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黄精不同炮制品防治阿尔茨海默病的药效及机制研究

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黄精不同炮制品防治阿尔茨海默病的药效及机制研究

作者：严斐霞江西中医药大学

学位级别：硕士

目的建立D-半乳糖联合Aβ注射所致AD大鼠模型,观察酒黄精、炆黄精、黑豆黄精及生品黄精防治AD的药效差别,探讨其作用机制,并初步阐明不同炮制品化学成分与药效差异之间的联系。方法1.黄精不同炮制品及生品防治AD的药效比较:(1)按照中国... 详细信息

目的建立D-半乳糖联合Aβ注射所致AD大鼠模型,观察酒黄精、炆黄精、黑豆黄精及生品黄精防治AD的药效差别,探讨其作用机制,并初步阐明不同炮制品化学成分与药效差异之间的联系。方法1.黄精不同炮制品及生品防治AD的药效比较:(1)按照中国药典(2020版)要求,以葡萄糖含量为指标对黄精不同炮制品及生品进行质量控制。(2)雄性SD大鼠随机分为(1)假手术组;(2)模型组(D-半乳糖100mg/kg+Aβ 10μg/侧);(3)多奈哌齐组(1mg/kg);(4)生黄精组(6g生药/kg),(5)酒黄精组(6g生药/kg),(6)炆黄精组(6g生药/kg);(7)黑豆黄精组(6g生药/kg),每组14只。除假手术组外,各组大鼠D-半乳糖注射2周后,连续灌胃给药35天。D-半乳糖注射3周后,双侧海马注射Aβ。Openfield实验、新物体识别实验和Morris水迷宫实验观察黄精不同炮制品及生品对AD模型大鼠学习记忆能力的影响;H&E染色和尼氏染色观察黄精不同炮制品及生品对AD模型大鼠海马形态学的影响;免疫组化法检测黄精不同炮制品及生品对AD模型大鼠海马区Aβ、p-tau蛋白表达水平的影响;ELISA法检测黄精不同炮制品及生品对AD模型大鼠脑组织神经相关炎症因子表达水平及胆碱功能的影响。然后对黄精不同炮制品及生品防治AD的药效进行综合评分。2.黄精不同炮制品及生品防治AD的机制研究:Western Blot法检测黄精不同炮制品及生品对AD模型大鼠海马TLR4/NF-κB/NLRP3炎症通路相关蛋白表达的影响;H&E染色、免疫组化法观察黄精不同炮制品及生品对AD模型大鼠结肠形态学及通透性的影响;Illumina Mi Seq高通量测序技术分析黄精不同炮制品及生品对AD模型大鼠肠道微生物的影响;从“微生物-肠-脑”轴探讨黄精不同炮制品及生品防治AD的机制。3.黄精不同炮制品及生品化学成分的比较:UPLC-Q/TOF-MS对酒黄精、炆黄精、黑豆黄精及生黄精进行化学成分检测,结合SIMCA-P14.0软件,比较黄精三种炮制品及生品的化学成分差异,探讨成分与药效差异的关联性。结果1.黄精不同炮制品及生品防治AD的药效对比:黄精不同炮制品及生品均可改善AD大鼠记忆能力和认知功能障碍;改善脑组织病理学变化,恢复海马区细胞形态;减少海马区Aβ和p-Tau蛋白表达;降低脑组织APP水平,提高AD大鼠胆碱能功能,下调海马组织IL-6和TNF-α含量。通过综合评分发现,防治AD药效酒黄精>生黄精>黑豆黄精>炆黄精。2.黄精不同炮制品及生品防治AD的机制研究:黄精不同炮制品及生品可抑制海马TLR4/NF-κB/NLRP3炎症信号通路相关蛋白表达;改善AD大鼠结肠粘膜屏障,增加Claudin-1和ZO-1蛋白表达;抑制肠道Enterorhabdus、Firmicutes等的异常增殖。3.黄精不同炮制品及生品化学成分的差异:在黄精不同炮制品及生品中鉴别出20种差异化合物,包含12个甾体皂苷类、3个生物碱类、3个苯丙素类、2个黄酮类化合物。咖啡酸在黑豆黄精中含量最高,其他两种苯丙素类化合物在酒黄精中含量最高;生物碱类化合物在酒黄精中含量较高;甾体皂苷类化合物含量:生黄精>酒黄精>黑豆黄精>炆黄精;黄酮类化合物在炆黄精中含量较高。酒黄精防治AD的药效评分最高与甾体皂苷类、生物碱类、苯丙素类、黄酮类四种化合物含量升高有关,而炆黄精评分最低,与其甾体皂苷类成分减少有关。结论1.黄精不同炮制品及生品有防治AD的作用,但药效上有差别:酒黄精>生黄精>黑豆黄精>炆黄精。2.黄精不同炮制品及生品可能通过调节肠道Enterorhabdus、Firmicutes异常增殖,改善肠道粘膜屏障,调控海马TLR4/NF-κB/NLRP3通路来抑制大脑神经炎症反应,从“微生物-肠-脑”轴发挥治疗AD的作用。3.黄精不同炮制品及生品防治AD药效产生差别的原因与不同炮制品其苯丙素类、生物碱类、黄酮类和甾体皂苷类等化合物的含量不同有关。

关键词：黄精炮制品阿尔茨海默病神经炎症 “微生物-肠-脑”轴化学成分

转色期苯丙噻二唑处理对‘霞多丽’葡萄果实氨基酸构成及其降解代谢的影响

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食品科学 2024年

作者：关茹文陈春霞张煜韩雨岐王建峰王斐斐王慧珺王波蒋玉梅兰州海关技术中心甘肃农业大学食品科学与工程学院

为探究苯丙噻二唑（Benzothiadiazole， BTH）处理对葡萄生长过程中果实氨基酸积累及其降解代谢的影响，试验以‘霞多丽’葡萄为试验植株，果实转色期喷施50 mg/L BTH，花后60d开始每10天采集一次样品直至果实成熟（花后110d），高效液... 详细信息

为探究苯丙噻二唑（Benzothiadiazole， BTH）处理对葡萄生长过程中果实氨基酸积累及其降解代谢的影响，试验以‘霞多丽’葡萄为试验植株，果实转色期喷施50 mg/L BTH，花后60d开始每10天采集一次样品直至果实成熟（花后110d），高效液相色谱法、氨基酸自动分析仪、固相微萃取联合气相色谱-质谱联用仪分别分析果实的葡萄糖、果糖、蔗糖、有机酸和氨基酸含量，以及氨基酸降解代谢相关酶活性和相应香气产物。结果显示，谷氨酸、天冬氨酸、精氨酸和脯氨酸是‘霞多丽’葡萄果实的主要氨基酸，BTH处理可促进果实氨基酸积累，抑制果实的葡萄糖、果糖和蔗糖生成，提高成熟果实的酒石酸和柠檬酸含量，降低苹果酸含量。同时，BTH处理抑制了果实游离态支链脂肪族香气化合物的生成，增强了成熟葡萄的氨基酸转移酶（Aminotransferase，AT）、醇酰基转移酶（Alcohol Acyltransferase，AAT）和丙酮酸脱羧酶（Pyruvate decarboxylase，PDC）活力值，加强了氨基酸和乙醇脱氢酶（Alcohol dehydrogenase，ADH）活力的相关性，改变了AT和AAT活力值与单糖和有机酸的相关性，进而影响了氨基酸代谢香气物质的生成。研究结果可为BTH调控葡萄品质的应用提供理论指导及实践依据。

关键词：苯并噻二唑 ‘霞多丽’葡萄氨基酸降解代谢酶活香气

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中医药调控代谢重编程干预胃癌的研究进展

中国实验方剂学杂志 2024年

作者：公艳霞白敏刘自由陈涵斐吕铭凯段永强甘肃中医药大学宁夏医科大学中医学院

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其病理机制复杂，早期诊断率低，具有较高死亡率，而手术治疗、靶向治疗及化疗等有其治疗局限性和毒副作用，因此探索和阐明胃癌的发病原理及机制，寻找有效的治疗方法非常重要。目前研究发现，肿瘤上皮细胞... 详细信息

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，其病理机制复杂，早期诊断率低，具有较高死亡率，而手术治疗、靶向治疗及化疗等有其治疗局限性和毒副作用，因此探索和阐明胃癌的发病原理及机制，寻找有效的治疗方法非常重要。目前研究发现，肿瘤上皮细胞在分子特征上存在个体差异，并表现出代谢异质性影响细胞表型和功能，代谢物和细胞因子的相互影响会抑制肿瘤免疫微环境的形成，促进肿瘤的恶性进展，因此代谢重编作为肿瘤的一个关键特征，在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。然而，胃癌的不断恶化可能与癌细胞能量代谢方式改变密切相关，胃癌细胞可能通过调控糖代谢、氨基酸代谢、脂代谢和核苷酸代谢等合成或分解途径失调并激活相关信号通路、关键蛋白及基因导致癌细胞的增殖、侵袭和转移。近年来中医药有效干预胃癌与调控代谢重编程关系密切，中药有效成分及复方对胃癌的干预研究取得了一定进展。本文通过分析汇总近年来国内外文献总结胃癌细胞如何通过调控其相关代谢网络，如糖代谢、氨基酸代谢、脂代谢和核苷酸代谢等影响疾病进展以及中药有效成分及复方如何通过靶向代谢增强抗肿瘤作用，进行代谢重编程干预胃癌方面的一个综述，为中医药调控代谢重编程的研究提供参考，以期为胃癌的治疗和预后提供新靶点和新策略。

关键词：胃癌糖代谢氨基酸代谢脂质代谢核苷酸代谢

基于UPLC-Q/TOF-MS的黄精不同炮制品干预AD大鼠尿液代谢组学研究

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中国中药杂志 2023年第24期48卷 6663-6675页

作者：朱娜朱徐东杨毅生严斐霞张鹏万林春吴毅黄丽萍江西中医药大学江西南昌330004 江西省药品检验检测研究院国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心江西南昌330029

探讨黄精不同炮制品(黑豆黄精、炆黄精)干预阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)模型大鼠尿液代谢产物的影响。将60只SPF级雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、多奈哌齐组、黑豆黄精组、炆黄精组,每组12只,各组进行腹腔注射D-半乳... 详细信息

探讨黄精不同炮制品(黑豆黄精、炆黄精)干预阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)模型大鼠尿液代谢产物的影响。将60只SPF级雄性SD大鼠随机分为假手术组、模型组、多奈哌齐组、黑豆黄精组、炆黄精组,每组12只,各组进行腹腔注射D-半乳糖(100 mg·kg^(-1)),假手术组腹腔注射等容积生理盐水。1次/d,持续给药7周。D-半乳糖注射3周后,进行双侧海马Aβ25-35注射进行造模。第2周开始灌胃给药,模型组与假手术组同体积的双蒸水,其余组给予对应的药物(10 mL·kg^(-1)),1次/d,连续灌胃35 d。观察各组大鼠记忆行为学以及海马组织病理学。利用超高效液相色谱-串联三重四极杆飞行时间质谱(UPLC-Q/TOF-MS)技术对尿液进行非靶向代谢物检测,并结合主成分分析(PCA)、正交偏最小二乘法判别分析(OPLS-DA)处理数据以筛选差异代谢物、潜在生物标志物,并进行代谢通路富集分析。结果表明,AD大鼠经过黑豆黄精、炆黄精治疗后新物体识别指数升高,Morris水迷宫实验中逃避潜伏期缩短、穿越平台次数增加。苏木精-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色结果,给药组海马组织细胞排列紧密,海马组织中白细胞介素-6(interleukin-6,IL-6)含量显著降低(P<0.01),肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)相对降低,其中黑豆黄精组更为明显,具显著性差异(P<0.05)。经过筛选处理,得到潜在生物标志物15个,代谢物主要涉及2条代谢通路:双香豆素作用途径、吡罗昔康作用途径。因此,黑豆黄精、炆黄精对AD具有干预缓解作用,其作用机制可能与双香豆素代谢、吡罗昔康代谢有关。

关键词：黑豆黄精炆黄精 UPLC-Q/TOF-MS 代谢组学阿尔茨海默病

南极长城站周边土壤、潮间带沉积物和企鹅粪土沉积层中人工合成麝香的分布及生态风险

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环境化学 2024年

作者：吕建霞华艺王司麟王晨王玲尹晓斐国家毒品实验室北京分中心青岛大学化学化工学院环境科学与工程学院自然资源部第一海洋研究所

人工合成麝香（Synthetic musks,SMs）具有内分泌干扰效应并且其挥发性强，能够通过大气传输到达偏远地区.本文测定了中国南极长城站沉积物、土壤和企鹅粪便中四种SMs的含量，并分析了其生态风险.佳乐麝香（Galaxolide,HHCB）和吐纳麝香... 详细信息

人工合成麝香（Synthetic musks,SMs）具有内分泌干扰效应并且其挥发性强，能够通过大气传输到达偏远地区.本文测定了中国南极长城站沉积物、土壤和企鹅粪便中四种SMs的含量，并分析了其生态风险.佳乐麝香（Galaxolide,HHCB）和吐纳麝香（Tonalide,AHTN）是样品中的主要SMs，二甲苯麝香（Musk xylene,MX）和酮麝香（Musk ketone,MK）未在样品中检出.有87.50%的样品检出HHCB，含量为ND—18.35 ng·g-1dw（干重），平均值为4.56 ng·g-1dw；有81.25%的样品中检出AHTN，含量为ND—21.47 ng·g-1dw，平均值为6.41 ng·g-1dw.企鹅岛山顶的粪土样品中SMs含量最高，说明SMs可能通过食物链在生物体内富集，并通过排泄物排出.南极长城站污水口和俄国站垃圾处理厂的两个点位也含有较高含量的SMs，分析其原因可能是由于人类的活动引入的SMs的污染.有研究表明AHTN比HHCB更容易通过大气进行远距离传输，而在本研究中，分析HHCB和AHTN的含量比发现，大部分样品中AHTN含量都高于HHCB，说明大气沉降是南极地区SMs的主要来源.而长城站污水口和俄国垃圾处理厂两个点位HHCB的含量高于AHTN，进一步说明这两个点位SMs主要来源于科考人员的活动.对沉积物进行风险评估，检出的两种SMs的风险熵值均小于0.1，表明从理论上来说这两种污染物不会对南极生态环境造成显著影响.

关键词：人工合成麝香南极大气传输风险评估

鄂尔多斯盆地长7段重力流砂岩长石溶蚀特征及控制因素

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石油勘探与开发 2024年第1期51卷 102-113页

作者：祝海华张秋霞董国栋商斐张釜源赵晓明张喜西南石油大学地球科学与技术学院成都610500 中国石油长庆油田公司勘探开发研究院西安710018 中国石油勘探开发研究院北京100083

基于岩心薄片、扫描电镜、能谱分析、X射线衍射全岩分析及溶蚀实验,研究鄂尔多斯盆地三叠系延长组7段(简称长7段)重力流砂岩中长石溶孔发育特征及控制因素,明确长石溶孔的形成与分布,为预测优质储集层分布提供依据。研究表明:(1)研究区... 详细信息

基于岩心薄片、扫描电镜、能谱分析、X射线衍射全岩分析及溶蚀实验,研究鄂尔多斯盆地三叠系延长组7段(简称长7段)重力流砂岩中长石溶孔发育特征及控制因素,明确长石溶孔的形成与分布,为预测优质储集层分布提供依据。研究表明:(1)研究区长7段砂岩中的长石经历3类成岩作用:长石次生加大、黏土以及方解石的交代、长石碎屑的溶蚀作用。(2)长7段致密砂岩中的长石溶蚀主要源于有机酸溶蚀,此外还受长石类型、长石早期蚀变程度以及砂岩中云母碎屑对有机酸的缓冲作用影响。(3)不同长石的溶蚀程度不同,表现为钾长石较斜长石易溶蚀,钾长石中正长石较微斜长石易溶,未蚀变的长石较早期高岭土或绢云母化的长石易溶蚀。(4)溶蚀实验显示云母的存在会抑制长石溶蚀,相同质量的云母对有机酸的消耗能力明显强于长石。(5)在云母含量低的情况下,长7段砂岩长石溶孔较为发育,储集层物性得以改善,而云母含量较高的地区长石溶孔则明显减少。

关键词：重力流砂岩长石差异溶蚀云母-长石溶蚀实验三叠系延长组长7段鄂尔多斯盆地

基于蛋白质组学探讨九蒸九晒地黄延缓去卵巢小鼠脑衰老的药效与机制

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中国中药杂志 2022年第1期47卷 141-150页

作者：严斐霞朱徐东王松姚伟谢永艳周睿卿陈耀辉吴毅黄丽萍江西中医药大学药学院江西南昌330004 江西省药品检验检测研究院国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室江西省药品与医疗器械质量工程研究中心江西南昌330046 正大天晴药业集团股份有限公司江南南京211100 江西省人民医院江西南昌330029

探究九蒸九晒地黄延缓去卵巢小鼠脑衰老的药效与机制。小鼠去卵巢之后随机分成模型组、戊酸雌二醇组(0.3 mg·kg^(-1))以及九蒸九晒地黄低、中、高剂量组(1.0、2.0、4.0 g·kg^(-1)),另设假手术组,每组15只。术后1周,开始灌胃给药连续1... 详细信息

探究九蒸九晒地黄延缓去卵巢小鼠脑衰老的药效与机制。小鼠去卵巢之后随机分成模型组、戊酸雌二醇组(0.3 mg·kg^(-1))以及九蒸九晒地黄低、中、高剂量组(1.0、2.0、4.0 g·kg^(-1)),另设假手术组,每组15只。术后1周,开始灌胃给药连续15周。跳台实验和水迷宫实验检测小鼠行为学变化。HE染色和尼式染色观察小鼠脑组织形态学变化。免疫组化检测小鼠脑组织Aβ和ER_(β)的表达。试剂盒检测小鼠血清雌激素水平和脑组织胆碱酯酶及胆碱酯酶转移酶水平。提取海马蛋白,Nano-ESI-LC-MS联用系统检测蛋白,Protein Discovery软件鉴定蛋白,SIEVE软件进行蛋白相对定量定性分析,PANTHER Classification System数据库对差异蛋白进行GO分析和KEGG数据库信号通路富集。与假手术组比较,模型组学习记忆能力下降,跳台潜伏期显著缩短(P<0.05),Morris水迷宫实验中,逃避潜伏期显著延长(P<0.05),穿越平台次数和目标象限停留时间缩短;海马区神经细胞排列散乱,细胞间隙变大,Aβ阳性细胞表达显著增多(P<0.05),ER_(β)阳性细胞表达显著减少(P<0.05),雌激素水平明显下降(P<0.05),胆碱功能减退(P<0.05)。与模型组相比,九蒸九晒地黄组学习记忆能力改善,跳台潜伏期显著延长,雌激素水平明显升高(P<0.05),海马区神经细胞排列整齐,形态完整,Aβ阳性细胞数量减少,ER_(β)阳性细胞表达增多。蛋白质组学筛选差异蛋白得到146个,KEGG信号通路富集分析得到75条信号通路,其中参与dopaminergic synapse信号通路的蛋白最多,有13个蛋白参与。综上,九蒸九晒地黄可延缓去卵巢小鼠脑衰老进程,其机制可能为提高雌激素水平,介导dopaminergic synapse信号通路,提高胆碱功能。

关键词：九蒸九晒地黄蛋白质组学雌激素脑衰老去卵巢

基于UPLC-Q/TOF-MS技术结合多元统计学方法分析乳香醋炙前后化学成分

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中药材 2023年第12期46卷 2980-2988页

作者：朱徐东朱娜严斐霞王松姚伟颜干明吴毅江西省药品检验检测研究院国家药品监督管理局中成药质量评价重点实验室江西省药品与医疗器械质量工程技术研究中心江西南昌330029 江西中医药大学江西南昌330029

目的:对乳香及醋乳香的化学成分进行快速分析,并找到醋炙前后差异成分。方法:采用UPLC-Q/TOFMS技术对乳香及醋乳香的化学成分进行数据采集,UNIFI Protal软件结合自建乳香化学成分数据库对乳香及醋乳香化学成分进行定性分析;Progenesis Q... 详细信息

目的:对乳香及醋乳香的化学成分进行快速分析,并找到醋炙前后差异成分。方法:采用UPLC-Q/TOFMS技术对乳香及醋乳香的化学成分进行数据采集,UNIFI Protal软件结合自建乳香化学成分数据库对乳香及醋乳香化学成分进行定性分析;Progenesis QI软件和EZinfo 2.0软件对采集得到的谱图进行峰标准化、峰提取、峰对齐、峰匹配校正等处理,得到包含化合物保留时间和质荷比信息。利用SIMCA-P 14.0软件进行主成分分析(PCA)、正交偏最小二乘判别分析(OPLS-DA),探讨乳香醋炙前后的差异成分。结果:从乳香和醋乳香中共鉴定出98个成分;通过PCA和OPLS-DA结果表明乳香醋炙前后化学成分含量存在明显差异,通过VIP>1筛选得到27个差异成分,包括15个二萜类、1个酚类、11个三萜类化合物。结论:醋炙可以使乳香中的化学成分发生明显变化。

关键词：乳香醋乳香 UPLC-Q/TOF-MS 差异成分

基于表达元件优化提高脱氧雪腐镰刀菌烯醇解毒酶DepB在枯草芽孢杆菌中的表达水平

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食品科学 2024年第2期45卷 41-47页

作者：严茹雪李越牛家峰陆兆新孟凡强朱萍吕凤霞南京农业大学食品科学技术学院江苏南京210095

本研究实现了脱氧雪腐镰刀菌烯醇解毒酶DepB在枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)RIK 1285中的异源表达,但DepB较低的发酵水平限制了其在食品加工和饲料中的应用,可采用转录和翻译相结合的策略提高DepB在枯草芽孢杆菌中的表达水平。首先,... 详细信息

本研究实现了脱氧雪腐镰刀菌烯醇解毒酶DepB在枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)RIK 1285中的异源表达,但DepB较低的发酵水平限制了其在食品加工和饲料中的应用,可采用转录和翻译相结合的策略提高DepB在枯草芽孢杆菌中的表达水平。首先,选择9个单启动子替换原始启动子P43,其中单启动子P_(spoVG)介导的重组菌经发酵后酶活力最高,酶活力为29.59 U/mL。其次,选择4个具有较高DepB表达水平的启动子(P43、PsacB、P_(spoVG)和P_(aprE))构建16个双启动子系统,其中,DepB在双启动子P_(aprE^(-))P_(spoVG)的介导下活力达到最高,为48.87 U/mL。此外,通过对启动子P_(aprE^(-))P_(spoVG)的核心区域(-35和-10区)进行优化,Mutant-5酶活力高达69.17 U/mL,是原始菌株(14.45 U/mL)的4.79倍。在此基础上,通过优化启动子P_(spoVG)的核糖体结合位点序列,进一步提高了DepB的表达水平,RBS15酶活力为115.15 U/mL,是原始菌株的7.97倍。研究结果表明,转录和翻译相结合策略是提高重组蛋白发酵水平的有效手段。

关键词：脱氧雪腐镰刀菌烯醇枯草芽孢杆菌表达元件启动子核糖体结合位点