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肝纤维化小鼠模型糖相关基因表达与糖链结构整合分析

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肝纤维化小鼠模型糖相关基因表达与糖链结构整合分析

作者：于汉杰西北大学

学位级别：硕士

目的：蛋白质的糖基化修饰是蛋白质的一种翻译后修饰,对于蛋白质的正确折叠及功能具有重要作用。近年来的研究表明,蛋白质糖基化参与诸如细胞黏附,病原体识别,肿瘤转移等多种生物学过程。肝纤维化是肝细胞对损伤的过度应答反应,如不加... 详细信息

目的：蛋白质的糖基化修饰是蛋白质的一种翻译后修饰,对于蛋白质的正确折叠及功能具有重要作用。近年来的研究表明,蛋白质糖基化参与诸如细胞黏附,病原体识别,肿瘤转移等多种生物学过程。肝纤维化是肝细胞对损伤的过度应答反应,如不加控制会进一步发展为肝硬化,并有发展为肝癌的风险。因此,本研究以CCl4诱导小鼠肝纤维化模型为研究对象,研究糖基因表达与糖蛋白糖链谱之间的潜在联系。方法：采用CCl4腹腔注射的方法诱导建立肝纤维化小鼠模型;分离小鼠肝脏组织,提取RNA制备靶标,与小鼠全基因组寡核苷酸芯片杂交,筛选转录水平发生改变的糖基因,随后使用RT-PCR方法对结果进行验证。分别提取正常及肝纤维化的小鼠肝组织蛋白,经Cy3荧光标记后与凝集素芯片孵育,对数据进行global归一化处理后,筛选与肝纤维化相关的异常的糖蛋白糖链,使用凝集素亲和组化技术对结果进行验证。利用蛋白印迹技术对在肝纤维化中参与异常糖蛋白糖链合成的糖基转移酶蛋白水平进行分析。对上述结果进行整合分析,最终以期寻找到与肝纤维化相关的异常糖链合成通路。结果：利用小鼠全基因组芯片分析肝纤维化组及正常对照组基因表达,结果显示：(1)在肝纤维化组中约1079±44个基因表达上调(fold change>1.5, p值<0.05);约579±10个基因表达下调(fold change<0.67, p值<0.05)。(2)在小鼠全基因组芯片所包含的227个糖基因中,有8个糖基因在肝纤维化组上调表达;2个糖基因下调表达。(3)从差异表达糖基因中选取6个进行RT-PCR验证,结果与芯片结果一致。蛋白印迹实验结果显示,糖基转移酶/糖苷酶蛋白表达水平与转录水平的变化趋势一致。利用凝集素芯片分析肝纤维化相关异常表达的糖蛋白糖链,结果显示：(1)11种凝集素识别的糖链结构在肝纤维化组与正常组之间存在差异,其中10种凝集素识别的糖链结构在肝纤维化组中的丰度普遍较高,而凝集素STL识别的糖链结构在正常对照组中丰度较高。(2)凝集素亲和组织化学结果与凝集素芯片结果一致。结论：1.伴随肝纤维化的发生,在肝细胞内参与蛋白质糖基化修饰的糖相关基因转录水平及糖基转移酶、糖苷酶表达水平均发生不同程度的改变,这种改变直接影响了肝细胞内糖蛋白的糖基化修饰。在肝纤维化发生过程中糖蛋白糖链水平发生的改变可能与肝纤维化引起的细胞外基质过度积累有关。 2.对基因芯片,免疫印迹,凝集素芯片等结果整合分析,结果显示,在肝纤维化中,O-聚糖合成通路“Tn antigen→Tantigen (core-1)→sialyl-T antigen”被激活。

关键词：肝纤维化糖相关基因凝集素芯片异常糖链聚糖合成通路

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面向保育箱内新生儿的肢体动作识别算法研究

面向保育箱内新生儿的肢体动作识别算法研究

作者：於汉杰杭州电子科技大学

学位级别：硕士

随着医疗技术的发展,未足月出生的新生儿的存活率大大提高,但仍有患神经发育障碍的风险。因此,保育箱内新生儿的实时监测对于短期和长期并发症的诊断至关重要。目前临床上,依然通过医生对保育箱内新生儿的全身运动进行观察,以此来评估... 详细信息

随着医疗技术的发展,未足月出生的新生儿的存活率大大提高,但仍有患神经发育障碍的风险。因此,保育箱内新生儿的实时监测对于短期和长期并发症的诊断至关重要。目前临床上,依然通过医生对保育箱内新生儿的全身运动进行观察,以此来评估新生儿的神经发育及身体情况。然而这种人工方式依赖临床医生的经验知识,受限于医生的主观判断,不具有统一标准。此外,这种方式无法做到实时监测。随着深度学习的发展,构建基于深度学习的新生儿肢体动作智能识别模型,实现对保育箱内新生儿全天24小时的实时检测,是一个切实可行的方案。然而,建立新生儿肢体动作智能识别模型的难点在于:1)缺乏可靠的临床新生儿的真实视频数据样本;2)新生儿肢体未完全展开并整体屈曲容易引起边缘和肢体轮廓的模糊;3)保育箱内医疗设备对肢体的遮挡导致视频帧中夹杂很多虚假的特征点;4)新生儿不自主的细微运动引起肢体动作识别区分阈值模糊问题。针对这些问题,本文首先构建了保育箱新生儿肢体动作数据库JMCH,并围绕该数据库,展开了如下的研究工作:(1)针对新生儿肢体屈曲蜷缩及医疗设备自遮挡的问题,文本提出了基于边缘信息增强3D ResNet网络模型。首先,提出了Laplacian卷积层对于图像帧序列进行边缘增强、突出轮廓细节信息以及滤除虚假特征点。然后,采用3D残差卷积网络专注于提取新生儿肢体轮廓的时空特征,提高模型对新生儿肢体信息的空间建模能力,进而优化模型对特征提取要求高的肢体动作识别性能。最后,通过边缘增强算子、算子模板的消融实验以及不同新生儿肢体动作识别的网络模型对比实验验证分析方案的有效性,该方案在肢体动作分类任务中达到了83.44%、85.34%的准确率和F1-分数。(2)针对新生儿不自主细微运动带来的识别混淆问题,提出了基于多任务多标签学习的新生儿肢体动作识别网络模型NLMNet。采用多标签软编码的方式对模型输出进行改进,将新生儿肢体运动映射成头部和肢体的有序排列矩阵,对多肢体运动分类更为精准。基于R(2+1)D分离时空卷积的特征提取网络设计了新生儿肢体动作类型分类辅助任务,以此来提供肢体运动数量信息并将其注入基础特征图中。重新定义的特征图中编码了有助于新生儿肢体动作多标签分类的特征,减少模型对于新生儿不自主细微运动的误判率。最后,通过辅助任务网络位置的选取、联合任务损失比的消融实验以及不同新生儿肢体动作识别的网络模型实施对比实验验证方案的有效性,该方案在肢体动作多标签分类任务中可以达到93.7%、90.00%、88.04%的平均精确率、平均每类的F1-分数和平均整体的F1-分数。(3)开发了基于视频的新生儿智能视频监护系统,以PyQt中GUI图形工具为依托,将本文所提出的多任务多标签学习的新生儿肢体动作识别网络模型应用于系统。系统具有视频流输入、动作识别和日志记录导出的功能,提供离线视频和在线监测两种方式通过新生儿肢体动作视频识别具体运动的肢体部位,可以辅助临床医护人员对新生儿进行全身运动状态的诊断并进行下一步分析。

关键词：新生儿肢体监测肢体运动识别边缘增强多标签分类多任务学习

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冠状病毒的糖基化研究进展

生物化学与生物物理进展 2022年第3期49卷 540-552页

作者：惠子夜于汉杰舒健任夏萌陈闻天西北大学生命科学学院功能糖组学实验室西安710069

冠状病毒(coronavirus)为一类具有囊膜结构、单股正链RNA病毒,可感染哺乳动物或禽类等。目前已知7种冠状病毒可造成人际间传播,其中以新型冠状病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2,SARS-CoV-2)为代表,可引起严重的呼... 详细信息

冠状病毒(coronavirus)为一类具有囊膜结构、单股正链RNA病毒,可感染哺乳动物或禽类等。目前已知7种冠状病毒可造成人际间传播,其中以新型冠状病毒(Severe acute respiratory syndrome coronavirus-2,SARS-CoV-2)为代表,可引起严重的呼吸系统疾病,并感染全球数亿人口,从而对全球公共卫生安全造成严重危害。作为病毒表面蛋白最常见的糖基化修饰,其在识别宿主、免疫逃逸、复制组装和裂解传播等病毒活动中起重要作用。本文以SARS-CoV-2等代表,概括N-与O-糖基化研究在冠状病毒刺突蛋白(spike protein)、膜蛋白(membrane protein)等的最新进展和方法。通过全局性总结冠状病毒科中糖蛋白的糖基化位点分布、糖链结构、生物学功能与研究技术等,以推动冠状病毒相关的诊断、治疗与疫苗开发等。

关键词：冠状病毒新型冠状病毒糖基化修饰刺突蛋白膜蛋白

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糖鞘脂分析技术及相关疾病研究进展

生物化学与生物物理进展 2016年第1期43卷 14-27页

作者：杜昊骐于汉杰贾丽苑李铮西北大学生命科学学院功能糖组学实验室西安710069

糖鞘脂是一类广泛分布在动物细胞膜表面的糖脂类物质,它在调控细胞识别、黏附、增殖以及凋亡等方面均有重要的生物学作用.本综述主要讨论了在现代分析技术范畴中,糖鞘脂的鉴定及其糖链结构的分离与解析方面的研究进展和糖鞘脂在癌症等... 详细信息

糖鞘脂是一类广泛分布在动物细胞膜表面的糖脂类物质,它在调控细胞识别、黏附、增殖以及凋亡等方面均有重要的生物学作用.本综述主要讨论了在现代分析技术范畴中,糖鞘脂的鉴定及其糖链结构的分离与解析方面的研究进展和糖鞘脂在癌症等疾病发生发展中所起的生物学功能,以及糖鞘脂作为疾病治疗靶标的可能性.随着现代仪器技术,尤其是质谱技术和色谱-质谱联用技术的发展,糖鞘脂的分离与检测也进入了高速发展的时代.目前,使用质谱技术在肝癌、结直肠癌、乳腺癌等恶性肿瘤的组织样本中均发现了不同种类糖鞘脂不同程度的异常表达.其中,岩藻糖基化的糖鞘脂上调表达在众多癌症糖鞘脂检测中尤为突出,故岩藻糖基化的糖鞘脂可能会成为一类癌症的早期诊断标志物.近年来,随着对糖鞘脂理解的不断深入,糖鞘脂在诸多疾病,如癌症血管生成过程中的功能研究成为了热点之一.例如,从肿瘤细胞表面脱落的大多数糖鞘脂在肿瘤微环境中主要起到了促进血管生成的作用,而与此相反的是,另一种结构简单的神经节苷脂GM3却起到了抑制血管生成的作用.本综述汇集了对上述现象在分子水平上的不同解读以及利用此现象对癌症靶向治疗的研究与探索,并对基于抑制糖鞘脂合成的靶向治疗的发展前景进行了分析展望.

关键词：糖鞘脂质谱癌症血管生成靶向治疗

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胃癌相关糖蛋白糖链谱的研究进展

生物化学与生物物理进展 2016年第5期43卷 449-460页

作者：舒健于汉杰刘夏薇张旦旦李铮西北大学生命科学学院功能糖组学实验室西安710069

胃癌是一类高发病率和高死亡率的恶性肿瘤.研究表明,癌前感染与胃癌的发生发展过程始终伴随着蛋白糖基化的异常.例如在癌前感染阶段糖蛋白糖链发挥的作用:在感染阶段,幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)吸附导致的唾液酸化路易斯... 详细信息

胃癌是一类高发病率和高死亡率的恶性肿瘤.研究表明,癌前感染与胃癌的发生发展过程始终伴随着蛋白糖基化的异常.例如在癌前感染阶段糖蛋白糖链发挥的作用:在感染阶段,幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,H.pylori)吸附导致的唾液酸化路易斯X抗原的上调,增强了H.pylori的吸附作用使其在胃部定殖并诱发持续的炎症反应;在慢性胃炎和肠上皮化生阶段唾液酸化的Tn抗原表达上调.胃癌发生发展过程中涉及到了血清、组织、细胞中的蛋白糖基化的改变,如核心岩藻糖基化N-糖链表达的下调,β1,6-连接的N-乙酰葡糖胺分支型N-糖链的增加,以及细胞黏附分子糖基化的改变.本文综述了胃癌相关糖蛋白糖链研究的最新进展,阐述了糖基化在胃癌的发生发展中发挥的重要作用及其作为胃癌早期生物标志物与药物靶点的潜在临床应用价值.

关键词：胃癌糖组学糖基化幽门螺杆菌黏蛋白

凝集素芯片技术检测糖蛋白方法的建立及初步应用

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生物化学与生物物理进展 2009年第2期36卷 254-259页

作者：简强于汉杰陈超李铮西北大学生命科学学院国家微检测系统工程技术研究中心西安710069

建立了凝集素芯片技术检测糖蛋白的方法,对实验条件进行了优化,应用凝集素芯片初步检测分析了Chang's liver正常肝细胞总蛋白中的糖蛋白糖链构成.将凝集素ConA、GNA固定于环氧化修饰的玻片表面,用Cy3标记标准糖蛋白RNaseB,利用凝集素识... 详细信息

建立了凝集素芯片技术检测糖蛋白的方法,对实验条件进行了优化,应用凝集素芯片初步检测分析了Chang's liver正常肝细胞总蛋白中的糖蛋白糖链构成.将凝集素ConA、GNA固定于环氧化修饰的玻片表面,用Cy3标记标准糖蛋白RNaseB,利用凝集素识别特异糖链的原理建立凝集素芯片检测糖蛋白的方法.摸索出最佳封闭剂是含1%BSA的磷酸缓冲液,最佳孵育时间及温度为3h和室温,最佳孵育缓冲液为含1%BSA和0.05%Tween-20的磷酸缓冲液,并用甘露糖抑制实验验证了凝集素芯片结合的特异性.用包含10种凝集素的芯片,成功解析了标准糖蛋白RNaseB、Fetuin的糖链构成,证实了凝集素芯片检测糖蛋白糖链的可行性.最后用凝集素芯片初步检测分析了Chang's liver正常肝细胞总蛋白中的糖蛋白糖链构成,发现Chang's liver正常肝细胞总蛋白中的糖蛋白可能有多价Sia或GlcNAc、terminalα-1,3 mannose、GalNAc、Galβ-1,4GlcNAc这些糖链结构的存在.蛋白质糖基化是一种重要的翻译后修饰,它在微生物感染、细胞分化、肿瘤转移、细胞癌变等生命活动中起着重要作用,因此近年来蛋白质的糖基化研究受到广泛的重视,但由于缺乏一种简便、快速、高通量的检测手段,蛋白质糖基化修饰的研究发展缓慢.凝集素芯片技术的出现实现了对糖蛋白的快速、准确、高通量的检测分析.

关键词：凝集素芯片糖基化修饰糖蛋白糖组学肝细胞

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新型冠状病毒抗体和小分子抑制剂的研究现状

生物化学与生物物理进展 2024年第4期51卷 754-771页

作者：武昕于汉杰包晓娟王雨姿李铮西北大学生命科学学院功能糖组学实验室西安710069

世界卫生组织已宣布新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)的爆发为全球大流行。中和抗体和小分子抑制剂在预防及治疗COVID-19中发挥重要作用。尽管已开发出了多种中和抗体以及疫苗,但是随着病原体严重急性呼吸综合征冠... 详细信息

世界卫生组织已宣布新型冠状病毒感染(coronavirus disease 2019,COVID-19)的爆发为全球大流行。中和抗体和小分子抑制剂在预防及治疗COVID-19中发挥重要作用。尽管已开发出了多种中和抗体以及疫苗,但是随着病原体严重急性呼吸综合征冠状病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2,SARS-CoV-2)的不断变异,现有的抗体及疫苗面临巨大的挑战。小分子抑制剂主要通过干扰病毒与宿主的结合以及病毒自身的复制达到消灭病毒以及抑制病毒感染的作用,并且对SARS-CoV-2突变株具有广谱抑制作用,是当前研究的热点。近年来国内外学者对SARS-CoV-2的小分子抑制剂做了大量的研究工作,本文根据中和抗体识别的抗原表位以及小分子抑制剂的作用机制分别对用于预防及治疗COVID-19的中和抗体和小分子抑制剂进行综述,讨论其研究现状,并展望小分子抑制剂的应用前景,以期为该领域的进一步研究提供参考。

关键词：新型冠状病毒感染严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2 突变株中和抗体小分子抑制剂

总体国家安全观视角下国家安全学科的建设理路

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教育科学文摘 2023年第2期42卷 24-25页

作者：于汉涛商一杰内蒙古农业大学马克思主义学院内蒙古呼和浩特010018 陕西师范大学教育学部陕西西安710062

《内蒙古社会科学》2023年第3期,约13000字概念阐释:国家安全学一级学科的本质内涵2020年12月,国务院学位委员会、教育部正式下发通知,设置“交叉学科”门类,并将“国家安全学”列为“交叉学科”门类下独立的一级学科,首次以政府文件的... 详细信息

《内蒙古社会科学》2023年第3期,约13000字概念阐释:国家安全学一级学科的本质内涵2020年12月,国务院学位委员会、教育部正式下发通知,设置“交叉学科”门类,并将“国家安全学”列为“交叉学科”门类下独立的一级学科,首次以政府文件的形式明确国家安全学在新时代的学科地位,对国家安全学的学科发展提出了新要求。

关键词：国家安全学交叉学科总体国家安全观安全学科一级学科学科地位概念阐释本质内涵

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先进材料及工艺的结构完整性研究进展

航空学报 2024年

作者：於之杰郭玉佩孙汉斌张京楠孙侠生中国飞机强度研究所强度与结构完整性全国重点实验室中国航空研究院

结构完整性是决定航空结构安全与寿命的主要因素，也是制约新材料、新结构、新工艺等有望提升航空结构效率的新技术在航空领域应用的重要问题。明确并提升先进材料及工艺的结构完整性性能有助于航空结构进一步利用新材料、新结构、新工... 详细信息

结构完整性是决定航空结构安全与寿命的主要因素，也是制约新材料、新结构、新工艺等有望提升航空结构效率的新技术在航空领域应用的重要问题。明确并提升先进材料及工艺的结构完整性性能有助于航空结构进一步利用新材料、新结构、新工艺的优异特点，实现航空结构更可靠、更高效、更经济的目标。本文主要梳理了航空疲劳与结构完整性国际委员会（ICAF）成员国近年在这一领域中的主要工作和所取得的成果，重点介绍了近年来在新材料、新结构、新工艺的疲劳寿命方面国内外各领域学者所取得的新进展，以促进国内航空材料与结构工作者持续关注航空疲劳与结构完整性方面的问题与进展。在此基础上，结合近年来材料结构和工艺领域取得的突破和航空结构性能的新需求，对新材料、新结构、新工艺的结构完整性研究和未来航空结构的设计工作提出了建议和展望，以促进航空结构完整性的研究和性能的进一步提升。

关键词：航空结构先进材料先进工艺结构完整性疲劳寿命