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TLR7在胶质母细胞瘤中的上游调控机制研究

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中国煤炭工业医学杂志 2024年第5期 447-453页

作者：郭力雯周先雷仵红娇徐鸿学张洪梅吴文龙张雪梅华北理工大学生命科学学院华北理工大学公共卫生学院

目的本研究旨在系统分析Toll样受体7(TLR7)基因在胶质母细胞瘤（GBM）中的表达特征，并探索其在GBM中的功能及上游调控机制。方法 TIMER 2.0和UALCAN数据库分析TLR7在GBM和癌旁组织中的表达情况。利用miRWalk、TargetScanHuman 8.0、Ta... 详细信息

目的本研究旨在系统分析Toll样受体7(TLR7)基因在胶质母细胞瘤（GBM）中的表达特征，并探索其在GBM中的功能及上游调控机制。方法 TIMER 2.0和UALCAN数据库分析TLR7在GBM和癌旁组织中的表达情况。利用miRWalk、TargetScanHuman 8.0、Tarbase、miRDB和miRTarBase数据库预测TLR7 3'UTR区可能结合的miRNA。通过TRANSFAC和ContraV3数据库分析TLR7基因启动子区潜在结合的转录因子。使用双荧光素酶报告基因实验验证hsa-miR-758-3p和核因子κB(NF-κB)与TLR7的靶向调控关系。结果 TLR7在GBM中的表达显著高于癌旁正常组织（P<0.001），且与患者的年龄、肿瘤蛋白P53(TP53)突变状态和性别密切相关。TLR7在胆管癌、胶质母细胞瘤、肾透明细胞癌等七种肿瘤中高表达，而在结肠癌、肺腺癌、肺鳞癌等七种癌症中低表达（P<0.05）。生物信息学预测发现，hsa-miR-758-3p可能结合于TLR7的3'UTR，转录因子NF-κB结合于TLR7的启动子区。双荧光素酶报告基因实验结果显示，miR-758-3p可导致TLR7 3'UTR在U87和U251细胞中的转录活性分别降低32%和23%(P<0.01)；突变TLR7的miR-758-3p结合位点后，其转录活性不受mi R-758-3p影响。此外，TLR7在U87、U251细胞中的启动子活性受NF-κB抑制剂影响，分别降低70%和55%(P<0.001)；当突变NF-κB结合位点后，荧光素酶报告基因活性不受NF-κB抑制剂影响。结论本研究揭示了TLR7在GBM中的表达特征及其上游调控机制，为进一步理解TLR7在GBM中的功能及其作为潜在治疗靶点的可能性提供了重要的理论依据。

关键词：胶质母细胞瘤 TLR7 has-miR-758-3p NF-κB

基于单细胞测序解析卵巢癌转移中免疫细胞的动态变化及预后意义

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中国煤炭工业医学杂志 2024年第2期27卷 158-168页

作者：白聪聪李昂仵红娇徐鸿学刘西尧张雪梅华北理工大学生命科学学院河北省唐山市063210 华北理工大学公共卫生学院

目的本研究旨在分析原发型卵巢癌与转移型卵巢癌中免疫细胞的差异分布情况,探索中性粒细胞和肥大细胞在不同类型卵巢癌中的差异变化及其对预后的影响。方法卵巢癌细胞单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据由高通量基因表达数据库(GEO)下载获... 详细信息

目的本研究旨在分析原发型卵巢癌与转移型卵巢癌中免疫细胞的差异分布情况,探索中性粒细胞和肥大细胞在不同类型卵巢癌中的差异变化及其对预后的影响。方法卵巢癌细胞单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据由高通量基因表达数据库(GEO)下载获取,并对数据进行降维和聚类分析,构建Seurat对象并对数据进行过滤。后续分析免疫细胞类型选择T细胞(T cell)、自然杀伤细胞(NK细胞)、浆细胞(Plasma)、B细胞(B cell)、髓样树突状细胞(mDC)、中性粒细胞(Neutrophil)和肥大细胞(Mast)。使用统一流形逼近与投影(UMAP)算法对免疫细胞进行重新聚类,并通过cell call包分析免疫细胞间的相互作用。对中性粒细胞和肥大细胞的差异表达基因进行分析,并与转录组数据进行关联。通过基因本体(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)富集分析探索这些基因在生物过程和通路中的作用。利用Kaplan-Meier生存数据库分析这些基因与卵巢癌患者预后的相关性。结果在免疫细胞分析中,发现转移组中中性粒细胞和肥大细胞数量显著增多。聚类分析揭示了不同亚群的分布,而免疫细胞互作分析显示肥大细胞和中性粒细胞的互作在转移组中显著增强。差异表达基因分析揭示了中性粒细胞和肥大细胞在卵巢癌中的关键基因表达变化,其中中性粒细胞包括90个,肥大细胞包括167个。GO和KEGG结果显示差异表达基因主要集中作用在线粒体代谢、氧化磷酸化、免疫细胞因子调控、脂类代谢等信号通路。Kaplan-Meier分析显示,中性粒细胞和肥大细胞中特征基因选择素L(SELL)、CC基序趋化因子受体7(CCR7)、白细胞分化抗原2(CD2)、CC基序趋化因子受体2(CCR2)、趋化因子配体5(CCL5)和C型蛋白酪氨酸磷酸酶受体(PTPRC)基因的表达水平与患者的总生存期和无复发生存期显著相关。结论本研究通过分析原发型与转移型卵巢癌之间中性粒细胞和肥大细胞分布差异,揭示了中性粒细胞和肥大细胞对卵巢癌转移的促进作用,从而为卵巢癌的临床治疗以及预后情况判断提供新的理论依据和潜在治疗靶点。

关键词：单细胞RNA测序转移中性粒细胞肥大细胞卵巢癌

先天性免疫基因拷贝数变异与非小细胞肺癌进展及预后关系研究

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先天性免疫基因拷贝数变异与非小细胞肺癌进展及预后关系研究

作者：仵红娇华北理工大学

学位级别：硕士

肺癌是人类面临的重大公共卫生问题之一,是对人类健康威胁最大的恶性肿瘤之一。目前,肺癌的诊断和治疗水平逐年改善,但其预后仍不乐观,其发病机制尚不清楚。因此,从分子水平鉴定与肺癌相关的生物标志物对肺癌发病机制的理解及预后评价... 详细信息

肺癌是人类面临的重大公共卫生问题之一,是对人类健康威胁最大的恶性肿瘤之一。目前,肺癌的诊断和治疗水平逐年改善,但其预后仍不乐观,其发病机制尚不清楚。因此,从分子水平鉴定与肺癌相关的生物标志物对肺癌发病机制的理解及预后评价具有重要意义。本文通过DESeq和edgeR分析TCGA数据库中非小细胞肺癌癌组织和癌旁组织基因表达谱数据,筛选差异表达基因进行GO富集和KEGG通路分析。使用GEPIA和Cox比例风险回归模型分析差异表达的先天性免疫基因与非小细胞肺癌进展及预后的关系。使用CNV、RNA Seq V2和临床数据分析先天性免疫基因拷贝数变异与mRNA表达水平和非小细胞肺癌预后的相关性。结果发现,差异表达先天性免疫基因F10,WASF1,A2M,C7和C7,C8B,CLDN18分别影响肺腺癌和肺鳞癌进展,WASF1影响肺腺癌患者的预后,C7影响肺鳞癌患者的预后。IFNE基因拷贝数变异和基因表达相关且影响肺腺癌预后。本研究有助于深入理解先天性免疫基因在非小细胞肺癌发生及预后中的作用,为非小细胞肺癌治疗靶点的选择提供理论依据。图18幅;表12个;参58篇。

关键词：拷贝数变异肺癌生物信息学先天性免疫预后

Toll样受体基因组特征与直肠癌临床病理及免疫参数的相关性分析

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解放军医学杂志 2021年第4期46卷 340-347页

作者：李昂仵红娇谢俞宁贾祯贤李佳莹张雪梅华北理工大学公共卫生学院河北唐山063210 华北理工大学生命科学学院河北唐山063210

目的探讨Toll样受体家族成员对直肠癌发生、预后和免疫特征的影响,以及其基因调节区遗传变异与直肠癌发病风险的关系。方法使用GEPIA平台分析Toll样受体3(TLR3)、TLR4、TLR5和TLR7在直肠癌中的表达及其与预后的关系。从TCGA数据库获取... 详细信息

目的探讨Toll样受体家族成员对直肠癌发生、预后和免疫特征的影响,以及其基因调节区遗传变异与直肠癌发病风险的关系。方法使用GEPIA平台分析Toll样受体3(TLR3)、TLR4、TLR5和TLR7在直肠癌中的表达及其与预后的关系。从TCGA数据库获取直肠癌mRNA转录组数据和临床资料,分析TLR3表达与病理分期的关系。使用PCR-RFLP技术对TLR4 rs1927914、rs7869402多态进行基因分型,使用TaqMan探针法对TLR3 rs5743303、TLR5 rs1640816、TLR7 rs7869402多态进行基因分型。应用非条件logistic回归分析TLRs遗传变异与直肠癌发病风险的关系。使用ESTIMATE对直肠癌样本的免疫细胞进行评分,通过TIMER在线数据平台分析TLR3表达及拷贝数变异(CNV)与免疫细胞浸润的关系。GO功能富集分析TLR3相关差异基因的表达,基因集变异分析(GSVA)预测直肠癌中TLR3的调控网络。结果TLR3在直肠癌组织中呈低表达,且其低表达与预后不良有关。与TLR3 rs5743303 AA基因型相比,AT或TT基因型携带者的直肠癌发病风险明显升高(OR=1.43,95%CI 1.07~1.91)。TLR4 rs1927914、TLR4 rs7869402、TLR5 rs1640816及TLR7 rs3853839多态不影响直肠癌的发病风险。分层分析结果显示,TLR3 rs5743303 AT或TT基因型可增加男性(OR=1.47,95%CI 1.01~2.11)、低年龄者(OR=1.64,95%CI 1.08~2.47)、吸烟者(OR=2.42,95%CI 1.37~4.38)和饮酒者(OR=2.70,95%CI 1.52~4.80)直肠癌的发病风险。ESTIMATE和TIMER分析结果显示,TLR3与免疫细胞浸润具有一定相关性。GO功能富集分析结果显示,TLR3主要与受体配体活性、抗原结合、免疫球蛋白受体结合、生长因子和细胞因子等相关功能的改变有关。GSVA分析结果显示,TLR3可通过调节细胞凋亡、自然杀伤细胞介导的细胞毒性、磷脂代谢及自噬调节等与代谢或免疫相关的途径而抑制直肠癌的发生发展。结论TLR3与直肠癌的发生及预后相关,TLR3 rs5743303遗传变异可影响直肠癌的遗传易感性。

关键词： Toll样受体单核苷酸多态性免疫直肠癌

5-Aza-dC联合不同化疗方案对肺腺癌细胞凋亡的影响

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中国综合临床 2022年第2期38卷 129-134页

作者：金叶李昂郑璇仵红娇孙国贵张雪梅华北理工大学生命科学学院唐山063210 华北理工大学公共卫生学院唐山063210 华北理工大学河北省医工融合精准医疗重点实验室唐山063210

目的探讨不同化疗药物联合DNA甲基化酶抑制剂5-氮杂-2’-脱氧胞苷(5-Aza-dC)对肺腺癌细胞A549细胞凋亡的影响。方法采用前瞻性随机对照研究方法,分别使用顺铂、紫杉醇、吉西他滨及5-Aza-dC联合药物处理A549细胞。根据药物干预方式的不... 详细信息

目的探讨不同化疗药物联合DNA甲基化酶抑制剂5-氮杂-2’-脱氧胞苷(5-Aza-dC)对肺腺癌细胞A549细胞凋亡的影响。方法采用前瞻性随机对照研究方法,分别使用顺铂、紫杉醇、吉西他滨及5-Aza-dC联合药物处理A549细胞。根据药物干预方式的不同分为对照组、顺铂联合紫杉醇(TP)组、顺铂联合吉西他滨(GP)组及5-Aza-dC分别联合TP、GP用药组。使用CCK-8法检测各组药物对A549细胞增殖能力的影响;Transwell迁移、侵袭实验检测各组药物对A549细胞迁移和侵袭能力的影响。实时荧光定量聚合酶链式反应检测各药物处理对凋亡基因表达水平的影响。对不同药物处理组细胞增殖程度的比较采用单因素方差分析,两两比较采用LSD-t法。结果TP组24、48、72 h不同时间点对肺腺癌细胞的抑制率分别为(20.00±4.23)%、(35.00±2.80)%,(56.00±3.11)%;5-Aza-dC联合TP组对肺腺癌细胞的抑制率显著增加,在24、48、72 h不同时间点分别为(38.00±3.80)%、(50.00±3.25)%、(93.00±4.33)%。GP组24、48、72 h不同时间点对细胞的抑制率分别为(33.00±5.10)%、(54.00±3.80)%、(74.00±2.82)%;而5-Aza-dC联合GP方案可显著抑制细胞生长,24、48、72 h不同时间点对细胞的抑制率分别为(54.00±3.00)%、(67.00±5.30)%、(95.00±1.13)%。同一药物对肺腺癌细胞的抑制作用随着时间的延长而增强(TP组:F=35.93,P<0.001;5-Aza-dC联合TP组:F=97.33,P<0.001;GP组:F=41.73,P<0.001;5-Aza-dC联合GP组:F=79.00,P<0.001),且不同时间点,两两比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。5-Aza-dC联合TP、GP化疗方案可抑制肺腺癌细胞A549的迁移和侵袭,且比TP或者GP组的抑制效果更强;5-Aza-dC联合GP方案与单独应用GP方案相比,细胞凋亡蛋白Caspase 8的表达水平显著升高(t=5.87,P=0.004);5-Aza-dC联合TP方案与单独应用TP方案相比,细胞凋亡蛋白Caspase 8(t=3.94,P=0.017)、Caspase 6(t=5.81,P=0.004)和BCL2结合蛋白3(BBC3)(t=6.53,P=0.003)的表达水平升高。结论5-Aza-dC可能作为化疗增敏剂来增加肺腺癌细胞的敏感性。

关键词：甲基化酶抑制剂肺癌顺铂吉西他滨紫杉醇

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MSH2基因遗传变异影响肺癌易感性及预后

中国临床药理学杂志 2021年第2期37卷 119-123页

作者：贾祯贤付宁李昂仵红娇谢俞宁张雪梅华北理工大学公共卫生学院河北唐山063210 华北理工大学生命科学学院河北唐山063210

目的探讨MSH2基因启动子区遗传变异与肺癌易感性及预后的关系。方法选取700例非小细胞肺癌患者和700例正常受试者进行成组病例对照研究,随访并收集2组人群的一般资料和生存资料。用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术和Taqman探针... 详细信息

目的探讨MSH2基因启动子区遗传变异与肺癌易感性及预后的关系。方法选取700例非小细胞肺癌患者和700例正常受试者进行成组病例对照研究,随访并收集2组人群的一般资料和生存资料。用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术和Taqman探针法分别对rs6757310和rs1863332进行基因型检测。用卡方检验比较分类变量的分布,用非条件Logistic分析各基因型与肺癌遗传易感性的关系。用Kaplan-Meier生存曲线、Log-Rank检验和Cox多因素回归模型评估各基因型患者间的预后差异。结果总人群中rs6757310和rs1863332变异未引起肺癌易感性变化。进一步分层分析显示,MSH2 rs6757310 CC基因型与吸烟者肺癌易感性相关(吸烟,P30包/年,P<0.05),并导致鳞癌易感性增强(P<0.05)。MSH2 rs1863332 GG基因型仅在老年人中引发更高的肺癌易感性(P<0.05)。生存分析显示:MSH2 rs6757310 CC基因型患者中位生存时间(MST)为31个月,均显著低于CG基因型(61个月)和GG基因型(45个月),差异均有统计学意义(均P<0.05);MSH2 rs1863332 GG基因型患者MST为19个月,均显著低于GT基因型(39个月)和TT基因型(48个月),差异均有统计学意义(均P<0.05)。结论MSH2 rs6757310和rs1863332遗传变异可能影响肺癌易感性及预后。

关键词： MSH2 遗传变异肺癌易感性预后

CD55启动子区多态性与直肠癌发病风险的研究

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实用医学杂志 2019年第18期35卷 2886-2890页

作者：付宁仵红娇谢俞宁李昂贾祯贤张雪梅华北理工大学生命科学学院

目的研究CD55在结直肠癌中的表达情况及CD55 rs2564978多态性对结直肠癌发病风险的影响。方法使用基因表达谱动态分析(gene expression profiling interactive analysis,GEPIA)分析CD55在结直肠癌的表达差异;采用聚合酶链式反应-限制性... 详细信息

目的研究CD55在结直肠癌中的表达情况及CD55 rs2564978多态性对结直肠癌发病风险的影响。方法使用基因表达谱动态分析(gene expression profiling interactive analysis,GEPIA)分析CD55在结直肠癌的表达差异;采用聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)的方法,对410例结肠癌患者和410例正常对照及480例直肠癌患者和480例正常对照的CD55 rs2564978进行基因分型。以非条件Logistic回归计算比值比(odds ratio,OR)和95%置信区间(95%CI),分析CD55 rs2564978多态性与结直肠癌发病风险的关系。结果 CD55在结直肠癌癌组织中表达高于癌旁组织。与CD55 rs2564978TT基因型携带者相比,CC基因型携带者直肠癌发病风险增加0.479倍。年龄分层中,与CD55 rs2564978TT基因型携带者相比,携带CC基因型的高年龄组直肠癌发病风险增加1.116倍。而在性别、年龄、吸烟和饮酒状态分层中,与CD55 rs2564978TT基因型相比,CC基因型与直肠癌发病风险无关。CD55 rs2564978多态性与结肠癌发病风险无关。结论 CD55在结直肠癌中高表达,CD55 rs2564978多态性可能增加直肠癌发病风险但是CD55 rs2564978多态性可能与结肠癌的发病风险无关。

关键词： CD55 单核苷酸多态性遗传变异结直肠癌

补体因子CD55启动子区多态影响食管癌发病的相关性

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中华预防医学杂志 2018年第8期52卷 822-826页

作者：仵红娇高慧谢俞宁张艳艳杨振邦张雪梅华北理工大学生命科学学院河北063000

目的探讨补体因子CD55启动子遗传变异与食管癌发病风险的相关性。方法以2008年4月至2012年12月在华北理工大学附属唐山市工人医院和唐山市人民医院就诊的700例食管癌患者作为病例组，健康对照来自同期健康体检个体，以无肿瘤病史和... 详细信息

目的探讨补体因子CD55启动子遗传变异与食管癌发病风险的相关性。方法以2008年4月至2012年12月在华北理工大学附属唐山市工人医院和唐山市人民医院就诊的700例食管癌患者作为病例组，健康对照来自同期健康体检个体，以无肿瘤病史和体征者作为对照组，共700名。采用PCR-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）方法，对700例食管癌患者和700名正常对照者进行CD55 rs2564978基因分型。采用非条件logistic回归模型比较CD55 rs2564978变异与食管癌发病风险的关系。结果病例组和对照组的年龄分别为（60.04±9.19）、（59.21±9.98）岁。与CD55 rs2564978 TT基因型携带者相比，CC基因型携带者患食管癌OR（95%CI）为1.94（1.42~2.66）；不同性别分析显示，携带CC基因型的男、女性与食管癌发病的OR（95%CI）分别为1.92（1.37~2.70）、2.34（1.04~5.27）；不同年龄组中，≤60、〉60岁CC基因型携带者与食管癌发病的OR（95%CI）分别为1.79（1.19~2.68）、2.32（1.41~3.83）。同时，在调整了其他变量后，饮酒、不饮酒的CC基因型携带者与食管癌发病的OR（95%CI）分别为1.93（1.03~3.63）、1.95（1.36~2.80）。吸烟状况分层分析显示，与CD55 rs2564978 TT基因型相比，CC基因型中的非吸烟人群、累计吸烟量≤30包/年、累计吸烟量〉30包/年的人群食管癌发病的OR（95%CI）分别为1.79（1.13~2.83）、1.86（1.31~2.64）和2.67（1.28~5.57）。吸烟和CD55 rs2564978通过交互作用影响食管癌发病风险（P=0.001）。结论 CD55启动子区rs2564978遗传变异可能与食管癌发病相关。

关键词：抗原遗传变异食管癌单核苷酸多态补体因子

TNFSF15启动子区-358 T>C遗传变异与肝癌发病风险的相关性研究

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中国临床药理学杂志 2019年第16期35卷 1731-1734页

作者：高慧仵红娇谢俞宁杨振邦张志张雪梅华北理工大学公共卫生学院河北唐山063210 华北理工大学生命科学学院河北唐山063210 华北理工大学基础医学院河北唐山063210 华北理工大学唐山工人医院河北唐山063210

目的探讨肿瘤坏死因子超家族成员15(TNFSF15)启动子区遗传变异与肝癌遗传易感性的关系。方法入选300例肝癌患者和430例健康对照。用聚合酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术对TNFSF15-358T>C(rs6478109)和-638A>G(rs7848647)进... 详细信息

目的探讨肿瘤坏死因子超家族成员15(TNFSF15)启动子区遗传变异与肝癌遗传易感性的关系。方法入选300例肝癌患者和430例健康对照。用聚合酶链反应限制性片段长度多态性(PCR-RFLP)技术对TNFSF15-358T>C(rs6478109)和-638A>G(rs7848647)进行基因分型。用非条件Logistic回归分析TNFSF15基因遗传变异与肝癌发病风险之间的关系。结果与TNFSF15-358TT基因型携带者相比,CC基因型携带者肝癌的发病风险增加(OR=1.95,95%CI=1.29~2.95,PC变异在不吸烟组与吸烟组均与肝癌的易感性相关,OR(95%CI)分别为1.79(1.02~3.13),2.63(1.02~3.68)。TNFSF15-638A>G遗传变异和肝癌的发病风险无关(P>0.05)。结论TNFSF15-358T>C遗传变异影响肝癌的遗传易感性。

关键词：人肿瘤坏死因子超家族15 肝癌单核苷酸多态性易感性