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TNNT2突变相关的肥厚性心肌病的基因治疗

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TNNT2突变相关的肥厚性心肌病的基因治疗

作者：曾锏四川大学

学位级别：硕士

背景:肥厚性心肌病(HCM,Hypertrophic cardiomyopathy)作为一种常见的显性遗传疾病,发病率在0.16%至0.29%之间。患者的心肌通常变得异常肥厚甚至纤维化,导致心脏泵血能力下降,心脏最终失去正常功能,直至患者死亡。通常来说,单个基因的... 详细信息

背景:肥厚性心肌病(HCM,Hypertrophic cardiomyopathy)作为一种常见的显性遗传疾病,发病率在0.16%至0.29%之间。患者的心肌通常变得异常肥厚甚至纤维化,导致心脏泵血能力下降,心脏最终失去正常功能,直至患者死亡。通常来说,单个基因的突变足以引起该疾病。其中肌钙蛋白T(cTnT)作为一种原肌球蛋白(Tm)的结合蛋白,由TNNT2基因编码,在肥厚性心肌病的流行病史中十分常见。肌钙蛋白T的92位氨基酸是突变热点,本实验针对的突变类型是肌钙蛋白T的第92位的精氨酸突变为色氨酸(R92W),据报道,R92W患者虽然只发展出轻度心室肥厚或无肥厚,但却有很高的可能性发生早期的心脏猝死。目的:繁育出符合TNNT2 R92W疾病模型的转基因小鼠,同时筛选出针对TNNT2基因的有效RNA干扰(RNAi)类型用于后续基因治疗研究。方法:本实验利用Tol转座子系统构建TNNT2 R92W突变嵌合体小鼠,然后将F0代嵌合体与野生型小鼠交配,得到F1代。然后利用超声心动图筛选出心肌生理病变明显的个体,再将其与野生型小鼠交配,得到R92W突变型肌钙蛋白T稳定表达的F2代,此时利用Western blot和荧光定量PCR对F2代个体进行鉴定,由此筛选出最理想的肥厚性心肌病模型。针对TNNT2的有效RNAi的筛选的的方法是利用计算机软件初步模拟出合适的RNAi序列和结构,然后将RNAi序列克隆到表达载体上,进行细胞水平的抑制效果检测。接着将RNAi序列包装进腺相关病毒(AAV,adeno-associated virus)中,检测在动物水平,不同RNAi类型对于tnnt2蛋白质的抑制效果。结果:在细胞水平检测的RNAi抑制效果都很明显,而利用AAV在小鼠体内表达6种类型的RNAi,初步筛选出了2种RNAi对TNNT2基因的抑制效果。利用Tol转座系统,我们得到R92W对应的F0代嵌合体小鼠,然后将其与野生型C57小鼠交配得到F1代杂合子小鼠,接着通过基因组PCR筛选和超声心动图筛选出16只符合R92W疾病模型的阳性F1代小鼠,将它们再与野生型小鼠交配,得到蛋白质稳定表达的F2代杂合子小鼠,对F2代小鼠的基因组PCR和tnnt2 m RNA逆转录测序的结果初步表明了外源基因的转入。结论:我们采用经典的基因工程方法构建了携带R92W突变的转基因小鼠,通过RT-PCR初步推断外源基因的整入,进一步的鉴定将确定其转基因的性质。我们同时设计,构建和筛选获得具抑制TNNT2表达潜力的AAV-RNAi载体。

关键词：肥厚性心肌病肌钙蛋白T 腺相关病毒基因治疗

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神经胶质瘤的免疫治疗

中国肿瘤生物治疗杂志 2024年第6期31卷 613-620页

作者：曲琳卓(综述) 关宏锏(审阅) 延边大学附属医院神经内科吉林延吉133000

神经胶质瘤是人中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤,肿瘤呈浸润性生长,难以彻底切除,且患者易出现放化疗耐药,复发率和病死率均较高,预后较差。近年来,免疫疗法的有效性在多种肿瘤中得到证实。目前,胶质母细胞瘤(GBM)的免疫疗法主要包... 详细信息

神经胶质瘤是人中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤,肿瘤呈浸润性生长,难以彻底切除,且患者易出现放化疗耐药,复发率和病死率均较高,预后较差。近年来,免疫疗法的有效性在多种肿瘤中得到证实。目前,胶质母细胞瘤(GBM)的免疫疗法主要包括CAR-T细胞治疗、溶瘤病毒治疗、疫苗接种和免疫检查点抑制剂治疗等。这标志着新兴的免疫疗法在神经胶质瘤治疗领域取得了显著进步。但仍然存在一些问题限制了免疫疗法的进一步应用,如给药途径存在障碍等问题,同时,科研工作者们也给出了相应的对策,如免疫疗法与纳米生物相结合扩宽给药途径等。为此,本文就免疫疗法在神经胶质瘤中发挥的作用及其治疗效果的相关进展进行了介绍,并总结了当前免疫治疗存在的问题及解决对策,为临床治疗神经胶质瘤提供参考。

关键词：神经胶质瘤胶质母细胞瘤免疫治疗

两样本孟德尔随机化分析乳腺癌与骨质疏松症的因果关系

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中国骨质疏松杂志 2025年第1期 55-61页

作者：牛丁忍李志翔杨青李强冯晓玲黑龙江中医药大学黑龙江中医药大学附属第一医院

目的应用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)法分析乳腺癌(breast cancer, BC)与骨质疏松症(osteoporosis, OP)之间的因果关联。方法使用公开的全基因组关联研究数据集(GWAS),暴露因素为BC,结局变量为OP,采用逆方差加权法(IVW... 详细信息

目的应用孟德尔随机化(Mendelian randomization, MR)法分析乳腺癌(breast cancer, BC)与骨质疏松症(osteoporosis, OP)之间的因果关联。方法使用公开的全基因组关联研究数据集(GWAS),暴露因素为BC,结局变量为OP,采用逆方差加权法(IVW)、加权中位数法(WME)和MR-Egger回归分析BC与OP的因果关系，其中以IVW为主要分析方法。并采用异质性检验、多效性检验及敏感性分析评估研究结果是否稳健。结果 IVW分析结果表明BC可能是OP的危险因素(OR=1.09,95%CI:1.03～1.16,P<0.05)。此外，异质性检验、多效性检验及敏感性分析未观察到水平多效性和异质性，表明研究结果稳健可靠。结论 BC与OP之间可能存在较为显著的潜在因果关系，BC可能会增加OP的发病风险，这为研究OP的生物学机制及其早期防治提供了新线索，也为循证医学研究提供了新方向。

关键词：孟德尔随机化乳腺癌骨质疏松症流行病学

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感恩的歌声中国天主教历史上的管风琴

中国宗教 2016年第11期 72-73页

作者：黄金锏北京延庆耶稣圣心堂

在中国天主教历史上,第一次出现记载＂管风琴＂史料的是在《元史》卷八十七：＂兴隆笙,制以南木,形如夹屏,上锐而面平,缕金雕镂枇杷,宝相,孔雀,竹木,云气,两旁立花板,居背三之一。中为虚柜,如笙之匏。上竖紫竹管九十,管端实以木莲苞。... 详细信息

在中国天主教历史上,第一次出现记载＂管风琴＂史料的是在《元史》卷八十七：＂兴隆笙,制以南木,形如夹屏,上锐而面平,缕金雕镂枇杷,宝相,孔雀,竹木,云气,两旁立花板,居背三之一。中为虚柜,如笙之匏。上竖紫竹管九十,管端实以木莲苞。柜外出小撅十五,上竖木,云气,两旁立花板,居背三之一。中为虚柜,如笙之匏。上竖紫竹管九十,管端实以木莲苞。柜外出小撅十五,上竖,系风囊于风口,囊面如琵琶,朱漆染花,有柄,一人按小管,一人鼓风囊,则簧自随调而鸣。

关键词：中国天主教管风琴历史歌声感恩《元史》紫竹

基于PowerPC大容量网络电子存储阵列关键技术

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基于PowerPC大容量网络电子存储阵列关键技术

作者：王锏西安电子科技大学

学位级别：硕士

随着信息技术与网络技术的高速发展,人们需要存储的网络数据量急剧增加,这样对于大容量网络数据存储设备的需求日渐凸显。然而,现有数据存储设备大多数都受限于数据存储量不够大、不支持网络且不易扩展维护等缺点,因此,设计一款针对大... 详细信息

随着信息技术与网络技术的高速发展,人们需要存储的网络数据量急剧增加,这样对于大容量网络数据存储设备的需求日渐凸显。然而,现有数据存储设备大多数都受限于数据存储量不够大、不支持网络且不易扩展维护等缺点,因此,设计一款针对大容量网络数据存储设备具有极高的工程应用价值。本文为了解决大容量网络数据存储的需求,研究了针对大容量网络数据存储的PowerPC大容量网络电子存储阵列实现的关键技术。本存储阵列实现过程中关键技术包括:存储阵列内部多板之间的高速PCIe通信、存储阵列对外冗余网络接口以及存储阵列文件管理FTP服务器。针对存储阵列实现的关键技术,论文主要工作如下:1.根据实际用户要求完成基于MPC8377大容量网络电子存储阵列的总体设计方案并分别阐述了该阵列三个组成部分管理板、存储板以及母板的设计方案。2.研究MPC8377的PCIe技术与PCIe总线扩展技术,完成了存储阵列内部一个管理板与多个存储板之间的高速PCIe通信设计方案。同时,根据PCIe通信方案详细阐述该实现方案的硬件设计和软件设计。3.研究MPC8377的网络模块,完成PHY网络驱动移植实现存储阵列网络数据传输,在基于网络传输的实现后采用双PHY和CPLD设计与实现双冗余网络。4.研究Linux网络编程以及FTP协议原理并根据存储阵列内部数据存储特征以及内部文件管理要求,设计与实现一款适用于本存储阵列的自定义FTP服务器。论文最后对存储阵列PCIe数据传输、网络数据传输、网络切换以及FTP服务器进行了测试,测试结果表明,存储阵列满足设计要求。

关键词：大容量存储阵列 PCIe 双冗余网络 FTP服务器

孕激素相关受体在不同肺腺癌细胞系中的表达情况

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孕激素相关受体在不同肺腺癌细胞系中的表达情况

作者：肖锏中南大学

学位级别：硕士

目的：近年来,非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC)的发生发展与性激素的关系越来越受到研究者的重视。雌激素能促进肺癌的发生发展,而孕激素则可通过不同受体介导对肺癌产生促进或抑制作用。本研究选取肺腺癌A549、A549/D... 详细信息

目的：近年来,非小细胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer, NSCLC)的发生发展与性激素的关系越来越受到研究者的重视。雌激素能促进肺癌的发生发展,而孕激素则可通过不同受体介导对肺癌产生促进或抑制作用。本研究选取肺腺癌A549、A549/DDP(耐顺铂A549细胞)、肺腺癌PC-9细胞和PC-9/GR(耐吉非替尼PC-9细胞)进行孕激素相关受体(mPRα、mPRβ、mPRγ、PR-A/B、PR-B、PGRMC1和PGRMC2)的检测及进一步分析mPRα与肺腺癌细胞耐药性之间的关系。方法：①实时荧光定量PCR (FQ-PCR)技术在mRNA水平检测7种孕激素相关受体(mPRα、mPRβ、mPRγ、PR-A/B、PR-B、PGRMC1和PGRMC2)在4种肺腺癌细胞系(A549、A549/DDP、PC-9、PC-9/GR)中的表达情况;②Western Blot技术在蛋白水平检测mPRα在4种肺腺癌细胞系中的表达定量;③细胞免疫荧光技术检测mPRα在4种肺腺癌细胞系中的表达定位。结果：(1)以FQ-PCR技术在mRNA水平发现同种孕激素相关受体在4种不同肺腺癌细胞系中表达差异明显(P<0.05):mPRα和PGRMC2均在PC-9细胞中表达最高,mPRβ、mPRγ、PR-A/B、PR-B和PGRMC1均在A549/DDP细胞中表达最高,与此相对应,mPRα在A549/DDP细胞中表达最低,mPRβ、PR-A/B和PGRMC2均在A549细胞中表达最低,mPRγ、PR-B和PGRMC1均在PC-9/GR细胞中表达最低。(2)同样在mRNA水平,发现同种肺腺癌细胞内7种不同孕激素相关受体的表达差异显著(P<0.01)：在A549和A549/DDP细胞中均发现mPRy表达最高、PR-A/B表达最低,而在PC-9和PC-9/GR细胞中均发现PGRMC2表达最高、PR-A/B表达最低。(3)以FQ-PCR技术在mRNA水平和Wester Blot技术在蛋白水平均发现肺腺癌耐药细胞株(A549/DDP. PC-9/GR)分别与母株(A549、PC-9)相比其mPRa表达均有下降。(4)细胞免疫荧光显示4种肺腺癌细胞在形态学上均可见明显的mPRa表达,且高倍镜下显示其表达定位于细胞膜。结论：①7种孕激素相关受体(mPRα、mPRβ、mPRγ、PR-A/B、 PR-B、PGRMC1和PGRMC2)在4种肺腺癌细胞系(A549、A549/DDP、 PC-9、PC-9/GR)中均有表达;②在mRNA水平,同种孕激素受体在不同肺腺癌细胞系中表达差异明显,且同种肺腺癌细胞系内不同孕激素受体表达差异显著;③肺腺癌细胞中mPRa的表达与耐药性相关;④mPRa在4种肺腺癌细胞中的表达定位于细胞膜。

关键词：肺癌孕激素孕激素受体 mPRα 耐药

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基于无线网络的环境监测系统设计

基于无线网络的环境监测系统设计

作者：焦锏燕山大学

学位级别：硕士

随着社会文明的发展和进步,人口数量急剧增长,对粮食和蔬菜的需求不断增长,传统的自然生产已经无法满足需要,温室培养不可或缺。在温室生产中,温度、湿度、二氧化碳浓度、光强等自然因素对农作物的生长起着至关重要的作用。传统环境监... 详细信息

随着社会文明的发展和进步,人口数量急剧增长,对粮食和蔬菜的需求不断增长,传统的自然生产已经无法满足需要,温室培养不可或缺。在温室生产中,温度、湿度、二氧化碳浓度、光强等自然因素对农作物的生长起着至关重要的作用。传统环境监测主要以人工的为主,但人工监测费时费力,实时性差。目前已有的一些监测手段大多采用有线方式,但存在布线困难,安装和维护成本高等问题。本文针对传统温室监测方式的不足,并结合当前新兴的ZigBee技术,研究并实现了一种基于无线传感网络技术的环境监测系统。首先,对温室环境监测的发展状况进行叙述,分析了当前主流方案的优缺点;对系统总体组成框架进行需求分析,将系统分为硬件设计和软件设计两大部分。其次,设计并实现了系统硬件部分和软件部分。采用ZigBee技术实现无线互联,并完成了温度、湿度、光强以及火灾报警的传感器电路设计。实现了温室环境因素的无线实时检测,软件设计主要采用MFC技术,SQL Server数据库和多线程的相关知识,完成系统上位机软件设计。实现了对多路传感器的组网控制、数据接收、数据管理及实时显示。最后,通过进行多节点组网通信,验证了各个传感器节点的灵敏度及性能,完成了系统的整体测试和调试。并证明了基于ZigBee的温室环境监测系统的科学性和可行性。本文设计的系统能够高效、准确的监测环境中温度、湿度、光照以及火灾报警,并通过上位机软件的集成实现了智能管理。不仅提高了管理效率并且为系统升级维护提供便利。

关键词： Zig Bee 无线传感网络温湿度检测数据库环境监测

基于进气门早关策略的天然气发动机性能优化研究

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基于进气门早关策略的天然气发动机性能优化研究

作者：李梦锏吉林大学

学位级别：硕士

天然气作为代用燃料,因其储量丰富,燃烧污染低的特点而具备较好的发展前景。在国Ⅵ严苛的排放标准下,当量燃烧配合三元催化转化器成为天然气发动机的主流,但当量燃烧天然气发动机具有热负荷高,热效率低的缺陷。为改善上述缺陷,本文以一... 详细信息

天然气作为代用燃料,因其储量丰富,燃烧污染低的特点而具备较好的发展前景。在国Ⅵ严苛的排放标准下,当量燃烧配合三元催化转化器成为天然气发动机的主流,但当量燃烧天然气发动机具有热负荷高,热效率低的缺陷。为改善上述缺陷,本文以一台以6缸四冲程涡轮增压当量点燃式天然气发动机为研究对象,通过模拟计算与台架试验结合的方式探讨了不同进气门关闭时刻对发动机性能的影响;另外,研究了在进气门早关策略下,点火时刻、EGR率及压缩比对发动机燃烧过程、经济性及排放的影响,为优化当量燃烧天然气发动机提供参考。首先通过模拟计算平台,在经济工况点1200rpm-2150N·m开展了进气门关闭时刻对当量燃烧天然气发动机性能影响研究,研究发现进气门早关（Early Intake Valve Closing,EIVC）缸压峰值更高,放热更集中,指示热效率更高;通过微观场发现,EIVC缸内湍动能更为集中,耗散程度更慢,相同曲轴转角下温度更高,以及甲烷燃烧更完全,由此可见EIVC要优于进气门晚关策略。在此基础上,为了充分发挥EIVC的优势,进行了EIVC耦合点火时刻对发动机性能影响研究,研究发现,随着点火时刻的提前,缸压峰值增高,峰值相位更加靠近上止点,提高了发动机的做功能力,提高了指示热效率,通过点火时刻的优化,各EIVC时刻下的指示热效率均高于原机。相比其他EIVC时刻,EIVC60°下发动机的耦合点火时刻对发动机性能提升最大,指示热效率提升更显著。然后,基于模拟计算的结论,指导样件加工,并通过台架试验对比了发动机在EIVC60°下与原机经济性及排放性,研究发现不同压缩比下,EIVC相比于原机在1200rpm-1000N·m工况及1200rpm-1700N·m工况有经济性优势,在1200rpm-2150N·m二者经济性相当;同时在1200rpm-1000N·m工况EIVC的排放性更具有优势,在1200rpm-1700N·m及1200rpm-2150N·m工况排放性优势不明显。最后研究了不同工况下点火时刻、EGR率以及压缩比对EIVC下当量燃烧天然气发动机燃烧过程、经济性及排放的影响研究,研究发现随着点火时刻的提前,各工况缸内压力温度放热率均呈现升高趋势,燃烧重心前移,做功能力增加,除中小负荷有效热效率先增高后降低外,其余工况有效热效率皆随点火时刻的提前而增高,但点火时刻的提前会使得NOx的排放增加。EGR率的增大,各工况缸压,缸温放热率峰值均呈现降低趋势,峰值相位呈滞后趋势,各燃烧阶段呈延长趋势,循环变动增大;经济性上,中小负荷工况随EGR率的增大略有提高,其余工况随EGR率的增大而降低;排放上NOx随EGR率的增大而降低,THC随EGR率的增大而增大,CO随EGR率变化并不明显。压缩比的提升能够有效提高发动机的缸内压力、温度及压力升高率,提升了发动机缸内的热氛围;同时压缩比的提升有利于着火,降低缸内的循环变动,使得各工况滞燃期均显著缩短,提升发动机的热效率,并在中小负荷工况有效热效率提升最为明显;对于排放性能,压缩比的提升有助于减少CO以及THC的排放,对NOx的排放有所增加。

关键词：天然气发动机进气门早关点火时刻 EGR率压缩比

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和谐社会的公共政策构建

和谐社会的公共政策构建

作者：王锏琦四川大学

学位级别：硕士

改革开放以来，我国国民经济飞速发展，但伴随着改革与发展的各种矛盾冲突也在不断凸现，这些社会不和谐现象已经成为阻碍和延缓我国经济发展的重要因素。我们不仅要一心一意谋发展，还要千方百计求和谐，求稳定。由此创建“和谐社会”... 详细信息

改革开放以来，我国国民经济飞速发展，但伴随着改革与发展的各种矛盾冲突也在不断凸现，这些社会不和谐现象已经成为阻碍和延缓我国经济发展的重要因素。我们不仅要一心一意谋发展，还要千方百计求和谐，求稳定。由此创建“和谐社会”便显得尤为重要。构建社会主义和谐社会，是中国共产党最新的执政理念，当然也是当代中国行政管理的最高价值取向和行政宗旨，作为一种新的社会发展目标，它将从诸多方面对政府管理提出新的要求，其中最重要的就是政府的公共政策。因而，探讨构建和谐社会背景下的中国政府公共政策的有关问题，是公共行政面临的重大理论和实践课题。本文的研究的整体思路是由社会总资本的研究为和谐社会与公共政策找到一个联系的桥梁。对社会总资本的分配来实现社会公正这一个和谐社会的重要因素。本文的具体分析从和谐社会的特征与内涵着手，分析我国社会现阶段存在的问题和原因，得出社会公正乃和谐社会的第一要素的结论。第二章对社会公正的内涵进行了集中的分析。通过对公平效率与公正的关系以及四种典型的社会公正理论的分析，得出了社会公正的内涵为三个原则，即自由平等的原则，经济活动收益的效率原则，上述两个原则之下的差别原则。第三章为本文最为重要的一章，主要讨论公共政策如何实现社会公正。得出必须依靠公共政策对社会总资本的合理分配来实现社会公正，从而找到了公共政策为实现和谐社会的作用之道，也得出了公共政策的价值取向与和谐社会价值取向的统一的结论。随后探讨和谐社会公共政策的构建思路与技术处理方法，这是本文的主要内容。最后针对构建和谐社会中的热点问题，从公共政策的视野找到解决之道。

关键词：和谐社会公共政策社会公正