张翊中山大学航空航天学院深圳518107 深圳大学ATR国防科技重点实验室深圳518060

在3维空间机动目标跟踪过程中,目标运动先验未知和坐标耦合误差会引起运动模型-模式失配,而模型-模式失配会引起状态估计有偏。该文根据目标运动速度正交条件修正状态转移矩阵,利用原始-对偶正则约束空间测量到球面可行域,结合自适应转... 详细信息

在3维空间机动目标跟踪过程中,目标运动先验未知和坐标耦合误差会引起运动模型-模式失配,而模型-模式失配会引起状态估计有偏。该文根据目标运动速度正交条件修正状态转移矩阵,利用原始-对偶正则约束空间测量到球面可行域,结合自适应转弯率模型和无迹卡尔曼滤波(UKF),进行模型状态滤波并融合状态估计的一致输出,推导3维变结构多模型无迹卡尔曼滤波(VSMMUKF)算法。实验结果表明,相比多模重要性无迹卡尔曼滤波(MIUKF)算法,VSMMUKF计算量相当,能够更准确地拟合3维空间点目标机动运动。相比于交互多模型最大最小粒子滤波(IMM-MPF)算法,VSMMUKF跟踪固定翼无人机(UAV)的滤波精度提升了2.8%~59.9%,整体算法负担减小了1个数量级。

关键词： 3维机动目标跟踪坐标耦合自适应转弯率变结构多模型非线性状态估计

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张奕辰的篆刻实践

中国书法 2024年第7期 198-200页

作者：袁志坚宁波出版社中国文艺评论家协会宁波市文艺评论家协会

张奕辰在创作实践和创作理论两个领域都有作为,二〇一二年编有《赵叔孺印举》,二〇一四年合编有《赵叔孺书画全集》,二〇二一年合编有《赵叔孺篆书选》。他的印风,与赵叔孺一样,雅饬精到、沉潜闳正。张奕辰从摹习秦汉印起步。

关键词：赵叔孺印风篆书书画创作实践

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醉驾案件不起诉裁量机制的实证研究

法学家 2024年第3期 61-73,192页

作者：王志坚浙江大学光华法学院浙江大学数字法治实验室浙江大学交叉法研究中心

基于醉驾案件检察文书的实证研究发现,醉驾不起诉裁量并未很好地体现综合性考量。一方面检察机关并未考虑酒驾时段、驾车类型等必要因素;另一方面,从重处罚情节的裁量权重普遍大于从轻处罚情节。规范层面的“严罚化”导向以及制度层面... 详细信息

基于醉驾案件检察文书的实证研究发现,醉驾不起诉裁量并未很好地体现综合性考量。一方面检察机关并未考虑酒驾时段、驾车类型等必要因素;另一方面,从重处罚情节的裁量权重普遍大于从轻处罚情节。规范层面的“严罚化”导向以及制度层面缺乏不起诉裁量空间,造成了醉驾不起诉裁量的“轻重失衡”,进而抑制了醉驾不起诉的拓宽适用。为此,有必要在适用规范中详尽列举醉驾不起诉的裁量要素,并明确综合裁量理念,同时以实证数据为支撑,提升适用标准的实践合理性。另外,应当将“犯罪情节轻微”作为适用相对不起诉的实质要件及判断标准,并构建以程序为主导的不起诉裁量权监督制约机制。

关键词：醉驾案件相对不起诉综合裁量犯罪情节轻微

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浓香型基酒中糊味特征物质解析

食品科学 2024年第13期45卷 173-180页

作者：李孟涛许德富敖宗华明红梅代汉聪代小雪刘平四川轻化工大学生物工程学院四川宜宾644005 泸州老窖股份有限公司四川泸州646000 国家固态酿造工程技术研究中心四川泸州646000

为探究浓香型白酒基础酒糊味特征物质,采用顶空固相微萃取-气相色谱-质谱联用技术,对浓香型白酒正常基酒和带有糊味基酒的风味成分进行分析。结果显示,两类基酒检测出139种风味物质,其中20种差异性物质可用于区分两类酒体,聚类热图分析... 详细信息

为探究浓香型白酒基础酒糊味特征物质,采用顶空固相微萃取-气相色谱-质谱联用技术,对浓香型白酒正常基酒和带有糊味基酒的风味成分进行分析。结果显示,两类基酒检测出139种风味物质,其中20种差异性物质可用于区分两类酒体,聚类热图分析结果表明2,4-二叔丁基苯酚、月桂酸乙酯、己酸丁酯、辛酸己酯、庚酸庚酯、己酸戊酯、己酸己酯、己酸和辛酸9种风味物质在糊味基酒中含量较为突出。感官重组、缺失、添加实验结果表明浓香型白酒中糊味的表征并不是由单一化合物引起,而是多个化合物的相互作用。本研究发现2,4-二叔丁基苯酚和酯类物质与浓香型基酒中糊味的表征有重要联系。

关键词：浓香型白酒糊味顶空固相微萃取-气相色谱-质谱法 2,4-二叔丁基苯酚缺失实验

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