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尿液蛋白质组作为下一代生物标志物的潜力

中国生物化学与分子生物学报 2022年第12期38卷 1571-1585页

作者：沈梓芸高友鹤北京师范大学基因工程药物及生物技术北京市重点实验室北京100875

生物标志物是与机体生理及病理生理状态相关的可监测到变化的生化指标,尿液不属于内环境,没有稳态机制,能够积累并反映机体生理状态的早期变化,有潜力辅助疾病的早期诊断和预后监测。得益于非侵入性的收集方式,尿液可以被连续、大量、... 详细信息

生物标志物是与机体生理及病理生理状态相关的可监测到变化的生化指标,尿液不属于内环境,没有稳态机制,能够积累并反映机体生理状态的早期变化,有潜力辅助疾病的早期诊断和预后监测。得益于非侵入性的收集方式,尿液可以被连续、大量、重复收集并便捷、稳定地保存,且组分相对简单,易于分析,是理想的标志物研究样本。但临床尿液样本蛋白质组可能会受到生活习惯、用药情况等多种混杂因素的影响,而动物模型方便控制变量,可以最大程度减少混杂因素的干扰,并使得在疾病发生、发展极早期采集样本成为可能;此外,患者的疾病分期、分型、用药情况等信息不能被忽视,现有样本策略和分析方式有待优化,例如,对同一个人不同时期、不同状态(例如患病前后)的尿液样本进行前后对照是一种理想的分析方式,这种方式能够消除个体间差异性的影响,符合个性化、精准化医疗的趋势;在无自身对照样本的情况下,一对多的分析方法能够更好地体现个体与健康群体的差别,辅助未知疾病的诊断和鉴别。尿液大分子的膜保存方式使得临床样本的保存更加简单经济。尿液生物标志物领域研究的进步需要政策和伦理的支持、资金和人力长期持续的投入以及大样本、大数据的辅助。本文综述了尿液生物标志物的重要概念、理论思想、发展历程、研究现状、主要方法和技术以及未来展望等内容,期望能较为全面地展示尿液蛋白质组在生物标志物领域广阔的应用前景。

关键词：尿液蛋白质组学早期生物标志物

通过尿蛋白质组探索两种中成药对机体的整体影响

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中国科学：生命科学 2022年第8期52卷 1269-1280页

作者：鲍艺今潘宣圳高友鹤北京师范大学生命科学学院基因工程药物及生物技术北京市重点实验室北京100875

中药学作为一种独特的医学体系,是世界传统医学的重要组成部分.然而,中药组分的复杂性和多味中药的配伍应用使其发挥功效的作用机制尚不完全明确,在一定程度上阻滞了中药的现代化发展.尿液不受体内稳态的调节,这使得其能够敏感反映机体... 详细信息

中药学作为一种独特的医学体系,是世界传统医学的重要组成部分.然而,中药组分的复杂性和多味中药的配伍应用使其发挥功效的作用机制尚不完全明确,在一定程度上阻滞了中药的现代化发展.尿液不受体内稳态的调节,这使得其能够敏感反映机体发生的变化.本研究分别建立两种中药(复方丹参滴丸和藿香正气口服液)的大鼠灌胃模型,收集健康大鼠灌胃前后的尿液,并使用液相色谱串联质谱技术(liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS/MS)对提取的尿蛋白进行分析,并对差异蛋白进行生物学通路的分析.与灌胃前比,在复方丹参滴丸灌胃模型组中鉴定到84个差异蛋白,在藿香正气口服液灌胃模型组中鉴定到64个差异蛋白.其中,复方丹参滴丸组差异蛋白富集到的生物学通路与其治疗心血管疾病的作用机制有关,如糖酵解、脂类代谢等.结果表明,尿液蛋白质组学可以直接系统反映中药对机体的整体影响,这提供了一种研究中药作用功效的新方法.

关键词：蛋白质组学尿液中药

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甲氨蝶呤对大鼠尿液蛋白质组的影响

生物工程学报 2022年第10期38卷 3914-3924页

作者：董新文胡名玥孟文书高友鹤北京师范大学生命科学学院基因工程药物与生物技术北京市重点实验室北京100875

甲氨蝶呤是常见的免疫抑制剂,曾被大剂量用于治疗癌症,近年来其被小剂量用于治疗类风湿性关节炎。文中尝试研究甲氨蝶呤对大鼠尿蛋白质组的影响。大鼠口服甲氨蝶呤构造用药模型,再收集大鼠10 h内的尿液,并且采用液相色谱串联质谱(liquid... 详细信息

甲氨蝶呤是常见的免疫抑制剂,曾被大剂量用于治疗癌症,近年来其被小剂量用于治疗类风湿性关节炎。文中尝试研究甲氨蝶呤对大鼠尿蛋白质组的影响。大鼠口服甲氨蝶呤构造用药模型,再收集大鼠10 h内的尿液,并且采用液相色谱串联质谱(liquid chromatography tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)分析大鼠的尿蛋白。总共鉴定到31个差异蛋白,其中7个蛋白与甲氨蝶呤药物作用和类风湿性关节炎症状有关。部分大鼠的生物学过程反映了甲氨蝶呤对机体谷胱甘肽代谢以及对JAK/STAT信号通路的影响。结果显示,尿蛋白具有反映甲氨蝶呤对大鼠机体影响的能力。对单个大鼠个体差异蛋白的分析体现出不同个体对该药物的反应有较大差异。

关键词：甲氨蝶呤尿液蛋白组学类风湿性关节炎

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大鼠急性低氧模型尿液蛋白质组的变化

生物工程学报 2022年第10期38卷 3878-3887页

作者：鲍艺今成祥朱玲玲范明高友鹤北京师范大学基因工程药物及生物技术北京市重点实验室北京100875 军事认知与脑科学研究所北京100850

本研究旨在探究急性低氧对大鼠尿液蛋白质组造成的影响。在该项研究中,大鼠被放置于模拟海拔5000 m高原环境的低氧舱内24 h。在低氧后0、12、24 h收集尿液样本,并使用液相色谱-串联质谱技术(LC-MS/MS)对尿蛋白进行分析。与低氧0h相比,低... 详细信息

本研究旨在探究急性低氧对大鼠尿液蛋白质组造成的影响。在该项研究中,大鼠被放置于模拟海拔5000 m高原环境的低氧舱内24 h。在低氧后0、12、24 h收集尿液样本,并使用液相色谱-串联质谱技术(LC-MS/MS)对尿蛋白进行分析。与低氧0h相比,低氧12h组共鉴定到144个差异蛋白,低氧24 h组共鉴定到129个差异蛋白。功能分析显示,差异蛋白参与了一系列与低氧应激有关的生物学通路,如抗氧化应激、糖酵解、补体和凝血级联反应等。研究结果表明,尿液蛋白质组可以反映急性低氧刺激后的显著变化。这些发现可能提供了一种判断机体缺氧状态的方法,有助于辅助检测缺氧状态。

关键词：蛋白质组学尿液低氧动物模型

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尿液作为新型生物标志物来源的探索

生物化学与生物物理进展 2016年第11期43卷 1019-1028页

作者：井健高友鹤北京师范大学生命科学学院北京市基因工程药物与生物技术重点实验室北京100875

机体各种变化是生物标志物研究的核心内容.因为机体固有的稳态调控机制,在血液中早期产生的变化容易被清除.而在尿液中不存在稳态调控机制,允许容纳更多的变化因素存在.尤其在疾病发生的早期阶段,从尿液中更有可能发现新型的早期生物标... 详细信息

机体各种变化是生物标志物研究的核心内容.因为机体固有的稳态调控机制,在血液中早期产生的变化容易被清除.而在尿液中不存在稳态调控机制,允许容纳更多的变化因素存在.尤其在疾病发生的早期阶段,从尿液中更有可能发现新型的早期生物标志物.在尿液生物标志物研究中,亦应当考虑药物的影响.使用尿液生物标志物研究路线图,能够有效规避各种影响因素对于尿液生物标志物研究的干扰;同时,结合膜处理新技术,有利于经济、高效地大规模收集尿液样本,促进尿液生物标志物的大规模研究.另外,本文介绍了最容易在尿液中体现出变化的肾脏疾病生物标志物的研究进展.尿液生物标志物的研究,将赋予人类在疾病预防、诊断、治疗及预后监测等诸多方面实现更多进步的可能性.

关键词：变化稳态机制尿液生物标志物

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尿蛋白质组反映机体状态的边界探索

延安大学学报（医学科学版） 2023年第1期21卷 1-3页

作者：高友鹤北京师范大学北京100875

未来改变医学的一个重要方向是早期敏感地发现机体状态的变化,这样才能在不可逆的状态到达之前进行早期干预。以往总是寄予希望能够通过提高检测的敏感度来发现血液中能反映机体状态的早期微小变化。由于血液受到机体稳态机制的控制,早... 详细信息

未来改变医学的一个重要方向是早期敏感地发现机体状态的变化,这样才能在不可逆的状态到达之前进行早期干预。以往总是寄予希望能够通过提高检测的敏感度来发现血液中能反映机体状态的早期微小变化。由于血液受到机体稳态机制的控制,早期微小的变化可能被从内环境中消弭。与之相反,尿液更能反映早期内环境的微小变化,是生物标志物的更好来源。很多与疾病相关的早期变化在尿蛋白质组的变化中可被找到。下一个问题是尿蛋白质组还有多少潜力,本文将总结本研究团队最近在这一方面的一些探索。

关键词：尿蛋白质组生物标志物机体状态

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微小病变性肾病早期差异尿蛋白质组分析

基础医学与临床 2010年第3期30卷 232-236页

作者：王燕高友鹤中国医学科学院基础医学研究所北京协和医学院基础学院生理与病理生理系北京100005

目的筛选微小病变性肾病早期尿蛋白标志物。方法以阿霉素肾病大鼠作为该病动物模型,采用LC-MS/MS蛋白质组学技术,非标记法蛋白质相对定量方法,分别分析尿全蛋白质组及ConA偶联琼脂糖珠富集的尿糖蛋白组的变化。结果尿全蛋白质组分析得... 详细信息

目的筛选微小病变性肾病早期尿蛋白标志物。方法以阿霉素肾病大鼠作为该病动物模型,采用LC-MS/MS蛋白质组学技术,非标记法蛋白质相对定量方法,分别分析尿全蛋白质组及ConA偶联琼脂糖珠富集的尿糖蛋白组的变化。结果尿全蛋白质组分析得到25个差异蛋白,分别来源于血浆蛋白、免疫炎性细胞分泌蛋白及泌尿道特异分泌蛋白等,参与不同的致病过程,如血流动力学改变、足细胞损伤及免疫功能紊乱等;尿糖蛋白质组分析得到21个差异蛋白,其中12个蛋白(57%)与未进行富集实验得到的差异蛋白不同,说明两种方法具有互补性,可以从不同角度对肾脏病变进行刻画。结论这些差异蛋白可作为微小病变性肾病早期诊断的候选标志物,对其功能的进一步验证将有助于其发病机制的解析。

关键词：微小病变阿霉素肾病尿蛋白蛋白质组质谱技术

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加热洗脱硝酸纤维膜上保存的尿蛋白质

生物工程学报 2015年第9期31卷 1387-1392页

作者：秦伟伟高友鹤中国医学科学院基础医学研究所医学分子生物学国家重点实验室北京100005 北京师范大学生命科学学院生物化学系北京100875

用膜保存尿蛋白质对于生物标志物的研发意义重大,从保存尿蛋白质的硝酸纤维膜上洗脱蛋白质的有效性,决定着保存方法被接受的程度和应用的范围。加热洗脱蛋白质的方法,通过提高硝酸纤维膜溶解时的温度等方式;并运用SDS-PAGE和LC-MS/MS分... 详细信息

用膜保存尿蛋白质对于生物标志物的研发意义重大,从保存尿蛋白质的硝酸纤维膜上洗脱蛋白质的有效性,决定着保存方法被接受的程度和应用的范围。加热洗脱蛋白质的方法,通过提高硝酸纤维膜溶解时的温度等方式;并运用SDS-PAGE和LC-MS/MS分析加热洗脱方法所制备的尿蛋白质样品,将其与强烈涡旋洗脱方法和直接丙酮沉淀方法所制备的尿蛋白质样品比较。结果显示,加热洗脱方法比强烈涡旋洗脱方法获得更多的蛋白质(P<0.05),且蛋白质无降解;加热洗脱方法和直接丙酮沉淀方法制备的蛋白质样品,质谱所鉴定到蛋白质重叠率无明显差异(分别是92.6%、96.8%),蛋白质丰度CV值<20%的蛋白质占总蛋白质的比例均很高(分别是85.2%、94.4%)。加热洗脱法具有很好的技术重复性,操作更加高效、简单,有利于用膜保存尿蛋白质方法的推广应用。

关键词：尿蛋白质保存硝酸纤维膜蛋白质组学生物样本保存

验证性筛选PDZ结构域结合配体文库快速研究HtrA2/Omi PDZ结构域的结合特性

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中国科学（C辑） 2007年第1期37卷 107-116页

作者：马素参宋婀莉高诗娟田瑞高友鹤中国医学科学院基础医学研究所中国协和医科大学基础医学院医学分子生物学国家重点实验室蛋白质组学研究中心病理生理学系北京100005

HtrA2/Omi是一种线粒体丝氨酸蛋白酶,在哺乳动物细胞中具有双重功能,即诱导细胞凋亡和参与维持线粒体活性的动态平衡.PDZ结构域是最重要的蛋白质相互作用结构域之一,参与多种生物学过程,如细胞信号转导、蛋白质降解、细胞骨架组织等.最... 详细信息

HtrA2/Omi是一种线粒体丝氨酸蛋白酶,在哺乳动物细胞中具有双重功能,即诱导细胞凋亡和参与维持线粒体活性的动态平衡.PDZ结构域是最重要的蛋白质相互作用结构域之一,参与多种生物学过程,如细胞信号转导、蛋白质降解、细胞骨架组织等.最近研究发现,HtrA2/Omi蛋白的PDZ结构域与配体的相互作用,可以调节HtrA2/Omi蛋白自身的水解酶活性.以HtrA2/Omi PDZ结构域为研究对象,用酵母双杂交系统验证性筛选PDZ结构域结合配体文库,快速研究该结构域的结合特性,并在人类全蛋白质组范围内预测并发现该结构域新的相互作用蛋白,最后分析这些新的相互作用所能够形成的最小相互作用网络来评估其可信度.研究结果揭示了HtrA2/Omi PDZ结构域新的结合特性,即:不仅能够结合已报道的II类PDZ配体而且还可以结合I类和III类PDZ配体,并且配体-3位氨基酸具有一定范围内的可变性.而且,发现了7个新的HtrA2/Omi PDZ结构域相互作用蛋白,为进一步阐明HtrA2/Omi蛋白的生物学功能提供了重要线索.同时证明了验证性筛选目的结构域结合配体文库,这一结构域结合特性研究新策略的实用性和高效性.

关键词： HtrA2/Omi PDZ结构域结构域结合特性验证性筛选蛋白质相互作用生物信息学