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作者：高献争郑州大学

学位级别：硕士

背景和目的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)大约占淋巴瘤总数的80%-90%,是淋巴瘤最常见的类型。近几年的流行病学研究显示NHL对人类健康的威胁日益严重,在世界范围内呈普遍增长的趋势。目前NHL的治疗策略研究主要集中于... 详细信息

背景和目的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)大约占淋巴瘤总数的80%-90%,是淋巴瘤最常见的类型。近几年的流行病学研究显示NHL对人类健康的威胁日益严重,在世界范围内呈普遍增长的趋势。目前NHL的治疗策略研究主要集中于多学科综合治疗,这就要求对病人进行准确的早期预防、诊断、分期、疗效评价、预后判断。而肿瘤标志物在这些方面起着相当重要的作用,在临床上被广泛应用。恶性淋巴瘤的病因及发病机制至今尚未明确,目前大部分的研究认为恶性淋巴瘤的病因可能与下列因素有关:病毒与细菌、免疫缺陷、环境因素及职业暴露、饮食、生活习惯、遗传因素、输血和外原性雌激素等。如近年一些学者提出了淋巴瘤的发病机制是人体感染某些病毒(如EBV)后,病毒侵入人体正常细胞内,可以引起基因融合或自发突变,也可引起机体的抗原受体基因变异和免疫功能缺陷,在合适的环境因素作用下就会诱导肿瘤的发生。但是似乎以上所有这些因素的最终作用结果都是导致基因结构改变或基因的表达改变,从而促使肿瘤的发生与发展。肿瘤的发生是一个复杂的多步骤的过程,其涉及与细胞增殖、分化、基因组整合有关的原癌基因、肿瘤抑制基因和细胞内的其他重要基因。研究显示多个DNA启动子区CpG位点的异常甲基化与多种肿瘤的发生发展有密切的关系。DNA结合抑制因子(inhibitor of DNA binding,Id)是DNA结合抑制剂,又称分化抑制因子,是一种广泛存在于哺乳动物细胞中的核转录因子的负调控蛋白,包含四个Id家族成员,分别为Id1、Id2、Id3和Id4,其可能通过阻碍后者与DNA结合,进而抑制细胞分化,导致肿瘤的发生。研究显示Id蛋白与肿瘤细胞的增生、分化、凋亡和侵袭等生物性行为密切相关,在胚胎发生中发挥着关键作用,参与了血管生成、淋巴细胞的发展、细胞周期调控、细胞衰老及肿瘤的进展。Id1和Id2在多种肿瘤中表达增加,包括发生于结肠和胰腺的腺癌,将它们转基因表达于小鼠体内可导致肠上皮细胞和淋巴器官肿瘤形成。而Id3的表达则不同,在不同的肿瘤类型中呈上调或下调。Id4蛋白的表达也存在一定的分歧,如有研究显示Id分子在人体肿瘤组织及体外培养的肿瘤细胞中均呈高表达趋势,其中Id4在精原细胞瘤中有异常高表达;然而最近也有研究证明Id4蛋白在结肠癌和大多数胃癌细胞系中表达均下调。2004年于力等在国际上首次发现:DNA结合抑制因子4(Id4)基因在很多肿瘤细胞系中被甲基化,并发生基因沉默,致使该基因表达受抑,从而提出该基因很可能是一个新的抑癌基因,且可能和淋巴瘤的发展、预后有着密切的关系。该研究显示与正常组织相比,多种血液系统恶性肿瘤中也呈现Id4基因高甲基化改变。国外一篇文献报道Id4基因甲基化及其蛋白质表达的改变与结肠癌发生发展有着一定的关系。在正常组织中Id4基因很少发生甲基化,细胞质中蛋白表达较高;癌组织中则相反。研究表明Id4基因及其蛋白在多种细胞发育、分化中起着重要作用,不仅参与细胞周期调控,还参与调节肿瘤细胞增生、分化、侵袭等几个关键细胞生物学过程,并可能与肿瘤进展和预后有关。 DNA甲基化是指在DNA甲基化转移酶(DNA methyltransferases,DNMT)的作用下,以S-腺苷蛋氨酸(S-adenosyl methionine,SAM)作为供体将活化的甲基基团引入DNA链,在基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶5’碳位共价结合一甲基团,形成5-甲基胞嘧啶(5-methylcytosine,m5 C)。哺乳动物DNA中70%～80%CG序列的胞嘧啶残基在5’位被甲基化,称为甲基化的CpG位点。由甲基化所致的胞嘧啶5’位置的修饰是惟一已知自然发生的基因组的共价修饰。DNA甲基化模式与基因表达呈负相关。这种基因的碱基共价修饰在基因转录的调节、X染色体失活、基因印迹、细胞分化和肿瘤发生中都扮演了重要角色,以至有些科学家称之为“第五碱基”。 DNA去甲基化制剂中主要是甲基转移酶抑制剂,作用机制是细胞毒作用和诱导去甲基化。其通过整合入DNA,抑制DNA甲基转移酶,在分裂细胞DNA复制过程中,使甲基不能转移到胞嘧啶上,降低DNA接受甲基的能力,从而随着分裂进行,DNA在子代细胞中的甲基化程度逐渐降低,使CpG岛甲基化后转录失活的抑癌基因恢复功能,从而逆转肿瘤细胞生物学活性。尽管目前还没有临床或分析生物学方面的指标能够明确预测哪种患者能对去甲基化药物有很好的反应,以及药物剂量、治疗周期对药效影响等方面的研究仍不成熟,但去甲基化制剂作为一种有效的恶性疾病的治疗方法已被重新重视。本实验分别采用免疫细胞化学、流式细胞术(FCM)、甲基化特异性聚合酶链反应(MS-PCR)等方法在体外观察去甲基化药物5-杂氮-2’-脱氧胞嘧啶(5-aza-2’-deoxyeytidine,Cd

关键词： Id4 Raji细胞 5-杂氮-2’-脱氧胞嘧啶 FCM MS-PCR

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硬金属肺病的临床病理诊断

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中华病理学杂志 2015年第9期44卷 679-682页

作者：高献争孟凡青郑州大学第一附属医院病理科 450000 南京大学医学院附属南京鼓楼医院病理科

硬金属是指高温高压下烧结的一种或多种金属碳化物，其中的金属元素主要为钴、钨，此外还有钽、镍、钛、铬等，这种混合性金属碳常被称为合金，俗称人造金刚石，不仅具有很强的硬度，且具有耐压、耐磨、耐高温、抗腐蚀、抗氧化的性质，... 详细信息

硬金属是指高温高压下烧结的一种或多种金属碳化物，其中的金属元素主要为钴、钨，此外还有钽、镍、钛、铬等，这种混合性金属碳常被称为合金，俗称人造金刚石，不仅具有很强的硬度，且具有耐压、耐磨、耐高温、抗腐蚀、抗氧化的性质，因此常作为锯、铣刀、钻头、砂轮等切割、打磨、刨光工具广泛应用于各个行业，如飞机和汽车制造、电子及金属制品加工等行业。

关键词：金属元素临床病理诊断肺病高温高压汽车制造碳化物混合性金刚石

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白藜芦醇通过Wnt信号通路对乳腺癌他莫昔芬疗效的影响

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中华实验外科杂志 2020年第9期37卷 1646-1649页

作者：马宁飞高献争黄淮学院附属驻马店市中心医院乳腺外科 463000 郑州大学第一附属医院病理科 450052

目的观察白藜芦醇通过Wnt信号通路对乳腺癌他莫昔芬疗效的影响。方法使用含有二甲基苯蒽的芝麻油成功构建60只SD乳腺癌大鼠模型(所有大鼠均购自中国医学科学院医学实验动物研究所),随机数字表法分为6组,每组各10只。A组为溶栓剂对照组,... 详细信息

目的观察白藜芦醇通过Wnt信号通路对乳腺癌他莫昔芬疗效的影响。方法使用含有二甲基苯蒽的芝麻油成功构建60只SD乳腺癌大鼠模型(所有大鼠均购自中国医学科学院医学实验动物研究所),随机数字表法分为6组,每组各10只。A组为溶栓剂对照组,给予10 mg/kg二甲基亚砜;B组为白藜芦醇组,给予10 mg/kg白藜芦醇;C组为他莫昔芬组,给予0.1 ml的5 mg/ml他莫昔芬;D组为联合用药组,给予10 mg/kg白藜芦醇联合0.1 ml的5 mg/ml他莫昔芬;E组为Wnt信号通路抑制剂组,给予10 mg/kg白藜芦醇、0.1 ml的5 mg/ml他莫昔芬联合15 mg/kg的端锚聚合酶抑制剂(IWR)腹腔注射;F组为Wnt信号通路激动剂组,给予10 mg/kg白藜芦醇、0.1 ml的5 mg/ml他莫昔芬联合2 mg/kg氯化锂。对各组大鼠进行28 d的观察,比较不同时刻各组大鼠的肿瘤体积、造模后第28天各组大鼠的肿瘤细胞凋亡率及Wnt通路相关蛋白水平。多组间比较采用单因素方差分析。结果成功造模后对各组大鼠进行4周观察,无1例死亡。造模后第14、21、28天时各组大鼠的肿瘤体积间比较差异有统计学意义(F=6.389、5.182、7.276,P0.05);C组[(19.09±4.53)%]和F组的肿瘤细胞凋亡率[(21.42±3.68)%]高于A组和B组(F=7.743、5.536,P0.05);D组[(27.93±6.69)%]和E组的肿瘤细胞凋亡率[(39.69±6.89)%]明显高于其余4组,且E组高于D组,差异有统计学意义(F=6.883、7.037,P<0.05)。A组大鼠的β-连环蛋白(1.25±0.14)、Wnt2水平(1.10±0.30)均高于其他各组,糖原合成酶激酶3β(GSK3β,0.20±0.05)、磷酸化GSK3β(p-GSK3β,0.25±0.07)、Lef1水平(0.17±0.03)均低于其他各组;E组大鼠的β-连环蛋白(0.40±0.06)、Wnt2水平(0.30±0.11)均低于其他各组,GSK3β(0.89±0.04)、p-GSK3β(0.97±0.06)、Lef1水平(0.82±0.06)均高于其他各组;且E组大鼠的β-连环蛋白、Wnt2水平均低于D组和F组,且D组低于F组,GSK3β、p-GSK3β、Lef1水平均高于D组和F组,且D组高于F组,差异有统计学意义(F=7.627,P<0.05)。结论白藜芦醇可降低β-连环蛋白、Wnt2的表达,提升GSK3β、p-GSK3β、Lef1的表达,抑制Wnt信号通路,提高他莫昔芬的抗肿瘤效果。

关键词：乳腺癌白藜芦醇 Wnt信号通路他莫昔芬疗效

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一氧化碳释放分子-2对乳腺肿瘤大鼠肠屏障损伤的影响

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中华实验外科杂志 2019年第11期36卷 1981-1984页

作者：马宁飞高献争驻马店市中心医院乳腺外科 463000 郑州大学第一附属医院病理科 450000

目的观察一氧化碳释放分子-2(CORM-2)对乳腺肿瘤大鼠肠屏障损伤的影响。方法选取60只雌性SD大鼠为研究对象,采用随机数字表法分为假手术组、乳腺肿瘤组、CORM-2组、灭活型CORM-2(iCORM-2)组,各15只。CORM-2组和iCORM-2组均在制作乳腺肿... 详细信息

目的观察一氧化碳释放分子-2(CORM-2)对乳腺肿瘤大鼠肠屏障损伤的影响。方法选取60只雌性SD大鼠为研究对象,采用随机数字表法分为假手术组、乳腺肿瘤组、CORM-2组、灭活型CORM-2(iCORM-2)组,各15只。CORM-2组和iCORM-2组均在制作乳腺肿瘤模型1 h前腹腔注射5 mg/kg干预药物。制作模型或术后24 h留取回肠组织,蛋白质印迹法(Western blot)检测回肠组织的咬合蛋白(Occludin)、紧密连接蛋白-1(ZO-1)、闭合蛋白(Claudin3)表达,酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血D-乳酸、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、肠型脂肪酸结合蛋白(I-FABP)、二胺氧化酶(DAO)、髓过氧化物酶(MPO)水平,反转录-聚合酶链反应(RT-PCR)检测小肠黏膜Rho激酶-1 mRNA、ROCK-2 mRNA。分析CORM-2对乳腺肿瘤大鼠肠屏障损伤的影响,应用SPSS 22.0统计软件分析。结果乳腺肿瘤组、iCORM-2组大鼠的Occludin(0.07±0.01、0.13±0.02)、ZO-1(0.09±0.03、0.12±0.02)、Claudin3(0.21±0.03、0.24±0.06)蛋白表达均低于假手术组(0.35±0.04、0.49±0.05、0.64±0.07)和CORM-2组](0.33±0.03、0.23±0.04、0.42±0.05),CORM-2组的ZO-1、Claudin3蛋白表达水平低于假手术组,差异有统计学意义(t=2.389、2.186、2.801,P0.05)。乳腺肿瘤组、CORM-2、iCORM-2组大鼠小肠黏膜Rho激酶-1 mRNA(1.03±0.04、3.27±0.07、2.21±0.05)、ROCK-2 mRNA(0.78±0.08、2.24±0.12、2.17±0.17)均高于假手术组(2.85±0.08、2.36±0.08),CORM-2组大鼠的小肠黏膜Rho激酶-1 mRNA低于乳腺肿瘤组和iCORM-2组,差异有统计学意义(F=7.831、8.427、4.997,P0.05)。结论CORM-2可缓解乳腺肿瘤大鼠的肠屏障损伤,抑制炎性介质释放,增强肠上皮细胞间的紧密联系,增大肠黏膜通透性,保护肠屏障。

关键词：乳腺肿瘤大鼠一氧化碳释放分子-2 肠屏障

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心脏转移性室管膜瘤1例

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中华病理学杂志 2023年第2期52卷 181-183页

作者：韩静高献争许跃杜倩李晟磊郑州大学第一附属医院病理科郑州450052

报道1例椎管内室管膜瘤转移至心脏的病例。患者男,65岁。入院后发现右心房占位性病变,以“黏液瘤”行肿块切除。镜下观察:肿瘤细胞排列呈片状,可见室管膜腔隙,肿瘤细胞立方形或多角形,细胞核卵圆形,胞质丰富嗜酸性。患者3年后再次入院,C... 详细信息

报道1例椎管内室管膜瘤转移至心脏的病例。患者男,65岁。入院后发现右心房占位性病变,以“黏液瘤”行肿块切除。镜下观察:肿瘤细胞排列呈片状,可见室管膜腔隙,肿瘤细胞立方形或多角形,细胞核卵圆形,胞质丰富嗜酸性。患者3年后再次入院,CT发现全身多处静脉内瘤栓及骨质多发转移。行髂骨穿刺活检见大量血管周围假菊形团。两次标本免疫组织化学均胶质纤维酸性蛋白、S-100蛋白阳性,上皮细胞膜抗原核旁点状阳性,N-MYC基因未见扩增。患者第二次入院穿刺确诊后行化疗1个周期,出院后4个月死亡。

关键词：室管膜瘤右心房占位性病变胶质纤维酸性蛋白黏液瘤免疫组织化学静脉内瘤栓

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子宫腺肉瘤心脏转移1例

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中华病理学杂志 2022年第3期51卷 262-264页

作者：杜倩许跃高献争韩静李晟磊郑州大学第一附属医院病理科郑州450052

本文报道1例子宫腺肉瘤心脏转移病例。患者女,43岁。“感冒”后出现胸闷症状,抗感染治疗无效,心脏彩超示右心室占位性病变,临床考虑黏液瘤可能性大,行右心室肿物摘除术。镜下观察见肿瘤由良性的腺体及类似正常子宫内膜间质细胞的短梭形... 详细信息

本文报道1例子宫腺肉瘤心脏转移病例。患者女,43岁。“感冒”后出现胸闷症状,抗感染治疗无效,心脏彩超示右心室占位性病变,临床考虑黏液瘤可能性大,行右心室肿物摘除术。镜下观察见肿瘤由良性的腺体及类似正常子宫内膜间质细胞的短梭形及卵圆形细胞构成,间质细胞轻度异型,细胞生长活跃、分布不均,局部围绕腺体聚集,呈“袖套”样结构,核分裂象约12个/10 HPF。免疫组织化学示雌激素受体、孕激素受体弥漫阳性,CD10间质阳性,结蛋白近腺体间质表达缺失、远离腺体的间质表达阳性,Ki-67阳性指数热点区约30%。结合患者既往“子宫腺肉瘤”病史,诊断为低级别子宫腺肉瘤心脏转移。子宫腺肉瘤临床多表现为惰性,很少发生远处转移。

关键词：子宫腺肉瘤胸闷症状心脏转移阳性指数雌激素受体孕激素受体黏液瘤右心室

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胸腺类癌25例临床病理学观察

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中华病理学杂志 2021年第11期50卷 1260-1262页

作者：韩静高献争许跃杜倩李晟磊郑州大学第一附属医院病理科 450052

目的探讨胸腺类癌的临床病理特征,并对其预后及影响因素进行分析。方法收集郑州大学第一附属医院2011年8月至2020年10月诊断的25例胸腺类癌,分析其临床病理特征及预后,并对1例多发性内分泌腺瘤病1型(MEN1)患者及其子的外周血进行基因遗... 详细信息

目的探讨胸腺类癌的临床病理特征,并对其预后及影响因素进行分析。方法收集郑州大学第一附属医院2011年8月至2020年10月诊断的25例胸腺类癌,分析其临床病理特征及预后,并对1例多发性内分泌腺瘤病1型(MEN1)患者及其子的外周血进行基因遗传学分析。结果 25例胸腺类癌中,男性18例,女性7例,男女比例2.6∶1.0,年龄23~67岁,平均年龄50岁,15例(60%)患者有吸烟史;典型类癌1例(4%),不典型类癌24例(96%);15例患者(60%)伴有肿瘤压迫症状,1例(4%)有内分泌相关症状(满月脸、皮肤紫纹),3例(12%)有转移引起的相关症状,6例(24%)无症状。8例(32%)患者血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)水平升高,2例为MEN1患者,1例合并Cushing综合征。Ⅰ期20例(80%),Ⅱ期1例(4%),Ⅲ期3例(12%),Ⅳ期1例(4%)。手术治疗18例(72%)、手术联合放疗2例(8%)、手术联合化疗5例(20%)。镜下观察:肿瘤细胞排列呈梁状、腺样、实性,瘤细胞巢间血窦丰富。其中5例可见梭形细胞形态,1例为嗜酸细胞亚型。广谱细胞角蛋白、CD56、突触素、嗜铬粒素A、甲状腺转录因子1、p53及PAX8的阳性率分别100%(25/25)、92%(23/25)、96%(24/25)、72%(18/25)、4%(1/25)、0/15、0/16,Ki-67阳性指数为5%~30%。1例MEN1患者及其子均有MEN1基因突变。Cox多因素分析未发现影响胸腺类癌的预后因素(P>0.05)。结论胸腺类癌以不典型类癌常见,临床症状不典型,明确是否为胸腺原发需结合临床及影像学资料;伴MEN1的胸腺类癌患者,要对其直系亲属进行基因检测和随访;影响胸腺类癌的预后因素需更多病例及更长时间的随访。

关键词：胸腺类癌 Cushing综合征甲状腺转录因子1 MEN1基因满月脸阳性指数肿瘤压迫梭形细胞

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增强免疫组化和原位杂交方法检测非小细胞肺癌的ALK重排的临床可行性

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中国肺癌杂志 2015年第2期18卷 75-79页

作者：孟辉高献争张岚刘芳李文才郑州大学第一附属医院病理科郑州450052 辉瑞肿瘤医学事务部成都610041

背景与目的继表皮生长因子(epidermal growth factor receptor,EGFR)突变之后,间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重排的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)已经成为了肺癌的又一重要的临床分型。在临床上需要选择一种特异,灵敏并且价廉的方法准确快速地找到ALK阳性的NSCLC患者。为此本研究探讨增强免疫组化法(ventana-IHC,V-IHC)检测ALK重排的临床可行性。方法利用V-IHC检测172例NSCLC患者ALK重排,阳性患者以荧光原位杂交法(fluorescence in situ hybridization,FISH)验证。结果 172例NSCLC患者中有12例为ALK阳性,经过FISH验证,11例患者为阳性,符合率为91.7%。结论在NSCLC中,V-IHC是ALK检测切实可行的方法,适用于ALK重排的NSCLC的筛查和诊断。

关键词：肺肿瘤间变性淋巴瘤激酶增强免疫组化荧光原位杂交

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非霍奇金淋巴瘤中分化抑制因子4的表达及意义

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第二军医大学学报 2009年第5期30卷 585-587页

作者：薛霜李文才王冠男高冬玲高献争郑州大学第一附属医院病理科郑州450052 河南省肿瘤病理重点实验室郑州450052 郑州大学基础医学院病理学教研室郑州450052

目的:观察分化抑制因子4(Id4)在非霍奇金淋巴瘤组织(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)和反应性增生(RH)组织中的表达差异,及其与肿瘤增殖活性的关系,探讨Id4在淋巴瘤发生、发展中的可能作用。方法:选取2006～2008年郑州大学第一附属医院病... 详细信息

目的:观察分化抑制因子4(Id4)在非霍奇金淋巴瘤组织(non-Hodgkin’s lymphoma,NHL)和反应性增生(RH)组织中的表达差异,及其与肿瘤增殖活性的关系,探讨Id4在淋巴瘤发生、发展中的可能作用。方法:选取2006～2008年郑州大学第一附属医院病理科存档石蜡标本80例,其中NHL70例,RH10例。应用免疫组织化学S-P法检测Id4和Ki-67分别在NHL和RH中的表达水平。结果:Id4在NHL中的表达率为35.7%(25/70),而在RH中的表达率为70.0%(7/10),两者之间存在统计学差异(P0.05)。结论:Id4在NHL中的表达明显降低,可作为NHL与RH鉴别诊断的一个参考指标。

关键词：非霍奇金淋巴瘤病理学 Id4 免疫组织化学

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CT强化率、灌注参数与胃癌病灶中HER2表达的关系

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世界华人消化杂志 2015年第3期23卷 426-431页

作者：刘洋高剑波岳松伟刘甲高献争郑琰张燕丽郑州大学第一附属医院放射科河南省郑州市450052

目的:探讨常规计算机断层扫描(computed tomo-graphy,CT)动脉期、静脉期及动脉-静脉期的强化率(contrast enhancement ratio,CER),CT灌注参数与胃癌病灶中人类表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor2,HER2)表达的关系.方法:回顾性分析行腹部常规增强扫描且术后病理证实为胃癌的105例患者,分别测量肿瘤最大层面的平扫及双期增强的CT值计算三期的CER;搜集术前胃镜初诊为胃癌且320排CT行体部灌注扫描,术后又经病理证实的患者50例,分别测量肿瘤最大层面的灌注值动脉血流量(arterial flow,AF)、血容量(blood volume,BV)、血流量(blood flow,BF)、清除率(clearance,CL);采用统计学方法分别分析两种检查方法所测得各个参数在HER2表达阴性和HER阳性组间差异.结果:常规扫描HER2阴性组三期CER分别为0.65±0.35、1.18±0.53、2.62±1.41,H E R2阳性组三期CER分别为0.78±0.44、1.47±0.61、2.37±1.36,阳性组较阴性组静脉期CER较高,且有统计学差异(P=0.010);但动脉期和动脉-静脉期CER均差异无统计学意义(P值为0.094、0.597).灌注扫描组:阴性组AF=117.15 m L/(100 m L·min)±31.56 m L/(100m L·min)、BF=6.42 m L/(100 m L·min)±4.25m L/(100 m L·min)、BV=20.69 m L/100 m L±13.41 m L/100 m L、CL=4.46 1/s±2.25 1/s;阳性组AF=119.08 m L/(100 m L·min)±41.97m L/(100 m L·min)、BF=6.39 m L/(100 m L·m i n)±3.68 m L/(100 m L·m i n)、B V=20.07m L/100 m L±14.46 m L/100 m L、CL=5.63 1/s±2.90 1/s,t检验后分析两组的灌注参数无差异(P值分别为0.888、0.886、0.979、0.123).结论:HER2表达呈阳性的胃癌病灶仅静脉期CER较阴性表达的较高,但是灌注参数却无明显差异性,结果差异有待进一步研究.

关键词：胃癌 HER2 强化率灌注参数

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