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抗HBV活性木香烃内酯及去氢木香内酯的结构优化

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抗HBV活性木香烃内酯及去氢木香内酯的结构优化

作者：伍俊琪昆明理工大学

学位级别：硕士

天然小分子结构多样,骨架类型丰富,是寻找新药目标化学实体的来源。据统计,多达40%临床或上市药物直接或间接来源于传统药用植物中的天然小分子,尤其是治疗癌症和乙肝病毒(HBV)感染性疾病的药物。因此,从天然来源的小分子中寻找、发现... 详细信息

天然小分子结构多样,骨架类型丰富,是寻找新药目标化学实体的来源。据统计,多达40%临床或上市药物直接或间接来源于传统药用植物中的天然小分子,尤其是治疗癌症和乙肝病毒(HBV)感染性疾病的药物。因此,从天然来源的小分子中寻找、发现具有抗HBV活性的苗头化合物或先导分子,对开发新型抗HBV药物具有重要意义。但是,天然小分子具有类药性强,成药性差的特点。因此,原型分子难以直接成为临床治疗药物,通常均需要经过结构优化。基于片段的药物设计(Fragment-based drug design,FBDD)方法是一种有效开展药物结构优化的新策略之一。FBDD是以发现片段为起点,再通过片段拼接和融合得到具有适当药物尺寸(drug-size)的分子,这些新分子不仅具有与成药分子相当大小的适当尺寸,而且可以作用于一个蛋白的多个亚活性腔,分子和靶标蛋白之间有利的相互作用增加,此外,分子的成药性也显著增加。因此,FBDD方法加快了药物的研究与开发进程,短短20多年的时间里,利用FBDD方法获得的候选药物中已有20多个进入临床,包括3个成功经FDA批准上市的药物,FBDD在药物结构优化方面发挥着非常重要的作用。众所周知,FBDD开展药物结构优化首要条件必须有确切的靶标蛋白。然而,大多数天然分子成药性差且靶标蛋白未知。因此,如何基于FBDD的构想,提出有效开展天然分子结构优化的新策略,提高天然分子的成药性,并以结构优化的高效分子设计分子探针,寻找并发现新的靶标蛋白是开展天然分子研究的挑战也是重要的科学问题之一。因此,本研究论文主要基于FBDD构想,以抗HBV活性天然倍半萜木香烃内酯及去氢木香内酯为研究对象,通过抗HBV片段库的构建、片段的合理选择以及片段融合和生长,开展木香烃内酯及去氢木香内酯的结构优化;并探讨了如何在靶标蛋白未知的情况下,理性开展天然分子结构优化的新策略。本论文第一章综述了FBDD方法在药物结构优化方面的研究进展,为后续基于FBDD方法,开展抗HBV活性天然分子倍半萜木香烃内酯及去氢木香内酯的结构优化提供参考和借鉴。本论文第二章主要利用开放访问的药物化学数据库Chem BL构建了包含1211个抗HBV活性化合物的片段库,并基于FBDD的设想,提出了更适合天然分子结构优化的片段分子评价指标“片段分子药效团效率(PE)”,最后基于该指标合理选择了32个片段并用于木香烃内酯及去氢木香内酯的结构优化。本论文第三章主要介绍基于迈克尔加成等合成方法,通过片段融合、拼接及生长开展木香烃内酯和去氢木香内酯的结构优化。首先,基于筛选得到的32个片段,对两活性分子木香烃内酯及去氢木香内酯开展片段拼接与融合,并获得45个倍半萜杂合体,其中木香烃内酯的杂合体32个,去氢木香内酯的杂合体13个。经进一步抗HBV活性研究,7个倍半萜杂合体(化合物5、17、18、19、20、23和30)对HBe Ag和HBs Ag均具有一定的抑制活性,其中倍半萜杂合体20具有显著的抑制活性,IC为30.8μM,活性与原型分子相当,但细胞毒性显著降低,且类药参数远远优于原型分子,有望进一步以此分子设计探针,寻找新的靶标蛋白。综上所述,本研究论文基于FBDD构想,通过Chem BL数据库构建了抗HBV片段库,提出更适合天然分子结构优化的片段分子评价指标“片段分子药效团效率(PE)”;并在此策略指导下合理地选择了32个片段分子,开展木香烃内酯及去氢木香内酯的结构优化,快速高效获得了成药性强,高效低毒的抗HBV活性分子。本研究为在靶标蛋白未知情况下开展天然分子的结构优化提供了新的思路和借鉴,为天然药物的研究提供新的策略和方法。

关键词：木香烃内酯去氢木香内酯 FBDD 迈克尔加成 HBV

互动仪式链视角下的电商直播用户参与行为影响因素研究

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现代情报 2024年第1期44卷 71-82页

作者：黄炜伍琪田萌湖北工业大学经济与管理学院湖北武汉430064 武汉晴川学院商学院湖北武汉430204 湖北循环经济发展研究中心湖北武汉430068

[目的/意义]实时互动是电商直播超越传统电子商务的重要优势,从互动仪式链的视角验证用户参与行为的影响因素,对直播平台、主播的进一步发展有重要参考作用。[方法/过程]本文在微观情境下以互动仪式链为基础,构建电商直播情境下的互动... 详细信息

[目的/意义]实时互动是电商直播超越传统电子商务的重要优势,从互动仪式链的视角验证用户参与行为的影响因素,对直播平台、主播的进一步发展有重要参考作用。[方法/过程]本文在微观情境下以互动仪式链为基础,构建电商直播情境下的互动仪式链,探讨互动仪式链效果对用户参与行为的影响,并将主播、平台、用户纳入模型,完善互动仪式影响机制。[结果/结论]通过实证发现,主播的吸引力正向影响群体团结,粉丝数负向影响群体团结和群体符号;平台的互动环境显著影响群体符号和情感能量,便利性显著影响互动仪式链效果;用户的兴趣度显著影响群体符号和情感能量,用户的获得感显著影响情感能量;互动仪式链产生的群体符号、情感能量正向影响参与行为,群体团结对参与行为产生负向影响。

关键词：电商直播互动仪式链用户参与行为抖音

碳限额与交易机制下竞争供应链减排策略与政策设计

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中国管理科学 2024年

作者：李进江赫奇丁圣琪张海霞伍蓓浙江工商大学现代商贸研究中心管理工程与电子商务学院浙江工商大学旅游与城乡规划学院

随着环境问题的日益严重，我国启动“碳达峰、碳中和”目标，积极采取行动控制碳排放。在此背景下，本文主要研究在碳限额与交易机制规制下，考虑供应链竞争的最优减排策略及决策结构选择问题，分析哪种决策方式（集中决策和分散决策）... 详细信息

随着环境问题的日益严重，我国启动“碳达峰、碳中和”目标，积极采取行动控制碳排放。在此背景下，本文主要研究在碳限额与交易机制规制下，考虑供应链竞争的最优减排策略及决策结构选择问题，分析哪种决策方式（集中决策和分散决策）更有利于供应链减排和盈利，并探讨碳配额和碳价格的影响。研究结果表明：第一，供应链及其成员利润与竞争强度呈负相关，当竞争强度较低时，集中决策是实现供应链利润改进的占优决策结构，但竞争过于激烈时，集中决策不能改进供应链利润，此时分散决策是实现供应链利润改进的占优决策结构。第二，政府增加碳配额会提高企业和供应链利润，但无法影响企业的生产和减排决策；第三，碳交易市场能够存在一个适中的碳价格，过高或过低的碳价格都无法激励企业尽可能减少产品碳排放。

关键词：碳限额与交易机制供应链竞争碳排放决策结构

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国内外具身认知视角下的设计研究现状与进展

包装工程 2024年第12期45卷 91-104页

作者：何抒琪汪贤俊集美大学美术与设计学院福建厦门361021

目的对国内外基于具身认知的设计研究文献进行分析,以客观解读具身认知视角下的设计研究现状与进展,从而为设计实践提供前瞻性参考。方法以Web of Science核心合集数据库和知网CNKI数据库中具身认知视角下的设计相关文献为数据来源,通过... 详细信息

目的对国内外基于具身认知的设计研究文献进行分析,以客观解读具身认知视角下的设计研究现状与进展,从而为设计实践提供前瞻性参考。方法以Web of Science核心合集数据库和知网CNKI数据库中具身认知视角下的设计相关文献为数据来源,通过VOSviewer、CiteSpace工具对该研究的现状、研究热点、发展趋势等内容生成可视化知识图谱,结合相关参数进行综合分析。结论文献计量分析结果显示,国内外具身认知与设计研究结合的文献年发文量呈上升趋势,研究内容与计算机科学、工程学、心理学、教育学交叉。英国为最具贡献力的国家;清华大学美术学院、英国研究图书馆等分别为国内外最有影响力的研究机构。根据关键词聚类分析总结,将该研究分为三类,即概念方法类、技术支撑类和设计实践类。整体发展趋势呈现由理论研究向实践应用发展并逐步细化的态势。

关键词：具身认知设计文献计量 VOSviewer CiteSpace

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艾多沙班药代动力学相互作用研究进展

中国药物警戒 2024年第4期21卷 473-480页

作者：伍诗琪闫素英张青霞首都医科大学宣武医院药学部国家老年疾病临床医学研究中心北京100053 首都医科大学药学院北京100069

目的阐明艾多沙班药代动力学相互作用(PK-DDI)的机制和剂量调整意见,为临床合理联合用药提供参考。方法检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据、维普网中艾多沙班的药物相互作用(DDIs)文献,结合2021年欧洲心律协会指南、美国... 详细信息

目的阐明艾多沙班药代动力学相互作用(PK-DDI)的机制和剂量调整意见,为临床合理联合用药提供参考。方法检索PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据、维普网中艾多沙班的药物相互作用(DDIs)文献,结合2021年欧洲心律协会指南、美国食品药品监督管理局(FDA)说明书、欧盟产品特性概要(SmPC)和Lexicomp数据库,总结不同种类药物与艾多沙班的PK-DDI机制、临床证据以及推荐剂量调整方法。结果共涉及17类69种药品,其中无需调整剂量药品24种和需要禁用、慎用或者需要调整剂量药品45种。结论艾多沙班PK-DDI涉及多种药品,机制主要与CYP3A4和P-糖蛋白抑制剂/诱导剂相关,但是目前PK数据缺乏。此外患者的个体特征和疾病状态也会对艾多沙班的体内过程产生影响,目前对于多因素的研究较欠缺,需进一步研究为临床合理用药提供证据。

关键词：艾多沙班药代动力学药物相互作用药品不良反应 P-糖蛋白 CYP3A4

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高警示药品安全性研究的可视化文献计量学分析

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药物不良反应杂志 2024年第7期26卷 423-430页

作者：李思妍伍诗琪张青霞首都医科大学宣武医院药学部国家老年疾病临床医学研究中心北京100053 首都医科大学药学院北京100069

目的了解国内外高警示药品(HAM)安全性研究的现状。方法检索中国知网和Web of Science数据库中HAM相关的中文文献和英文文献,导入CiteSpace 6.1.R6软件。分别对纳入文献的作者、机构、关键词等进行计量分析,形成可视化网络图谱。结果共... 详细信息

目的了解国内外高警示药品(HAM)安全性研究的现状。方法检索中国知网和Web of Science数据库中HAM相关的中文文献和英文文献,导入CiteSpace 6.1.R6软件。分别对纳入文献的作者、机构、关键词等进行计量分析,形成可视化网络图谱。结果共纳入中文文献992篇,英文文献612篇。中文文献自2009年首次出现以来迅速增长,2019年达高峰,近3年下降;英文文献首现于1991年,以后发文量呈缓慢持续上升趋势。英文文献以美国对HAM领域研究的发展贡献最多(233篇,38.1%),影响力最大(节点中心性0.73)。中文文献和英文文献发文量最多的机构分别为北京大学第三医院药剂科(11篇)和美国哈佛医学院(10篇)。但与英文文献相比,中文文献发文机构和作者间合作较少。关键词分析结果显示,中文文献侧重于HAM的管理,英文文献侧重HAM相关用药错误与药物不良事件的研究;中文文献近年来的研究热点为患者满意度和管理质量,英文文献更关注HAM风险和用药安全的临床研究。结论我国HAM相关研究起步晚,但发展迅速。与英文文献相比,我国的研究影响力不够,机构和作者间缺乏合作,研究的热点侧重于HAM的管理,针对不同HAM风险的临床研究和防范用药错误策略相对不足。

关键词：高警示药品用药安全文献计量学数据可视化

乌班图机器人:迈向跨文化机器人学的关系型概念框架

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哲学分析 2024年第3期15卷 131-145,199页

作者： [奥]马克·考科尔伯格周丽昀(译) 伍佳琪(译) 奥地利维也纳大学哲学系上海大学哲学系浙江大学哲学学院

近来,人们越来越关注社交机器人的文化维度。一种维特根斯坦式的哲学框架将“机器人在什么意义上与文化相关以及如何与文化相关”这一议题概念化。此外,一种更具文化多样性和关系性的社交机器人学路径,能够强调技术在应对现代性挑战和... 详细信息

近来,人们越来越关注社交机器人的文化维度。一种维特根斯坦式的哲学框架将“机器人在什么意义上与文化相关以及如何与文化相关”这一议题概念化。此外,一种更具文化多样性和关系性的社交机器人学路径,能够强调技术在应对现代性挑战和协助文化变革方面发挥作用。因此,机器人可以帮助我们参与文化对话,反思我们自己的文化,并改变我们做事的方式。

关键词：文化可持续型机器人学文化机器人学社交机器人学维特根斯坦乌班图文化变革

心康冲剂基于cGAS/STING信号通路对慢性心力衰竭大鼠炎症因子调控作用的研究

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中药新药与临床药理 2024年第5期35卷 674-680页

作者：唐思琴郭冰李亮尹清琪伍秦亮毛以林湖南中医药大学第二附属医院湖南长沙410005 湖南中医药大学中医诊断学湖南省重点实验室湖南长沙410208

目的基于cGAS/STING信号通路探讨心康冲剂对慢性心力衰竭大鼠炎症因子的干预作用及分子机制。方法将SD大鼠随机分为正常组、造模组,通过腹腔注射盐酸阿霉素建立慢性心力衰竭模型,待模型成功后再分为模型组、缬沙坦组、心康冲剂组。模型... 详细信息

目的基于cGAS/STING信号通路探讨心康冲剂对慢性心力衰竭大鼠炎症因子的干预作用及分子机制。方法将SD大鼠随机分为正常组、造模组,通过腹腔注射盐酸阿霉素建立慢性心力衰竭模型,待模型成功后再分为模型组、缬沙坦组、心康冲剂组。模型组每日灌胃蒸馏水,缬沙坦组每日以缬沙坦溶液灌胃,心康冲剂组每日灌胃心康冲剂溶液治疗,连续4周。采用超声心动图检测各组大鼠心功能;苏木素-伊红染色(HE)检测各组大鼠心肌病理学改变;透射电镜观察各组大鼠心肌超微结构改变;采用酶联免疫吸附测定法(ELISA)检测各组大鼠血清中白细胞介素1β(IL-1β)、白细胞介素6(IL-6)含量;实时荧光定量法(qPCR)检测各组大鼠心肌组织中线粒体转录因子A(TFAM)、环化鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)、干扰素刺激基因(STING)、IL-6 mRNA的表达水平。免疫组化法检测大鼠心肌组织cGAS、STING蛋白表达。结果与空白组比较,模型组大鼠心肌炎性细胞浸润明显,可见炎性水肿;心功能明显降低(P<0.05,P<0.01),血清炎症因子明显升高(P<0.01),心肌组织中TFAM mRNA表达明显降低(P<0.01),IL-6、cGAS、STING mRNA表达明显上调(P<0.01),心肌组织中cGAS、STING蛋白明显增加(P<0.01)。与模型组比较,心康冲剂组大鼠心功能明显改善(P<0.05,P<0.01);心肌细胞炎性浸润减轻;血清炎性因子表达明显降低(P<0.01),心肌组织中TFAM mRNA表达明显增加(P<0.05),IL-6、cGAS、STING mRNA表达明显下调(P<0.01);心肌组织中cGAS、STING蛋白表达明显下调(P<0.01)。结论心康冲剂可降低慢性心力衰竭大鼠炎性因子表达,改善心功能,其机制可能与抑制cGAS/STING信号通路有关。

关键词：心康冲剂慢性心力衰竭 cGAS/STING信号通路炎症因子心功能大鼠

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区间值直觉模糊相似度及其应用

应用数学进展 2024年第5期13卷 1971-1981页

作者：伍淼锋袁家琪西华大学理学院四川成都

相似度是模糊集理论中的一个测度,常用来度量两个模糊集的接近程度。在区间值直觉模糊环境下的多属性决策问题中,一个相似度的优劣影响着决策结果的准确性。在以往的研究中,已经有大量的区间值直觉模糊相似度被提出,在分析这些相似度过... 详细信息

相似度是模糊集理论中的一个测度,常用来度量两个模糊集的接近程度。在区间值直觉模糊环境下的多属性决策问题中,一个相似度的优劣影响着决策结果的准确性。在以往的研究中,已经有大量的区间值直觉模糊相似度被提出,在分析这些相似度过程中,发现其中大多存在着反直觉的情况。本文从熵测度的角度出发,基于熵测度和相似度的相关关系,由熵测度导出一个对应的相似度,并证明其满足相似度的公理化定义,接着通过实例说明提出的相似度的有效性和优越性。最后将其与传统VIKOR方法相结合,应用于多属性决策问题之中。

关键词：区间值直觉模糊集相似度 VIKOR方法