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PD-L1对实验性自身免疫性神经炎保护作用的实验研究

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PD-L1对实验性自身免疫性神经炎保护作用的实验研究

作者：丁亚南天津医科大学

学位级别：硕士

背景及目的:实验性自身免疫性神经炎（EAN）为探索研究吉兰-巴雷综合征（GBS）应用最广范、最经典动物模型,可以模仿GBS疾病的发生、疾病的发展过程、神经电生理和组织病理学等特征。EAN的病理特征是在外周神经系统聚集反应性T细胞和巨... 详细信息

背景及目的:实验性自身免疫性神经炎（EAN）为探索研究吉兰-巴雷综合征（GBS）应用最广范、最经典动物模型,可以模仿GBS疾病的发生、疾病的发展过程、神经电生理和组织病理学等特征。EAN的病理特征是在外周神经系统聚集反应性T细胞和巨噬细胞,攻击血神经屏障,从而使周围神经脱髓鞘导致疾病。各种免疫反应对于EAN疾病的发生发展都起作用,但细胞免疫所起的作用无可比拟。程序性死亡受体-1（PD-1,CD279）是经典的CD28家族成员之一,为细胞表面的一种抑制性受体,最常见表达于T细胞的细胞膜上,该受体在感染性疾病和癌症中激活后可使T细胞功能失调、抑制免疫反应,从而使病毒或癌细胞发生免疫逃逸。PD-1的配体PD-L1（也称为B7-H1,CD274）是B7家族的成员。研究发现PD-1结合其配体PD-L1,可以激活PD-1通路,阻止免疫反应的发生及发展,这一过程主要通过抑制T细胞膜表面的受体（TCR）/CD3介导的细胞的激活、增殖,影响T细胞的分化及细胞因子的产生。目前有研究发现,PD-L1与PD-1结合后,激活PD-1途径,可以抑制T细胞增殖并且减少干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的分泌。目前,已证明通过激活PD-1通路能够缓解的自身免疫疾病（如I型糖尿病、多发性硬化症、系统性红斑狼疮等）、炎症感染性疾病和器官移植后免疫排斥的报道屡见不鲜。而且各种免疫抑制剂、单克隆抗体等药物作为治疗GBS的选择均在在EAN动物模型上进行实验验证其有效性,但有关PD-L1对GBS的治疗潜力及确切的机制尚无报道。根据以往关于PD-1/PD-L1对自身免疫性疾病作用的研究,我们提出假设PD-L1阻止免疫反应的过度激活,主要通过抑制T细胞增殖、影响T细胞的分化及细胞因子的分泌从而发挥对EAN疾病的抗炎及神经保护作用。在本研究中,通过观察EAN大鼠的神经病学评分、EAN大鼠坐骨神经的病理及电生理变化,以评价PD-L1对EAN大鼠的治疗效果,并且追溯了其可能的细胞内机制。方法:EAN大鼠成模后,根据其神经症状进行功能评分。然后根据分组情况腹腔注射给药。在EAN发病的高峰期,评价坐骨神经中单个核细胞（MNC）浸润程度及脱髓鞘病变的严重程度。进行神经肌电图检测观察坐骨神经的复合肌肉的动作电位（CMAP）的波幅、潜伏期及运动神经传导速度（MCV）。分别通过EDU细胞实验及淋巴细胞增殖实验来筛选PD-L1治疗后大鼠体内发生变化的免疫细胞。用流式细胞术及荧光染色观察CD4+T细胞在大鼠脾脏及坐骨神经的分化情况。实时聚合酶链式反应（RT-PCR）测定EAN大鼠脾脏单个核细胞（MNCs）中细胞因子表达水平变化,通过酶联免疫吸附试验（ELISA）测定大鼠MNCs培养上清中多种细胞因子分泌水平情况。通过Western blot和PCR方法观察通路相关蛋白的表达并进一步探讨PD-L1可能的作用机制。结果:首先,该实验发现PD-L1延迟了EAN疾病的发生,减轻EAN大鼠临床表现。PD-L1治疗能够减轻EAN大鼠坐骨神经中各种炎性细胞的浸润,并且可以减轻坐骨神经髓鞘脱失的严重程度。PD-L1治疗后的大鼠坐骨神经的神经传导速度得到改善,提高了CMAPs的振幅且缩短神经传导潜伏期。另外,在EAN大鼠脾的MNCs中,该实验发现PD-L1能够选择性的抑制CD4+T细胞的增殖,对于巨噬细胞的增殖变化没有意义。更重要的是,PD-L1治疗可以影响CD4+T细胞的分化,降低了促炎性的Th1细胞和Th17细胞的比例,而增加了抗炎性的Th2细胞和Treg细胞的比例;但是对于巨噬细胞各型的分化三组之间没有差别。在坐骨神经中,PD-L1抑制Th17细胞浸润,促进Treg细胞的增殖,从而发挥了对外周神经的保护性作用。此外,PD-L1还可改善EAN大鼠的免疫炎症微环境,影响各种细胞因子的分泌,其中IFN-γ、TNF-α等促炎性细胞因子表达明显下调。关于机制的研究,该实验发现PD-L1治疗的大鼠体内PI3K/Akt/mTOR通路相关蛋白p-PI3K、p-AKT、p-mTOR、p-P70S6K、p-4EBP1及其mRNA的表达量下调,而PD-1受体的蛋白和基因的表达量上调。结合以上实验结果,总结出PD-L1对EAN的保护性作用主要是通过调节CD4+T细胞的增殖分化,而其机制主要与阻碍PI3K/Akt/mTOR细胞传导通路有关。结论:综上所述,该研究表明PD-L1在EAN大鼠中发挥抗炎症反应及保护神经的作用主要是通过PI3K/Akt/mTOR通路实现的。作为治疗EAN或GBS的一种新型的可选择的药物,PD-L1可以抑制CD4+T细胞增殖,影响T细胞的分化及促炎性细胞因子的表达量,从而抑制EAN大鼠体内炎症反应。

关键词：实验性自身免疫性神经炎吉兰-巴雷综合征程序性死亡受体1 T细胞 PI3K/Akt/m TOR通路

新的基于MPH的时延约束Steiner树算法

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计算机应用 2010年第11期30卷 3056-3058页

作者：杨春德康欢丁亚南重庆邮电大学数理学院重庆400065 重庆邮电大学计算机科学与技术学院重庆400065

为了在时延约束条件下进一步优化多播树代价并降低算法的复杂度,研究了时延受限的Steiner树问题。在DCMPH算法的基础上,通过改进节点的搜索路径,提出了一种新的基于MPH的时延约束Steiner树算法。该算法中每个目的节点通过最小代价路径... 详细信息

为了在时延约束条件下进一步优化多播树代价并降低算法的复杂度,研究了时延受限的Steiner树问题。在DCMPH算法的基础上,通过改进节点的搜索路径,提出了一种新的基于MPH的时延约束Steiner树算法。该算法中每个目的节点通过最小代价路径加入当前多播树;若时延不满足要求,则通过合并最小时延树进而产生一个满足时延约束的最小代价多播树。仿真实验表明,新算法在性能、空间复杂度方面均优于DCMPH算法。

关键词：多播树时延约束 Steiner树

不履行《中华人民共和国加入世界贸易组织议定书》第15条义务的表现、后果与中国应对

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法制与经济 2021年第6期30卷 113-120页

作者：丁亚南郑州大学法学院

根据《中华人民共和国加入世界贸易组织议定书》第15条d项"日落条款",替代国规则在2016年12月11日到期,但一些WTO成员拒不履行到期义务,通过市场扭曲或特殊市场情况认定等变相沿用替代方法,对中国出口企业造成了不利后果。对此,我国政... 详细信息

根据《中华人民共和国加入世界贸易组织议定书》第15条d项"日落条款",替代国规则在2016年12月11日到期,但一些WTO成员拒不履行到期义务,通过市场扭曲或特殊市场情况认定等变相沿用替代方法,对中国出口企业造成了不利后果。对此,我国政府应进一步发展市场经济,促进出口模式转变,要善于利用双边条约,警惕其他成员在承认我国市场经济地位后,又通过"特殊市场情况"认定变相适用替代方法;出口企业应认真应对反倾销调查,全面搜集不履行国际义务的国家的证据,参考WTO相关案例做好充分应对准备。

关键词：《中国入世议定书》第15条反倾销替代方法非市场经济地位

微创弹性钉与传统切口钢板治疗锁骨中段骨折的对照研究

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首都食品与医药 2020年第23期27卷 29-30页

作者：丁亚南解放军第九〇四医院 213000

目的探讨微创弹性钉与传统切口钢板治疗锁骨中段骨折的对照研究.方法回顾性选择锁骨中段骨折患者79例,按照手术方法的不同分组,对照组39例采用传统切口钢板;观察组40例采用微创弹性钉,比较术中指标及并发症,术后6个月、1年记录Constant-... 详细信息

目的探讨微创弹性钉与传统切口钢板治疗锁骨中段骨折的对照研究.方法回顾性选择锁骨中段骨折患者79例,按照手术方法的不同分组,对照组39例采用传统切口钢板;观察组40例采用微创弹性钉,比较术中指标及并发症,术后6个月、1年记录Constant-Murley肩评分(CMS).结果对照组手术时间、术中出血量、住院时间、骨折愈合时间均高于观察组,有差异(P0.05).结论与传统切口钢板比,微创弹性钉治疗锁骨中段骨折损伤小,术后恢复快,值得推广.

关键词：微创弹性钉传统切口钢板锁骨中段骨折

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DAP树脂浸渍纸装饰板研究

木材加工机械 2009年第S1期20卷 86-96,100页

作者：丁亚南南京罗伦特地板制品有限公司南京210012

介绍了DAP树脂浸渍纸装饰板的研究背景及其性能、应用。分九组对样品进行了浸渍、干燥、热压工艺实验,并对装饰板进行了树脂含量、预固化度、抗拉强度、吸水膨胀率测定。得出基本工艺为:除水剂3%,浸胶量140%,胶纸90℃下的烘干时间为47min。

关键词：树脂浸渍纸装饰板工艺性能测定

孟鲁司特钠联合枸地氯雷他定对变应性咽炎患者症状VAS评分及生活质量的影响

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北方药学 2018年第6期15卷 54-55页

作者：丁亚南河南省永城市人民医院永城476600

目的:分析枸地氯雷他定与孟鲁司特钠联合治疗对变应性咽炎(AP)患者症状VAS评分及生活质量的影响。方法:选取我院AP患者98例,依照随机数字表法分为观察组(n=49)和对照组(n=49),对照组口服枸地氯雷他定片,观察组联合口服孟鲁司特钠,两组... 详细信息

目的:分析枸地氯雷他定与孟鲁司特钠联合治疗对变应性咽炎(AP)患者症状VAS评分及生活质量的影响。方法:选取我院AP患者98例,依照随机数字表法分为观察组(n=49)和对照组(n=49),对照组口服枸地氯雷他定片,观察组联合口服孟鲁司特钠,两组均治疗4周。治疗期间均禁止使用支气管扩张剂、糖皮质激素等其他止咳药物。观察对比两组症状VAS评分及生活质量评分。结果:治疗后两组各症状VAS评分较治疗前降低,且观察组低于对照组,差异有统计学意义(P0.05);治疗后,观察组生活质量SF-36评分较对照组高,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:枸地氯雷他定联合孟鲁司特钠治疗AP可显著降低VAS评分,能明显提高生活质量,值得推广。

关键词：枸地氯雷他定孟鲁司特钠变应性咽炎生活质量

加味清耳解毒汤联合吡哌酸滴丸治疗慢性化脓性中耳炎患者54例临床研究

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亚太传统医药 2018年第3期14卷 179-180页

作者：丁亚南永城市人民医院河南商丘476600

目的:探讨吡哌酸滴丸与加味清耳解毒汤联合治疗慢性化脓性中耳炎患者的临床效果。方法:选取107例慢性化脓性中耳炎患者,依据治疗方法不同分为对照组和研究组,对照组患者予以吡哌酸滴丸治疗,研究组患者在对照组治疗基础上联合加味清耳解... 详细信息

目的:探讨吡哌酸滴丸与加味清耳解毒汤联合治疗慢性化脓性中耳炎患者的临床效果。方法:选取107例慢性化脓性中耳炎患者,依据治疗方法不同分为对照组和研究组,对照组患者予以吡哌酸滴丸治疗,研究组患者在对照组治疗基础上联合加味清耳解毒汤治疗,比较两组患者临床治疗效果、治疗前后生活质量(CCES)评分、并发症发生率。结果:经过治疗,研究组患者总有效率为96.30%,优于对照组的71.70%,差异具有统计学意义(P0.05),相较于对照组,研究组患者治疗2周后活动限制、医疗资源占用、症状等CCES评分更高,差异有统计学意义(P<0.05)。研究组患者并发症发生率为5.56%,低于对照组的22.64%,差异有统计学意义(P<0.05)。结论:吡哌酸滴丸联合加味清耳解毒汤治疗慢性化脓性中耳炎效果显著,可有效提高患者生活质量,降低并发症发生率,值得临床推广应用。

关键词：慢性化脓性中耳炎加味清耳解毒汤吡哌酸滴丸临床研究

一期闭合复位外固定序贯二期内固定治疗C3型Pilon骨折的临床效果

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中国医药导报 2022年第21期19卷 83-86页

作者：尹若丰丁亚南田从斌王辉张国平中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院常州医疗区骨科2病区江苏常州213000

目的探究一期闭合复位外固定序贯二期内固定治疗C3型Pilon骨折的临床效果。方法选取2019年1月至2021年6月中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院常州医疗区C3型Pilon骨折患者82例,按照随机数字表法将其分为对照组(常规切开复位内固定... 详细信息

目的探究一期闭合复位外固定序贯二期内固定治疗C3型Pilon骨折的临床效果。方法选取2019年1月至2021年6月中国人民解放军联勤保障部队第九〇四医院常州医疗区C3型Pilon骨折患者82例,按照随机数字表法将其分为对照组(常规切开复位内固定)、观察组(一期闭合复位外固定序贯二期内固定),每组41例。比较两组围手术期指标、治疗效果。比较两组术前及术后3个月的踝关节功能、视觉模拟评分法(VAS)及生活质量量表评分。记录两组并发症发生情况。结果观察组术中出血量低于对照组,骨折愈合时间短于对照组,治疗效果优于对照组(P0.05)。结论一期闭合复位外固定序贯二期内固定治疗C3型Pilon骨折能减少术中出血量、骨折愈合时间,改善踝关节功能,提高患者生活质量,且安全性高,值得临床推广。

关键词： C3型Pilon骨折踝关节功能一期闭合复位外固定序贯二期内固定

发酵饲料桑粉对宁乡花猪抗氧化性能和肠道功能的影响

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动物营养学报 2019年第9期31卷 4303-4313页

作者：丁鹏丁亚南曾青华李霞宋泽和范志勇贺喜湖南农业大学动物科学技术学院饲料安全与高效利用教育部工程研究中心湖南畜禽安全生产协同创新中心长沙410128 湖南楚沩香农业有限公司长沙410005 湖南省蚕桑科学研究所长沙410127

本试验旨在研究饲粮添加发酵饲料桑粉对宁乡花猪其血清和肝脏抗氧化性能、肠道组织形态和肠道菌群的影响。选用平均体重为30 kg左右的宁乡花猪90头,随机分为5个组,每组3个重复(栏),每个重复6头猪。对照组饲喂基础饲粮,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组... 详细信息

本试验旨在研究饲粮添加发酵饲料桑粉对宁乡花猪其血清和肝脏抗氧化性能、肠道组织形态和肠道菌群的影响。选用平均体重为30 kg左右的宁乡花猪90头,随机分为5个组,每组3个重复(栏),每个重复6头猪。对照组饲喂基础饲粮,Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ组分别在基础饲粮中添加9%、12%、15%饲料桑粉的全发酵料和9%饲料桑粉的未发酵料。试验分为2个阶段,中猪阶段(第1~50天)和大猪阶段(第51~75天)。结果表明:1)与对照组相比,Ⅲ组宁乡花猪中期血清总抗氧化能力(T-AOC)显著提高(P0.05),且随着饲料桑粉添加量的提高,下降愈为明显。2)与对照组相比,所有试验组宁乡花猪空肠绒毛高度显著降低(P0.05),空肠和回肠V/C值显著提高(P0.05);各组间香农(Shannon)指数和辛普森(Simpson)指数均无显著差异(P>0.05)。由此可知,饲料桑粉可有效提高宁乡花猪机体抗氧化性能并改善其肠道微生态环境;对饲料桑粉进行发酵处理后饲喂宁乡花猪可有效降低饲料桑粉对宁乡花猪肠道的负面影响。

关键词：发酵饲料桑粉宁乡花猪抗氧化肠道功能