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SRPK1通过磷酸化Gli3S664促进人食管鳞癌转移的研究

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SRPK1通过磷酸化Gli3S664促进人食管鳞癌转移的研究

作者：丁咏伟郑州大学

学位级别：硕士

研究背景目前,食管癌是全球常见的消化道恶性肿瘤之一,发病率与死亡率分别位列全球癌症第七位和第六位,而我国是排名最靠前的。根据食管癌组织病理学形态特征的不同,可以将食管癌分成两种不同的亚型:食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous... 详细信息

研究背景目前,食管癌是全球常见的消化道恶性肿瘤之一,发病率与死亡率分别位列全球癌症第七位和第六位,而我国是排名最靠前的。根据食管癌组织病理学形态特征的不同,可以将食管癌分成两种不同的亚型:食管鳞状细胞癌(Esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)和食管腺癌(Esophageal adenocarcinoma,EAC),在中国食管癌病例中,食管鳞状癌的占比高达90%以上。食管鳞癌的特点是患者早期无明显的发病症状,所以食管鳞癌患者通常在确诊时病程已经到中晚期,同时大概率还伴有肿瘤转移的发生,而转移成为大多数食管癌患者死亡的重要原因。因此,阐明食管癌转移的机制和关键靶点,并开发靶向性药物,是改善食管癌患者生存率的重要策略。上皮细胞向间充质细胞的转变(epithelial to mesenchymal transition,EMT)是肿瘤细胞发生侵袭、转移的一个关键步骤。随着研究的不断深入,发现EMT受MAPK、Wnt/β-catenin、Hedgehog等多个信号通路调控,而且在食管癌组织中Hedgehog等通路处于高度活化状态。这些研究结果有助于我们更好的寻找食管癌中调控EMT过程的靶标,从而阻断转移进一步的发展。课题组前期研究发现,在食管鳞癌细胞中Hedgehog信号通路的下游效应分子Gli3可以调控的EMT的进展,从而促进食管鳞癌的转移。同时还发现双氢青蒿素(Dihydroartemisinin,DHA)可以抑制食管鳞癌的转移;DHA处理的食管鳞癌细胞的磷酸化组学中,Gli3丝氨酸664位点(Gli3)的磷酸化水平发生了明显降低。Gli3在食管癌的转移中具体发挥什么样的作用,DHA是如何影响其变化的?这些问题都是值得探讨的,将有助于我们更好的理解食管癌的转移机制。本课题首先明确了Gli3 S664位点的磷酸化促进食管鳞癌细胞迁移侵袭的作用。进而通过激酶组模体分析筛选出Gli3上游激酶,即富含丝氨酸/精氨酸的蛋白质特异性激酶1(Serine/Arginine-Rich Protein-Specific Kinase 1,SRPK1),然后利用体外激酶实验、IP实验等确认SRPK1对Gli3的激活;通过细胞迁移、侵袭表型实验和免疫印迹等实验探究SRPK1-Gli3在食管癌转移中的作用及机制。利用pull down、体外激酶实验等阐明DHA通过靶向SRPK1,进而降低Gli3的磷酸化水平的具体机制,为将来DHA用于临床抗食管鳞癌复发转移打下基础。方法1.探究Gli3的S664位点的磷酸化在食管鳞癌中的作用(1)构建过表达的野生型Gli3、S664磷酸化位点失活突变(S664A)和S664磷酸化位点激活突变(S664D)食管鳞癌KYSE30和KYSE150细胞系,通过蛋白质免疫印迹(Western blot)验证细胞系构建是否成功。(2)通过细胞增殖实验、平板克隆形成实验、划痕实验以及Transwell实验探究Gli3的磷酸化对食管鳞癌细胞KYSE30和KYSE150的增殖和转移表型的影响。(3)通过Western blot检测在食管鳞癌细胞KYSE30和KYSE150中,不同磷酸化水平的Gli3对EMT相关分子的影响。2.探究SRPK1对Gli3位点磷酸化的调控(1)利用生信分析技术筛选Gli3位点潜在的上游激酶。(2)通过Western blot检测食管鳞癌细胞KYSE30和KYSE150经不同浓度SRPK1的特异性抑制剂SRPIN340处理后,Gli3磷酸化水平变化。(3)通过免疫荧光实验探究在食管鳞癌细胞KYSE30中SRPK1与Gli3的共定位情况。(4)利用免疫共沉淀实验研究SRPK1与Gli3在细胞内是否具有相互结合的作用关系。(5)通过体外激酶实验验证SRPK1是否可以磷酸化Gli3。3.探究Gli3对SRPK1促转移功能的介导作用(1)利用CRISPR/Cas9技术敲除SRPK1或利用脂质体包裹方法瞬时转入p CDNA-3.1(+)-HA-SRPK1质粒过表达SRPK1,分别观察SRPK1的表达变化对食管鳞癌细胞KYSE30和KYSE150迁移和侵袭的影响,以及对Gli3、EMT相关分子表达的影响。(2)在稳定过表达荧光素酶基因的KYSE150细胞的基础上利用sg RNA-SRPK1敲除SRPK1,然后通过尾静脉注射细胞的方式构建敲除SRPK1的食管癌细胞小鼠肺转移模型。每周通过小动物活体成像仪观察小鼠体内肿瘤细胞转移情况,探究敲除SRPK1在体内对食管鳞癌细胞转移的影响。(3)构建过表达SRPK1联合敲低Gli3的食管鳞癌细胞系,通过划痕实验和Transwell实验探究在食管鳞癌细胞KYSE30和KYSE150中Gli3是否介导SRPK1在食管鳞癌中的促转移作用。4.探究DHA

关键词：食管鳞状细胞癌肿瘤转移 SRPK1 Gli3S664 双氢青蒿素

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翻译史书写形态研究

外语教学 2024年第2期45卷 78-84页

作者：苏艳丁如伟华中师范大学外国语学院

翻译史书写形态是翻译史学史研究的一个基本范畴,体现书写主体的学术定位、个人特色与对翻译史活动及其社会文化语境的认知,是其“史识观”的体现。文章聚焦翻译史书写形态的三个构成要素,即结构形式、语言风格与叙述模式。研究认为,翻... 详细信息

翻译史书写形态是翻译史学史研究的一个基本范畴,体现书写主体的学术定位、个人特色与对翻译史活动及其社会文化语境的认知,是其“史识观”的体现。文章聚焦翻译史书写形态的三个构成要素,即结构形式、语言风格与叙述模式。研究认为,翻译史书写的文本结构形式的择取可以从中西历史编纂学中吸取经验和借鉴方法,变通处理体例、体裁与线索,灵活运用分期方法;翻译史的文本表述常融科学性与文学性于一体,做到史实客观性与史识主观性的统一;翻译史书写也常呈现出带有史家个人特征的叙事方式与历史阐释,彰显了历史书写者的主观能动性。

关键词：翻译史书写形态结构形式语言风格叙述模式

消声室传声路径校准中传声路径位置偏差的影响因素研究

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计量学报 2024年第4期45卷 573-579页

作者：阮张锋顾诚诚陈海咏丁继杰孟紫薇上海市质量监督检验技术研究院上海200233 华东理工大学机械与动力工程学院上海200237

消声室声学测量作为衡量产品声学特性的重要手段,其性能直接影响相关声学试验准确度。测量过程的准确性不仅受理论计算限制,还受实际测量过程影响。由于传声装置和钢丝绳的自重,传声路径从理想直线变形为曲线,进而影响声学性能测量的精... 详细信息

消声室声学测量作为衡量产品声学特性的重要手段,其性能直接影响相关声学试验准确度。测量过程的准确性不仅受理论计算限制,还受实际测量过程影响。由于传声装置和钢丝绳的自重,传声路径从理想直线变形为曲线,进而影响声学性能测量的精确性。因此,对于消声室传声路径的校准工作尤为重要。利用有限元仿真重点研究绳长、松紧度和倾角对传声路径的影响,通过相应实验验证仿真模型的准确性,并通过横向对比参数,研究不同参数对于传声路径的具体影响。针对参数对传声路径偏差的研究,从多角度为传声路径误差校准提供了思路,有助于提高消声室测量装置的精度,在一定程度上促进消声室高精度全自动校准系统的发展。

关键词：声学测量消声室有限元仿真传声路径误差校准

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DBI-Go:动态插桩定位Go二进制的非法内存引用

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软件学报 2024年第6期35卷 2585-2607页

作者：陈金宝张昱李清伟丁伯尧中国科学技术大学计算机科学与技术学院安徽合肥230026

Go语言,也称Golang,由于其语法简单、原生支持并发、自动内存管理等特性,近年受到很多开发者的欢迎.Go语言期望开发者不必了解变量或对象是分配在栈上还是在堆中,而由Go编译器的逃逸分析来决定分配位置,再由Go垃圾收集器自动回收无用的... 详细信息

Go语言,也称Golang,由于其语法简单、原生支持并发、自动内存管理等特性,近年受到很多开发者的欢迎.Go语言期望开发者不必了解变量或对象是分配在栈上还是在堆中,而由Go编译器的逃逸分析来决定分配位置,再由Go垃圾收集器自动回收无用的堆对象.Go的逃逸分析必须正确决定对象的分配位置以保证内存状态的正确性.然而,目前Go社区中逃逸相关问题频发,潜在导致程序崩溃等致命问题,而目前对该方面的研究缺失.为有效检测编译器生成的代码是否存在可能引起运行时崩溃的非法内存引用,填补研究空白,对Go程序执行进行抽象建模,并提出两条判定写入违例的规则.基于这两条规则,克服Go二进制中高层语义缺失、运行时信息不便获取等挑战,设计一个轻量化的分析工具***-Go采用静态分析加动态二进制插桩的分析方式,基于动态二进制分析框架Pin来实现,可以识别Go二进制中违例的store指令.实验结果表明,DBI-Go可以检测出Go社区中所有已知的逃逸相关Issues;DBI-Go还发现一个目前Go社区未知的问题,该问题已经得到确认.在实际项目上的应用则表明DBI-Go可以帮助开发人员找出逃逸算法的错误.测试结果还表明DBI-Go采取的措施可以有效降低误报率且在93.3%的情况下带来的额外运行时开销小于原先的2倍.同时,DBI-Go无需修改Go的编译运行时,可以适配不同版本的Go,有较高的适用性.

关键词：二进制分析动态二进制插桩静态分析 Go 编译器测试逃逸分析

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基于增量学习的光伏并网逆变器故障诊断

电力系统及其自动化学报 2024年

作者：公铮丁家伟刘允浩李武能中国矿业大学电气工程学院

现有的基于离线学习的光伏并网逆变器故障诊断技术在更新模型参数时需要在整个数据集上重新训练模型，存在辨别新增故障类型困难、模型灵活性不足的问题，针对以上缺点，提出一种结合多尺度形态学和增量学习的光伏并网逆变器故障诊断方... 详细信息

现有的基于离线学习的光伏并网逆变器故障诊断技术在更新模型参数时需要在整个数据集上重新训练模型，存在辨别新增故障类型困难、模型灵活性不足的问题，针对以上缺点，提出一种结合多尺度形态学和增量学习的光伏并网逆变器故障诊断方法。首先，通过多尺度形态学滤波处理三相电流故障信号，再使用滑动窗口分割处理后的信号以得到故障数据集，将故障数据集分为历史数据集和新增数据集；然后，利用一维卷积神经网络学习历史数据，通过最近均值分类器辨别历史故障类型；最后，采用牧群算法构建代表样本，并在原有损失函数中加入蒸馏损失，重新训练模型，实现对新增故障类型的辨别。仿真结果表明，所提方法能够有效辨别新增故障类型和历史故障类型，克服灾难性遗忘，并且模型有较高的准确性和鲁棒性。

关键词：光伏并网逆变器增量学习数学形态学故障诊断卷积神经网络

基于“读思达”教学法的高中化学教学设计及实践——以“铁单质及其氧化物”为例

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中文科技期刊数据库（引文版）教育科学 2024年第5期 0021-0024页

作者：丁咏琪唐子龙湖南科技大学化学化工学院湖南湘潭411100

在素质教育持续深入的背景下,现阶段的教育教学更注重学生综合素养的提升,由此才能够为学生实现全面发展目标奠定基础。高中化学有着知识点多、繁琐且实践性强等特征,为保障学生能够在其中掌握和获得更多的知识体验,教师在实际教学开展... 详细信息

在素质教育持续深入的背景下,现阶段的教育教学更注重学生综合素养的提升,由此才能够为学生实现全面发展目标奠定基础。高中化学有着知识点多、繁琐且实践性强等特征,为保障学生能够在其中掌握和获得更多的知识体验,教师在实际教学开展中应重视教育优化。以“读思达”教学法引导的化学教学课堂是发展学生化学学科核心素养的有效途径,对提高高中化学质量具有重要意义,因此在实际的化学教学中应注重这一教学模式的应用,以实现高中化学教学质量提高目标。

关键词： “读思达”教学法高中化学铁及其氧化物教学设计实践策略

手性P,N,N-配体/钯催化的不对称烯丙基取代反应

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有机化学 2024年第1期44卷 282-290页

作者：秦浩侯传金梁丁化何心伟李玲胡向平大连工业大学轻工与化学工程学院辽宁大连116034 安徽师范大学功能分子固体教育部重点实验室安徽芜湖241000 中国科学院大连化学物理研究所辽宁大连116023

P,N,N-配体是近年来发展起来的在不对称催化反应中具有广泛应用的一类手性配体.将手性P,N,N-配体应用于钯催化不对称烯丙基取代反应研究.结果表明,在较温和条件下,含C、N和O的各类亲核试剂均能顺利发生反应,获得良好的产率和对映选择性... 详细信息

P,N,N-配体是近年来发展起来的在不对称催化反应中具有广泛应用的一类手性配体.将手性P,N,N-配体应用于钯催化不对称烯丙基取代反应研究.结果表明,在较温和条件下,含C、N和O的各类亲核试剂均能顺利发生反应,获得良好的产率和对映选择性(产率高达97%,93%ee).

关键词： P,N,N-配体不对称烯丙基取代钯

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水冷式集中空调冷源系统多变量耦合物理模型

华南理工大学学报（自然科学版） 2024年第5期52卷 139-152页

作者：刘雪峰黄彬丁笠伟徐瑾蔓毕梦波华南理工大学电力学院广东广州510640

水冷式集中空调系统是一个多变量耦合的非线性系统,运行数据稀疏程度大,导致基于数据驱动的机器学习模型泛化能力差,全面反映水力与传热机理的物理模型成为当前研究的关键。然而,系统变量耦合复杂,迭代嵌套导致整体计算量消耗巨大,设备... 详细信息

水冷式集中空调系统是一个多变量耦合的非线性系统,运行数据稀疏程度大,导致基于数据驱动的机器学习模型泛化能力差,全面反映水力与传热机理的物理模型成为当前研究的关键。然而,系统变量耦合复杂,迭代嵌套导致整体计算量消耗巨大,设备启停又导致管路水力结构变化而不得不频繁重构模型等技术难点亟待解决。利用离散变量连续化及模式搜索法,以阻力系数关联支路开度与设备启停,以水泵运行频率关联水泵启停与运行状态,实现将离散变量整合至连续变量,减少迭代嵌套,可实现流量动态分配、水力热力全局耦合计算。该研究构建了冷负荷、冷冻水流量、冷冻水供水温度、冷冻水供回水压差及环境温湿度为外部约束的水冷式集中空调冷源系统多变量耦合物理模型,实现对冷水机组台数、冷冻水泵台数与频率、冷却水泵台数与频率、冷却塔台数与频率等多个独立变量的异步调节。通过综合实验平台验证模型的可靠性,探究了不同工况下的机塔泵运行特性与群控策略。研究表明,冷源系统物理模型仿真结果平均相对误差小于10%,少部分在15%内,单次迭代计算耗时约0.32 s,多变量组合调节可综合权衡各子系统的能效,系统全局优化可最大限度挖掘节能空间,解决传统主观经验控制难以维持稳定节能效果的缺陷,为智能诊断提供理论基础。

关键词：空调系统多变量物理模型建模策略

SiO_(2)包覆单硬脂酸甘油酯/聚乙烯基共混膜制备及其长效防雾性能

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复合材料学报 2024年第5期41卷 2344-2354页

作者：朱喜成丘晓琳丁相斐陈锦华张佳伟江南大学机械工程学院无锡214122 江苏省食品先进制造装备技术重点实验室无锡214122

防雾薄膜包装可以降低包装内的水分活度,减少果蔬腐败变质产生的大量浪费,因此具有十分重要的研究意义。本文以SiO_(2)为壁材,采用乳液聚合法对单硬脂酸甘油酯(GMS)芯材进行包覆,并将其与线型低密度聚乙烯(LLDPE)混合,制备出了一种长效... 详细信息

防雾薄膜包装可以降低包装内的水分活度,减少果蔬腐败变质产生的大量浪费,因此具有十分重要的研究意义。本文以SiO_(2)为壁材,采用乳液聚合法对单硬脂酸甘油酯(GMS)芯材进行包覆,并将其与线型低密度聚乙烯(LLDPE)混合,制备出了一种长效防雾薄膜。结果表明:通过FTIR和XRD对制备样品进行了化学成分、晶型结构分析,证明了GMS被成功包覆;通过SEM对样品的微观形貌和防雾膜截面微观结构进行分析,所制备的GMS@SiO_(2)为类球形,在薄膜中分散较好;粒径、DSC测试表明,GMS和正硅酸四乙酯(TEOS)使用量在1∶2条件下制备的GMS@SiO_(2)样品的粒径均一性较好,83.05%集中在20~100 nm,且有着最高的包覆率,为69.9%;N_(2)吸附-脱附结果显示:GMS@SiO_(2)表面存在许多的介孔结构,孔径为17.918 nm,可以有效延缓GMS的释放;通过TG对样品的热性能进行分析,发现SiO_(2)壁材对GMS起到了较好的保护作用,GMS的最大损失温度由298℃提高到了405℃,提升了约107℃;通过热防雾测试发现,所制备的薄膜可有效延长薄膜的防雾时间且防雾性能优越,在1~11 h内,薄膜防雾等级为DE级;11~60 h内,薄膜防雾等级为E级,而直接加入GMS制备的防雾薄膜在1~11 h防雾等级为E级,在11~60 h内防雾等级为D级,所制备的防雾膜在果蔬保鲜等领域将有着广阔的应用前景。

关键词：单硬脂酸甘油酯包覆 SiO_(2) 乳液聚合长效防雾膜