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聚合物-脂质纳米粒用于增强酪氨酸血症I型治疗性碱基编辑器质粒的肝靶向递送研究

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2024年第3期33卷 189-200页

作者：高达同林萌彭祎玮李嘉嘉杨宜靓滕雨璐陈思宇孙雯吴子楠袁泉仰浈臻周艳霞李馨儒齐宪荣北京大学药学院药剂学系分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京100191 四川大学华西医院药剂科四川成都610041 北京大学第三医院医学创新研究所药物临床试验中心北京100191

酪氨酸血症I型是一种罕见的常染色体隐性遗传病,目前尚无有效的治疗方法。近年来,以碱基编辑器为代表的基因编辑技术已被报道用于酪氨酸血症I型的治疗。然而,由于生理屏障的存在,碱基编辑器递送困难。在本研究中,我们构建了一种靶向去... 详细信息

酪氨酸血症I型是一种罕见的常染色体隐性遗传病,目前尚无有效的治疗方法。近年来,以碱基编辑器为代表的基因编辑技术已被报道用于酪氨酸血症I型的治疗。然而,由于生理屏障的存在,碱基编辑器递送困难。在本研究中,我们构建了一种靶向去唾液酸糖蛋白受体的聚合物-脂质纳米递送系统,用于改善酪氨酸血症I型治疗性核酸药物的递送效率。我们首先合成了一种生物可降解性丙烯酸酯-氨基醇共聚物用于递送碱基编辑器质粒,其转染效率显著优于市售转染试剂Hieff Trans^(TM)。随后,共聚物纳米粒与DOPE-PEG-Gal NAc自组装形成聚合物-脂质纳米粒,用于增强纳米粒的肝脏递送效率。在体外转染实验中,包载Fah-p CMV-ABE6.3-EGFP碱基编辑器质粒的聚合物-脂质纳米粒表现出了良好的肝细胞选择性,其转染效率是游离质粒的70倍以上。研究表明,携带肝靶向配体的聚合物-脂质纳米递送系统能够有效增强治疗性碱基编辑器质粒的肝靶向递送效率并为酪氨酸血症I型的基因治疗提供了一种潜在的递送载体。

关键词：酪氨酸血症I型碱基编辑器聚合物-脂质纳米粒转染效率基因递送

肿瘤微环境响应脂质体阻断CXCL12/CXCR4通路协同增加抗PD-L1的免疫疗效

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药学学报 2022年第1期57卷 178-187,I0006页

作者：王如东彭祎玮仰浈臻杜祎甜林萌孙琪齐宪荣北京大学药学院北京100191 分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京100191

阻断免疫检查点程序性细胞死亡受体-1(PD-1)或程序性死亡受体配体-1(PD-L1)可以增强效应T细胞的抗肿瘤活性。然而,许多患者对PD-1/PD-L1疗法缺乏反应。通过改善免疫抑制性肿瘤微环境(TME)以增强免疫检查点抑制剂的疗效已成为一种有前景... 详细信息

阻断免疫检查点程序性细胞死亡受体-1(PD-1)或程序性死亡受体配体-1(PD-L1)可以增强效应T细胞的抗肿瘤活性。然而,许多患者对PD-1/PD-L1疗法缺乏反应。通过改善免疫抑制性肿瘤微环境(TME)以增强免疫检查点抑制剂的疗效已成为一种有前景的癌症治疗策略。本研究构建了具有基质金属蛋白酶(MMPs)响应能力的C-X-C趋化因子配体12(CXCL12)siRNA与抗PD-L1肽的共给药脂质体(PD-L1/siCXCL12-Lp),联合siCXCL12的TME调控与抗PD-L1肽的免疫调节作用,以协同增强抗肿瘤免疫反应。动物实验方案经由北京大学生物医学伦理委员会审查通过。作者发现PD-L1/siCXCL12-Lp在体外(33.8%)和体内(15.5%)直接下调了CXCL12的表达,并有效提高了CD8+/Treg的比例(20.0%),这有利于抗PD-L1肽更好地发挥其免疫作用。联合治疗显著抑制了肿瘤生长(52.08%),并且具有良好的安全性,为癌症免疫治疗探索了新的思路。

关键词：脂质体小干扰核糖核酸 C-X-C趋化因子配体12/C-X-C趋化因子受体4 程序性细胞死亡受体-1/程序性死亡受体配体-1 基质金属蛋白酶-2

卡巴拉汀脂质体的制备及其大鼠鼻腔给药的药代动力学

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药学学报 2011年第7期46卷 859-863页

作者：仰浈臻王占璋吴凯齐宪荣北京大学药学院北京100191

制备卡巴拉汀脂质体,研究其在大鼠鼻腔给药的药代动力学。采用硫酸铵梯度法制备包载卡巴拉汀的脂质体,考察粒径、zeta电位和包封率,测定脂质体在磷酸盐缓冲液中的释放;大鼠鼻腔给予卡巴拉汀脂质体,以安替比林为内标,采用高效液相色谱-... 详细信息

制备卡巴拉汀脂质体,研究其在大鼠鼻腔给药的药代动力学。采用硫酸铵梯度法制备包载卡巴拉汀的脂质体,考察粒径、zeta电位和包封率,测定脂质体在磷酸盐缓冲液中的释放;大鼠鼻腔给予卡巴拉汀脂质体,以安替比林为内标,采用高效液相色谱-串联质谱法(HPLC/MS)测定血浆中卡巴拉汀的浓度,运用DAS 2.0软件拟合药代动力学参数。经筛选制备的脂质体包封率为(33.41±6.58)%,平均粒径在154～236 nm,zeta电位(-10.47±2.41)mV。脂质体的体外释放符合一级动力学方程。大鼠鼻腔给药后,Cmax,Tmax和AUC0-∞分别为(1.50±0.15)mg.L-1,15 min和(89.06±8.30)mg.L-1.min。卡巴拉汀制备成脂质体经大鼠鼻腔给药后,吸收迅速,血药浓度可以达到一定水平。

关键词：卡巴拉汀脂质体鼻腔给药药代动力学

抗HER2/neu受体拟肽修饰的紫杉醇白蛋白纳米粒的血液毒性和病理学毒性研究（英文）

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2013年第5期22卷 441-448页

作者：王占璋仰浈臻齐宪荣北京大学医学部药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

纳米制剂具备高载药量、靶向性积聚以及表面修饰性质,被广泛应用于临床诊断和治疗,但是相关的毒性研究很少。为了研究白蛋白纳米制剂静脉注射后对正常组织的毒性,我们先通过高压均质法制备稳定、均一的紫杉醇白蛋白纳米粒,通过共价键将... 详细信息

纳米制剂具备高载药量、靶向性积聚以及表面修饰性质,被广泛应用于临床诊断和治疗,但是相关的毒性研究很少。为了研究白蛋白纳米制剂静脉注射后对正常组织的毒性,我们先通过高压均质法制备稳定、均一的紫杉醇白蛋白纳米粒,通过共价键将靶向肿瘤细胞HER2/neu受体的拟肽AHNP结合于纳米粒表面得到靶向修饰的纳米粒,并考察其理化性质。建立HER2受体过表达的荷瘤裸小鼠模型,静脉注射纳米制剂和紫杉醇传统注射液后取血进行血常规比较分析,发现紫杉醇白蛋白纳米粒和AHNP靶向修饰的紫杉醇白蛋白纳米粒均避免了传统注射液引起的粒细胞减少症和贫血作用。对动物肿瘤和重要组织进行病理切片、H&E染色分析,发现AHNP靶向修饰显著提高紫杉醇白蛋白纳米粒的抗肿瘤效果。紫杉醇白蛋白纳米粒和紫杉醇溶液均引起严重的肝损伤,AHNP靶向修饰能显著降低纳米粒对于肝脏的损伤,但可能增加个别动物的肺部损伤。

关键词：白蛋白纳米粒抗HER2 neu受体拟肽靶向输送系统毒性紫杉醇

高效液相色谱串联质谱法测定大鼠血浆及组织中卡巴拉汀含量

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中国药学杂志 2012年第14期47卷 1143-1148页

作者：张彦青仰浈臻王占璋吴凯齐宪荣北京大学药学院北京100191 天津商业大学制药工程系天津300134

目的建立准确、灵敏、可靠的高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)检测大鼠血浆及组织中卡巴拉汀的含量。方法采用Agilent C18(4.6 mm×100 mm,3.5μm)色谱柱,以水-甲醇(20∶80)为流动相,流速0.3 mL.min-1。质谱采用电喷雾电离源正离子... 详细信息

目的建立准确、灵敏、可靠的高效液相色谱-串联质谱法(HPLC-MS/MS)检测大鼠血浆及组织中卡巴拉汀的含量。方法采用Agilent C18(4.6 mm×100 mm,3.5μm)色谱柱,以水-甲醇(20∶80)为流动相,流速0.3 mL.min-1。质谱采用电喷雾电离源正离子模式(ESI+),多重反应检测(MRM)方式进行离子监测,药物卡巴拉汀和内标安替比林用于定量的特征反应分别是251.3→206.1和189.1→106.1。体内所有生物样品采用醋酸乙酯萃取法处理。结果卡巴拉汀在各自测定的浓度范围内线性均良好,r>0.999 0,相对提取回收率>60%,中、高浓度精密度RSD<15%,低浓度精密度RSD<20%。血浆及各组织中卡巴拉汀的最低检测限分别为0.1和0.2 ng.mL-1。结论该测定方法快速准确,专属性强,灵敏度高,可用于卡巴拉汀在大鼠体内血浆药动学和组织分布生物样品的含量测定。

关键词：卡巴拉汀高效液相色谱-串联质谱法含量测定血浆组织

紫杉醇微球-原位凝胶的制备及其局部注射的抗肿瘤药效

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北京大学学报（医学版） 2019年第3期51卷 477-486页

作者：詹颖杜祎甜仰浈臻张春丽齐宪荣北京大学药学院药剂学系北京大学药学院分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京100191 北京大学第一医院核医学科北京100034

目的:为了减少肿瘤治疗的给药次数,降低化疗药物的毒副作用,更好地控制肿瘤进展以及延缓肿瘤术后复发,制备载紫杉醇微球的温敏原位凝胶(temperature-sensitive in situ gel with paclitaxel microspheres,PTX/M gel),以术前瘤旁或术后... 详细信息

目的:为了减少肿瘤治疗的给药次数,降低化疗药物的毒副作用,更好地控制肿瘤进展以及延缓肿瘤术后复发,制备载紫杉醇微球的温敏原位凝胶(temperature-sensitive in situ gel with paclitaxel microspheres,PTX/M gel),以术前瘤旁或术后瘤腔内局部注射的方式给药。方法:首先,通过乳化溶剂挥发法制备紫杉醇微球(paclitaxel microspheres,PTX/M),考察粒径、比表面积、形态、包封率和体外释放特性;其次,通过冷置溶解法制备PTX/M gel,测定相转变温度、弹性模量、溶蚀曲线、溶蚀-释放相关性;最后,分别建立人源U87 MG和鼠源4T1的皮下肿瘤模型,研究PTX/M gel在抑制肿瘤生长、延缓肿瘤复发方面的药效。结果:经筛选,PTX/M中位径为(32.24±1.09)μm,比表面积为(206.61±10.23) m^2 /kg,包封率为85.29%±1.34%,PTX/M中紫杉醇(paclitaxel,PTX)在第30天的累积释放百分率为33.56%±3.33%;PTX/M gel相转变温度为33 ℃,在25 ℃和37 ℃时的弹性模量分别为 4.2× 10^3 Pa和18×10^3 Pa,体内滞留时间可达48 h。动物实验结果显示,与生理盐水组和泰素(Taxol)组相比,PTX/M gel组小鼠的肿瘤生长最缓慢( P <0.05),体内安全性良好,同样地,在肿瘤复发实验中,PTX/M gel组小鼠术后的肿瘤复发时间最晚。结论: PTX/M gel作为一种局部缓释制剂,能有效抑制肿瘤生长,延缓肿瘤术后复发,在肿瘤治疗中具有潜在优势。

关键词：紫杉醇微球原位凝胶迟效制剂治疗结果

包被交联PEI的拓孔介孔硅的制备与表征（英文）

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2015年第11期24卷 712-720页

作者：孙璐刘瑜洁仰浈臻齐宪荣北京大学医学部分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室北京100191 北京大学医学部药学院药剂学系北京100191 北京大学医学部天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

流行病学统计数据揭示了女性群体患癌频率高发的现状,以及对于新的治疗策略的迫切需要。本研究合成了一种代表性的无机纳米材料的纳米粒——介孔二氧化硅纳米粒递送小干扰RNA,并通过si RNA发挥基因沉默作用治疗乳腺癌。本研究对介孔二... 详细信息

流行病学统计数据揭示了女性群体患癌频率高发的现状,以及对于新的治疗策略的迫切需要。本研究合成了一种代表性的无机纳米材料的纳米粒——介孔二氧化硅纳米粒递送小干扰RNA,并通过si RNA发挥基因沉默作用治疗乳腺癌。本研究对介孔二氧化硅纳米粒的合成的关键工序进行优化,使得所制备的纳米粒具有所需的性质,即通过拓孔来高载药量。装载si RNA进入介孔内后,用交联聚乙烯亚胺包被在介孔硅的表面,作为的孔的―保护帽‖,保护孔内的药物不被泄露。si RNA的载药量可达35μg si RNA/mg MSNs。随后,MSN-si RNA/Cr PEI作为药物递送系统在MCF-7细胞上进行体外水平的评价,结果表明该载体具有微弱的毒性和易于摄取的特性,摄取量比裸si RNA提高了420倍。MSN-si RNA/Cr PEI可以成为si RNA的有效的递送策略,可进一步进行抗肿瘤药效学的研究。

关键词：介孔二氧化硅纳米粒制备聚乙烯亚胺 MCF-7细胞

肝癌靶向的阳离子脂质体共递送多西他赛和siRNA的研究(英文)

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2014年第10期23卷 667-673页

作者：李井泉仰浈臻孟婷婷齐宪荣北京大学医学部天然药物及仿生药物国家重点实验室北京100191

肝细胞癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,居癌症相关死亡原因第三位。通过在纳米载体系统上修饰靶向配体可将药物主动靶向至肿瘤细胞。随着药物制剂学的发展,采用纳米给药系统共递送化疗药物与基因药物成为了治疗肿瘤的一种手段。本研究... 详细信息

肝细胞癌是全世界最常见的恶性肿瘤之一,居癌症相关死亡原因第三位。通过在纳米载体系统上修饰靶向配体可将药物主动靶向至肿瘤细胞。随着药物制剂学的发展,采用纳米给药系统共递送化疗药物与基因药物成为了治疗肿瘤的一种手段。本研究通过薄膜超声法制备了共包载多西他赛(DTX)和小干扰RNA(siRNA)的脂质体,并用SP94对其进行修饰。血清稳定性试验表明,脂质体能较好地保护siRNA免受血清中核酸酶的降解。与未修饰的阳离子脂质体相比,SP94修饰的阳离子脂质体显著增强了制剂的在肿瘤细胞内的摄取和对肿瘤细胞的抗增殖作用,表明了SP94的主动靶向作用。本课题成功构建了主动靶向肝癌的共包载DTX和siRNA的阳离子纳米粒给药系统,为肝细胞癌的治疗提供了新的研究思路。

关键词： SP94 肝癌脂质体多西他赛小干扰RNA

采用无表面活性剂体系合成不同形貌金纳米星（英文）

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Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences 2019年第9期28卷 641-649页

作者：杨绪朋仰浈臻张泸孙琪齐宪荣北京大学医学部药学院药剂学系分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室

金纳米粒子是一种被用于光热成像和光热治疗研究重要的光热转换材料。已经有各种各样的金纳米粒子被开发出来,包括金纳米球,金纳米棒,金纳米笼,金纳米壳和金纳米棒。其中,金纳米星(AuNS)因其较大的光子截留面积和横截面以及散射特性而... 详细信息

金纳米粒子是一种被用于光热成像和光热治疗研究重要的光热转换材料。已经有各种各样的金纳米粒子被开发出来,包括金纳米球,金纳米棒,金纳米笼,金纳米壳和金纳米棒。其中,金纳米星(AuNS)因其较大的光子截留面积和横截面以及散射特性而具有比其他形状的金纳米粒子更优异的用于癌症诊断的前瞻性成像造影剂。AuNS的性质易受合成方法和条件的影响。在这项研究中,我们提出了无表面活性剂合成AuNS的方法,并讨论了AuNS表征与合成条件的关系并检验了其光热效应。结果表明,AuNS中分支的长度和数量是光热转换中吸收波长的主要因素,通过改变合成条件可以更精确地控制AuNS。

关键词：金纳米星合成无表面活性剂体系性质调控