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乙型肝炎病毒大表面蛋白诱导内质网应激调控p27 IRES翻译活性的机制研究

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空军军医大学学报 2024年第7期45卷 732-739页

作者：郭亦笑邵杰尉丁陈志南边惠洁国家分子医学转化中心空军军医大学基础医学院细胞生物学教研室陕西西安710032

目的探讨在乙型肝炎病毒大表面蛋白(LHB)诱导的内质网应激条件下,抑癌基因p275′UTR内部核糖体进入位点(IRES)的活性变化及其调控机制。方法构建双荧光素酶报告质粒,用双荧光素酶报告基因实验检测p275′UTR中IRES的活性;利用qRT-PCR和We... 详细信息

目的探讨在乙型肝炎病毒大表面蛋白(LHB)诱导的内质网应激条件下,抑癌基因p275′UTR内部核糖体进入位点(IRES)的活性变化及其调控机制。方法构建双荧光素酶报告质粒,用双荧光素酶报告基因实验检测p275′UTR中IRES的活性;利用qRT-PCR和Western blotting检测LHB诱导的未折叠蛋白反应相关分子水平;RNA下拉、质谱技术和RNA免疫沉淀筛选并确认潜在的与p275′UTR结合的相关蛋白;siRNA转染建立PCBP2和ANXA2敲低细胞模型,用双荧光素酶报告基因检测在敲低PCBP2和ANXA2后p27 IRES翻译活性的变化。结果成功构建了检测p27 IRES活性的双荧光素酶报告质粒。LHB可以诱导内质网应激,同时显著提高p27的IRES翻译活性(P<0.01)。LHB过表达激活了PERK通路并提高了eIF2α的磷酸化水平,特异性PERK通路抑制剂GSK2606414使RERK和eIF2α的磷酸化水平降低,从而引起p275′UTR的IRES翻译活性显著降低(P<0.01,P<0.05)。同时,磷酸酶抑制剂Sal003能显著增加eIF2α磷酸化水平,使p27 IRES活性进一步增强(P<0.01,P<0.05)。最后,我们发现PCBP2和ANXA2作为潜在的反式作用因子可增强p27 IRES活性。结论LHB诱导的内质网应激通过eIF2α磷酸化增强p27 IRES翻译活性。反式作用因子PCBP2和ANXA2正向调控其IRES翻译活性。

关键词：乙型肝炎病毒大表面蛋白 p275′UTR 内质网应激内部核糖体进入位点反式作用因子

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影碟世界新片碟报100部

1998年

作者：亦笑海瑄

本书介绍了当前世界上最新出的电影光盘，简要介绍了其相关的主要内容。

ISBN: (纸本)7540419504

本书介绍了当前世界上最新出的电影光盘，简要介绍了其相关的主要内容。

关键词：电影影片光盘学科:简介地点:外国

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议题式教学在高中思想政治课中的运用研究

议题式教学在高中思想政治课中的运用研究

作者：余亦笑广州大学

学位级别：硕士

为了适应日新月异的社会发展,公民的心理意识、思维模式及行为方式必须跟随发展,这无疑对人才培养质量提出了更高的要求。2013年,我国开展了新一轮普通高中课程改革,并于2018年1月出版了《普通高中思想政治课程标准(2017年版)》。在课... 详细信息

为了适应日新月异的社会发展,公民的心理意识、思维模式及行为方式必须跟随发展,这无疑对人才培养质量提出了更高的要求。2013年,我国开展了新一轮普通高中课程改革,并于2018年1月出版了《普通高中思想政治课程标准(2017年版)》。在课程标准里,提出了“思想政治学科核心素养”、“活动型学科课程”等关键词,并建议教师以议题式教学的方式进行高中思想政治课教学。当前,教师在高中思想政治课中使用议题式教学,既有“喜”,又有“忧”。本文从议题式教学在高中思想政治课中的运用情况出发,深入剖析教师使用议题式教学过程中存在问题的原因,并提出相应对策。本文主要包括五章内容。第一章是引言。主要阐明了本文的研究背景,梳理了国内外研究现状,以及说明本文的研究意义与创新之处、研究方法与研究思路等。第二章是议题式教学的概述。主要阐明了议题式教学的内涵与外延、特点、理论依据,以及其在高中思想政治课中的运用价值等。第三章是议题式教学在高中思想政治课中运用的现状。通过调查后得知,当前教师与学生对在高中思想政治课中运用议题式教学的态度逐渐趋于认同与接受,但依然存在一些亟待解决的问题,如教师现有的议题式教学的理论知识和实践经验不足、学生固有的学习方式不利于参与议题式教学、学校原有的教学条件不便于推进议题式教学等。第四章是议题式教学在高中思想政治课中运用存在问题的原因分析。经过对多个主体进行分析,得出的原因包括教师运用议题式教学的专业素养水平不高,主要表现为学习议题式教学理论知识的途径单一、对议题式教学的基本环节不熟悉、对运用议题式教学的突发情况处理不当等;学生原本的学习能力不强,主要表现为忽视对知识的活用、合作探究效果不佳、学习贪图方便快捷等;学校管理者对新课程标准的执行不严,主要表现为对新课程标准的钻研不透彻、对教学工作的检查避重就轻、对教学条件的优化意识薄弱等;教育行政部门对议题式教学的指导工作不细化,主要表现为对议题式教学的培训和推广重视不够、对议题式教学的使用现状掌握不充分等。第五章是议题式教学在高中思想政治课中运用的提升对策。从各个主体出发,有的放矢地提出对策,包括教师通过夯实议题式教学的理论基础、遵循议题式教学的运用原则、把握议题式教学的关键环节、重视运用议题式教学的注意事项等提升运用议题式教学的质量;学生通过转变学习习惯、丰富课外知识储备、优化合作探究能力、进行学习反思等提高参与议题式教学的水平;学校通过自主组织学习讨论活动、诚邀专家学者到校交流、完善校内教学活动条件、搭建社会实践活动平台等为教师运用议题式教学提供便利条件;教育行政部门通过定期组织教师研修培训、建立教学资源库、加大教师评优奖励力度、开展教学调研工作等发挥指导议题式教学的作用。

关键词：议题式教学高中思想政治课学科核心素养活动型学科课程

LHB诱导的慢性内质网应激在肝癌发生过程中的生物学功能和作用机制

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LHB诱导的慢性内质网应激在肝癌发生过程中的生物学功能和作用机制

作者：郭亦笑中国人民解放军空军军医大学

学位级别：硕士

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上第六大最常见的恶性肿瘤和第三大致命癌症,HCC在全球所有肿瘤相关死亡中占8.2%。肝癌的发生是多因素的,酒精、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)、黄曲霉素等都是其危险因素。由于目... 详细信息

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是世界上第六大最常见的恶性肿瘤和第三大致命癌症,HCC在全球所有肿瘤相关死亡中占8.2%。肝癌的发生是多因素的,酒精、乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)、黄曲霉素等都是其危险因素。由于目前临床仍没有有效清除HBV的药物,慢性HBV感染成为最主要的危险因素。据统计HBV感染的乙型肝炎是我国肝癌的主要病因,约占80%。2022年,世界上有超过20亿人接触过HBV,近2.96亿人是慢性HBV携带者。在临床HBV感染患者的肝细胞中,常观察到细胞毛玻璃样病变(gross glassy hepatocytes,GGHs),这是由于HBV表面蛋白在内质网大量合成并无法正常分泌,进而在内质网腔中累积所造成的细胞病理改变,是一种癌前病变。乙肝病毒包膜主要由HBV表面蛋白组成,其有三种形式,包括HBV大表面蛋白(large HBV surface protein,LHB)。研究发现LHB在肿瘤发生过程中持续高表达,这表明LHB在肝癌形成中发挥重要作用。在LHB转基因小鼠中观察到在肝癌发生中伴随有持续的肝细胞增殖和GGHs,大量HBV表面蛋白在内质网中聚积。但其促癌的分子机制还未完全阐明,同时内质网在此过程中发挥的作用还需进一步探究,因此需要充分了解LHB驱动疾病进展的分子机制。基于这些问题,我们探究了在HBV相关HCC进展中,LHB作为潜在的致癌因素调控肝细胞癌变的分子机制,为预防和干预HBV相关HCC进展提供理论依据。本研究主要包含三部分:第一部分:LHB诱导内质网应激调控细胞周期的促癌作用我们首先探究了LHB在HBV(+)HCC患者中的表达,发现LHB在患者肿瘤组织中的表达显著高于癌旁组织,并且肿瘤组织中高水平LHB预示患者生存预后不良。LHB过表达诱导了肝癌细胞发生内质网应激,UPR通路尤其是PERK和IRE1α通路激活。为了研究LHB的致病机制,我们构建了LHB过表达稳定转染细胞系并进行了转录组测序,GSEA分析结果显示LHB参与了细胞周期的调控。进一步发现LHB通过加快G1/S期和G2/M期转化促进细胞周期进展,加快细胞增殖。为了研究LHB诱导内质网应激与细胞周期之间的关系,在过表达LHB细胞中加入内质网应激抑制剂4-PBA,结果显示细胞周期G1/S期转化显著减慢,并且细胞增殖速率也随之减慢。上述结果表明,LHB作为潜在的致癌因素通过诱导的内质网应激调控细胞周期从而促进肝癌进展。第二部分:LHB诱导内质网应激转录调控p27表达的机制我们探索了LHB加速细胞周期的分子机制研究,发现细胞周期蛋白和周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent kinases,CDK)作为细胞周期的正向调节因子,其表达显著增加。而CDK抑制剂p27和p21蛋白表达水平显著降低,但两者m RNA表达水平显著增加,提示翻译后修饰可能在p21和p27蛋白的稳定性中发挥了作用。进一步实验结果显示,LHB作为致癌因素通过加快p27和p21的泛素化降解进而加快细胞周期进程。内质网应激影响细胞的生命周期并决定细胞命运,接下来探究LHB诱导内质网应激如何调控细胞周期进展。我们发现在LHB过表达的细胞中抑制内质网应激,p27蛋白表达的减少被逆转,但p21蛋白表达的减少没有发生改变;同时,p27 m RNA表达下降更加显著,而p21 m RNA表达仍显著增加。这些数据提示,LHB诱导的内质网应激通过调控p27表达影响细胞周期进程。我们首先检测PERK和IRE1α通路下游的转录因子是否对p27进行转录调控。在IRE1α和PERK通路抑制剂的处理下,p27 m RNA表达水平显著下降,蛋白质表达下降更加明显。我们进一步证实p27受ATF4和XBP1s两个转录因子的调控;LHB过表达显著增加了p27 m RNA表达,随着ATF4和XBP1s敲低,p27 m RNA表达显著降低。双荧光素酶报告基因检测结果显示ATF4和XBP1s显著增加了p27启动子活性。染色质免疫沉淀实验证实,ATF4和XBP1s可以与p27的启动子区域结合调控p27转录。上述结果表明,LHB诱导的内质网应激通过IRE1α-XBP1s和PERK-ATF4通路介导了p27转录。在内质网应激的条件下,整体蛋白质的翻译会被抑制以减轻内质网负担,但维持细胞正常生命活动的基因仍以IRES介导的方式进行选择性翻译。经实验发现,在LHB诱导的内质网应激条件下,p27 m RNA 5’-UTR的IRES活性显著增强,这意味着应激条件下p27仍可以进行选择性翻译。第三部分:LHB诱导内质网应激调控p27翻译后修饰介导细胞周期进程的促癌机制内质网应激通常导致ERAD(endoplasmic reticulum-related degrada

关键词： LHB 肝细胞肝癌内质网应激 p27 泛素化修饰 HRD1

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新婚圣礼：新婚悄悄话

新婚圣礼：新婚悄悄话

1000年

作者：亦笑

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影集里的秘密

女性天地 2005年第4期 26-27页

作者：亦笑

他是个小公务员，无权无势又无钱，一辈子对什么都淡淡漠漠的，只是经常有些大言不惭地称自己具有“老婆孩子热炕头”的“出世精神”。

关键词：《影集里的秘密》中国当代散文亦笑

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诺基亚6系列DCT4新机讲解

家电科技（手机维修天地） 2004年第10期 4-6页

作者：亦笑

6系列DCT4电路结构手机是诺基亚品牌的主力军，其软、硬件设计风格主要以商务科技为主，面对中高端用户。该系列手机操作平台一般是Series40、Series60，手机的硬件功能非常强大，中、后期产品如6610i、6800、6220、6600等都拥有收音机... 详细信息

6系列DCT4电路结构手机是诺基亚品牌的主力军，其软、硬件设计风格主要以商务科技为主，面对中高端用户。该系列手机操作平台一般是Series40、Series60，手机的硬件功能非常强大，中、后期产品如6610i、6800、6220、6600等都拥有收音机、照相、录音、蓝牙、红外传输数据、快捷键盘输入等功能。软件扩展性也很好，一般都支持JAVA应用程序下载，特别是6600、6260等智能手机，更具有PDA、影视频播放、商务信息处理等功能，下面依机型推出的早晚我们先对6系列的机型来个排序：

关键词：智能手机诺基亚品牌 DCT Series60 收音机红外传输高端 JAVA应用程序快捷键下载

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索爱“机皇”T618VS“机王”P802

家电科技（手机维修天地） 2004年第3期 6-7页

作者：亦笑

图1、图2展示的是索尼爱立信时下最红火的机型T618与P802的PCB板图。就手机功能而论，T618远远不及P802强大而又够智能。须知，P802还是具有“飞行模式”且在众手机中是第一台可以在飞机上使用的商务机器呢!从电路布局可以看出，T618更... 详细信息

图1、图2展示的是索尼爱立信时下最红火的机型T618与P802的PCB板图。就手机功能而论，T618远远不及P802强大而又够智能。须知，P802还是具有“飞行模式”且在众手机中是第一台可以在飞机上使用的商务机器呢!从电路布局可以看出，T618更为简洁，而P802在芯片数目与电路集成上都有增无减。

关键词：手机电路集成 PCB板图射频电路射频信号处理器索尼公司爱立信公司 “机皇”T618VS “机王”P802

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诺基亚3系列DCT4新机分解

家电科技（手机维修天地） 2004年第9期 4-6页

作者：亦笑

在诺基亚手机阵营中，3系列应属于时尚低端类型，当然这其中也不乏“大作”如3650、3300、3108等。DCT4是诺系的第四代数字核心技术，在电路上与DCT3(顾名思义是第3代啦!)相比截然不同，看看下面应用到的芯片组，各位就会有相当深刻的... 详细信息

在诺基亚手机阵营中，3系列应属于时尚低端类型，当然这其中也不乏“大作”如3650、3300、3108等。DCT4是诺系的第四代数字核心技术，在电路上与DCT3(顾名思义是第3代啦!)相比截然不同，看看下面应用到的芯片组，各位就会有相当深刻的印象了!DCT4系列手机在网络服务如IGPRS功能，数据链接如蓝牙、HSCSD、E—mail等都是DCT3手机所不可比拟的。

关键词： DCT 诺基亚手机手机 HSCSD 蓝牙电路功能数据链接芯片组 E—mail