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非核苷类HCV NS5B聚合酶抑制剂

化学进展 2012年第11期24卷 2255-2267页

作者：伍道春何严萍云南大学化学科学与工程学院、教育部自然资源药物化学重点实验室昆明650091

全球约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒(HCV),至今尚无有效的疫苗和治疗药物。目前干扰素-α和利巴韦林联用抗HCV的标准治疗方案存在严重不良反应。近年来,新型抗HCV的研究主要集中于针对病毒感染的特异性靶点寻找新的抑制剂。NS5B聚合酶因其... 详细信息

全球约有1.7亿人感染丙型肝炎病毒(HCV),至今尚无有效的疫苗和治疗药物。目前干扰素-α和利巴韦林联用抗HCV的标准治疗方案存在严重不良反应。近年来,新型抗HCV的研究主要集中于针对病毒感染的特异性靶点寻找新的抑制剂。NS5B聚合酶因其在HCV RNA基因组复制中的关键性作用,是目前抗HCV药物设计的重要靶点之一。NS5B聚合酶抑制剂可分为核苷类抑制剂(NIs)和非核苷类抑制剂(NNIs)。自从第一个NS5B NNIs苯并咪唑类化合物被报道以来,大量不同结合位点NS5B NNIs相继被报道,一些化合物在临床研究中表现出了可喜的疗效。本文综述了苯并噻二嗪类、苯并咪唑类、吲哚类、噻吩羧酸类、喹啉酮类、二氢吡喃类和二酮酸类等NS5B NNIs的研究进展,旨在为该类抑制剂的开发研究提供参考。

关键词：丙型肝炎病毒(HCV) 特异性靶向药物 NS5B聚合酶非核苷类抑制剂

三芳基吡啶酮类新型冠状病毒3CL蛋白酶抑制剂构效关系研究及分子设计

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云南大学学报（自然科学版） 2022年第4期44卷 831-839页

作者：张继川何严萍王月平昆明理工大学理学院应用化学系云南昆明650500 云南大学教育部自然资源药物化学重点实验室化学科学与工程学院云南昆明650091

3CL蛋白酶在冠状病毒复制过程中起着极为关键的作用,是重要的药物靶标.采用分子对接的方法产生了38个三芳基吡啶酮类化合物的活性构象.并以此为基础,应用比较分子力场分析(CoMFA)方法对其三维定量构效关系进行了研究:以30个化合物构成... 详细信息

3CL蛋白酶在冠状病毒复制过程中起着极为关键的作用,是重要的药物靶标.采用分子对接的方法产生了38个三芳基吡啶酮类化合物的活性构象.并以此为基础,应用比较分子力场分析(CoMFA)方法对其三维定量构效关系进行了研究:以30个化合物构成的训练集所建立的CoMFA模型,其交叉验证系数q^(2)为0.810,非交叉验证相关系数r^(2)为0.981,标准偏差SEE为0.099.对由8个化合物构成的测试集进行了预测,其预测相关系数r^(2)_(pred)为0.855,表明所建模型具有良好的拟合能力及预测能力.基于CoMFA等势面图,探讨了此类化合物立体场与静电场的有利结构特征,并以此为理论指导设计了一组具有良好预测活性的三芳基吡啶酮类3CL蛋白酶抑制剂,为此类化合物的进一步优化提供了理论指导.

关键词：冠状病毒定量构效关系 3CL蛋白等势面图分子设计

非核苷类逆转录酶抑制剂DB02氨基酸衍生物的合成及抗HIV-1活性研究

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药学学报 2023年第2期58卷 405-412页

作者：杨金轩余乐杨玉卓罗荣华何严萍郑永唐中国科学院昆明动物研究所中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室云南昆明650223 云南大学化学科学与工程学院自然资源药物化学教育部重点实验室云南昆明650091 云南中医药大学中药学院云南昆明650500

为提高非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂DB02氨基酸酯衍生物的稳定性,本文基于生物电子等排原理,以具有更高化学稳定性的酰胺替代酯键,设计合成了24个DB02氨基酸酰胺衍生物2a~2x。采用MTT法及合胞体计数评估了其体外抗HIV-1活性。研究发现... 详细信息

为提高非核苷类HIV-1逆转录酶抑制剂DB02氨基酸酯衍生物的稳定性,本文基于生物电子等排原理,以具有更高化学稳定性的酰胺替代酯键,设计合成了24个DB02氨基酸酰胺衍生物2a~2x。采用MTT法及合胞体计数评估了其体外抗HIV-1活性。研究发现大部分目标化合物具有良好的抗HIV-1活性,其中活性最佳的5个化合物2d、2i、2l、2s、2w的抗病毒效果均优于先导化合物DB02,且具有优良的治疗指数(TI>1000.00)。这类化合物的构效关系研究为DB02衍生物的进一步开发提供了新的思路。

关键词： DB02 非核苷类逆转录酶抑制剂氨基酸酰胺衍生物抗HIV-1活性构效关系

基于NS5蛋白为靶点的登革病毒抑制剂研究进展

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中国药物化学杂志 2022年第9期32卷 726-734页

作者：薛建霞周光凤何严萍郑永唐昆明理工大学医学院云南昆明650504 中国科学院昆明动物研究所中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室云南昆明650223 苏州大学药学院江苏苏州215031 云南大学教育部自然资源药物化学重点实验室/化学材料与工程学院/药学院云南昆明650500

登革病毒(dengue virus,DENV)属于黄病毒科黄病毒属,是一种具有囊膜的单股正链RNA病毒。登革热是DENV通过蚊媒途径传播引起的急性传染病,至今仍然没有安全有效治疗登革热疾病的特效药物上市,对全球公共卫生产生了重大威胁。NS5蛋白是DEN... 详细信息

登革病毒(dengue virus,DENV)属于黄病毒科黄病毒属,是一种具有囊膜的单股正链RNA病毒。登革热是DENV通过蚊媒途径传播引起的急性传染病,至今仍然没有安全有效治疗登革热疾病的特效药物上市,对全球公共卫生产生了重大威胁。NS5蛋白是DENV基因组编码最大和最保守的蛋白,在基因组复制、转录和转录后修饰中起着重要作用,被广泛认为是抗病毒药物设计的重要靶标。目前已报道多种靶向NS5抑制剂,但没有一种抑制剂在临床开发中。本文通过简要综述基于该靶点的高通量筛选方式及近5年来DENV NS5-RdRp、DENV NS5-MTase抑制剂的研究进展,期望为靶向DENV NS5的抑制剂筛选与开发提供参考。

关键词：登革热登革病毒 DENV NS5蛋白 RdRp抑制剂 MTase抑制剂抗登革病毒药物

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甾体类芳香酶抑制剂的构效关系与研究进展

中国药物化学杂志 2002年第5期12卷 298-304页

作者：何严萍陈芬儿复旦大学化学系上海200433

芳香酶是研究抗乳腺癌药物的新靶酶。本文从作用机制。

关键词：甾体类芳香酶抑制剂构效关系研究进展抗癌药抗乳腺癌药物

5-氰基-2-硫乙酰芳氨嘧啶酮类DENV NS5 RdRp抑制剂的设计、合成及活性研究

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药学学报 2023年第11期58卷 3379-3388页

作者：王靖博李春艳赵子衿杨柳萌张洪彬郑永唐何严萍云南大学化学科学与工程学院自然资源药物化学重点实验室云南昆明650091 中国科学院昆明动物研究所中国科学院动物模型与人类疾病机理重点实验室云南昆明650223 大理大学药学院云南大理671000 中国药科大学基础与临床学院江苏南京211100

为了筛选新型的抗登革热病毒(DENV)NS5 Rd Rp酶抑制剂,本论文采用分子杂合的方法,基于嘧啶酮类HCV NS5B Rd Rp抑制剂3jc和ZIKV NS5 Rd Rp抑制剂4w的结构,设计合成了一系列5-氰基-2-硫乙酰芳基嘧啶酮化合物。通过MTT法及噬斑法体外抗DEN... 详细信息

为了筛选新型的抗登革热病毒(DENV)NS5 Rd Rp酶抑制剂,本论文采用分子杂合的方法,基于嘧啶酮类HCV NS5B Rd Rp抑制剂3jc和ZIKV NS5 Rd Rp抑制剂4w的结构,设计合成了一系列5-氰基-2-硫乙酰芳基嘧啶酮化合物。通过MTT法及噬斑法体外抗DENV活性筛选发现其中5个化合物显示了抗DENV活性,其中活性最高的化合物7a’k的抗病毒活性优于阳性对照物利巴韦林(EC50=7.86μmol·L^(-1)vs EC50=18.07μmol·L^(-1)),其余4个化合物与利巴韦林活性相当。最后通过分子对接分析了可能的结合模式,为该类新型DENV NS5 Rd Rp酶抑制剂进一步研究提供了思路。

关键词：登革热病毒NS5 RdRp酶抑制剂合成抗登革热病毒活性分子对接

S-DABO类非核苷类HIV-1逆转录抑制剂HQSAR

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科学通报 2013年第10期58卷 916-921页

作者：王月平闫婉露郭琼何严萍昆明理工大学理学院应用化学系昆明650050 云南大学化学科学与工程学院教育部自然资源药物化学重点实验室昆明650091

采用分子全息定量构效关系(HQSAR)方法,研究了34个HIV-1逆转录酶抑制剂S-DABOs类化合物的结构与活性之间的关系.讨论了分子碎片大小、碎片区分参数以及分子全息长度对模型的影响.以26个化合物构成的训练集所建最优模型的交叉验证相关系... 详细信息

采用分子全息定量构效关系(HQSAR)方法,研究了34个HIV-1逆转录酶抑制剂S-DABOs类化合物的结构与活性之间的关系.讨论了分子碎片大小、碎片区分参数以及分子全息长度对模型的影响.以26个化合物构成的训练集所建最优模型的交叉验证相关系数q2为0.755,相关系数r2为0.949.对8个化合物构成的测试集进行了预测,其预测相关系数r2pred为0.95,表明所建模型不仅有较高的拟合能力,还有良好的预测能力.最后,利用HQSAR模型的色码表示,探讨了对S-DABOs类似物的活性起重要作用的结构与片段,为此类化合物的进一步结构改造与优化提供理论指导.

关键词： S-DABO类似物 HIV-1逆转录酶抑制剂分子全息定量构效关系色码

5-羧基苯并咪唑类HCV NS5B聚合酶抑制剂的HQSAR研究及分子设计

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中国科学：化学 2017年第3期47卷 350-360页

作者：王子恒陈娴张玉芳王月平何严萍云南大学化学科学与工程学院药学院教育部自然资源药物化学重点实验室昆明650091 昆明理工大学理学院应用化学系昆明650050

利用分子全息技术研究了129个5-羧基苯并咪唑类HCV NS5B聚合酶抑制剂的结构与活性之间的关系.讨论了分子碎片大小、碎片区分参数及全息长度对模型质量的影响.利用偏最小二乘法(partial least square,PLS)建立了一组以99个化合物为训练... 详细信息

利用分子全息技术研究了129个5-羧基苯并咪唑类HCV NS5B聚合酶抑制剂的结构与活性之间的关系.讨论了分子碎片大小、碎片区分参数及全息长度对模型质量的影响.利用偏最小二乘法(partial least square,PLS)建立了一组以99个化合物为训练集的最优模型,该模型的交叉验证相关系数q^2=0.820,非交叉验证相关系数r^2=0.963,标准偏差SEE=0.213;用最优模型对由30个化合物组成的测试集进行预测,得到其相关系数r_(pred)~2=0.98,表明了该模型具有良好的预测能力及拟合能力.利用色码图对模型中不同原子及不同结构的贡献进行了解释,在此基础上根据最优HQSAR模型设计了几种具有良好抗HCV活性的苯并咪唑类HCV NS5B聚合酶抑制剂分子,为新型HCV NS5B聚合酶抑制剂的设计和优化提供了参考.

关键词： 5-羧基苯并咪唑类衍生物 HCV NS5B聚合酶抑制剂分子全息定量构效关系色码分子设计

8-氨基喹啉偶氮衍生物在分析化学中的研究进展

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云南大学学报（自然科学版） 1999年第S2期21卷 8-12页

作者：赵建为何严萍徐其亨昆明冶金研究院云南昆明650031 云南大学化学系云南昆明650091