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表观遗传学与糖尿病肾脏病

中华肾脏病杂志 2020年第1期36卷 58-62页

作者：林乔轩马屹茕丁国华武汉大学人民医院肾内科武汉430060

糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病患者普遍存在的一种微血管并发症,它也是糖尿病患者死亡的主要病因之一。近年来大量体内和体外实验发现和证实,表观遗传学通过多种机制改变基因表达,造成细胞功能异常,最终导致DKD的... 详细信息

糖尿病肾脏病(diabetic kidney disease,DKD)是糖尿病患者普遍存在的一种微血管并发症,它也是糖尿病患者死亡的主要病因之一。近年来大量体内和体外实验发现和证实,表观遗传学通过多种机制改变基因表达,造成细胞功能异常,最终导致DKD的发生与进展。本文从DNA甲基化、组蛋白修饰和非编码核糖核酸(ncRNA)参与DKD肾小球足细胞损伤、肾小管上皮细胞损伤和炎性反应等病理生理过程的研究进展做一综述。

关键词：糖尿病肾病 DNA甲基化组蛋白修饰非编码核糖核酸表观遗传学

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线粒体损伤在糖尿病肾病中的研究进展

中华肾脏病杂志 2018年第10期34卷 796-800页

作者：陶娱马屹茕梁伟丁国华武汉大学人民医院肾内科武汉430060

糖尿病肾病（DN）为终末期。肾病（ESRD）最主要的原因之一。既往针对DN传统发病机制的临床干预包括：抑制炎性相关因子的产生、晚期糖基化终末产物（advancedglycationendproducts，AGEs）增多以及肾素．血管紧张素系统（reninangioten... 详细信息

糖尿病肾病（DN）为终末期。肾病（ESRD）最主要的原因之一。既往针对DN传统发病机制的临床干预包括：抑制炎性相关因子的产生、晚期糖基化终末产物（advancedglycationendproducts，AGEs）增多以及肾素．血管紧张素系统（reninangiotensionsystem，RAS）异常激活。

关键词：糖尿病肾病线粒体损伤晚期糖基化终末产物血管紧张素系统相关因子临床干预发病机制终末期

AKAP1在疾病发生发展中的作用及其调控机制研究进展

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武汉大学学报（医学版） 2019年第4期40卷 678-682页

作者：陈朝威马屹茕丁国华武汉大学人民医院肾内科

A激酶锚定蛋白(AKAPs)是一类结构不同、功能相关的激酶调节蛋白家族。AKAP1是其家族成员之一,主要锚定在线粒体外膜上,通过募集各种信号分子从而调控线粒体功能。越来越多的研究证据表明AKAP1在肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病、急性肺... 详细信息

A激酶锚定蛋白(AKAPs)是一类结构不同、功能相关的激酶调节蛋白家族。AKAP1是其家族成员之一,主要锚定在线粒体外膜上,通过募集各种信号分子从而调控线粒体功能。越来越多的研究证据表明AKAP1在肿瘤、心血管疾病、神经系统疾病、急性肺损伤中发挥着重要作用。本文通过阐述AKAP1的生理功能,并对其在各种疾病发生发展的作用机制进展进行综述,为进一步研究提供基础和方向。

关键词： AKAP1 线粒体分裂肿瘤心血管疾病神经系统疾病急性肺损伤

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液体活检在肾脏病诊治中的应用

中华肾脏病杂志 2019年第5期35卷 397-400页

作者：陈朝威马屹茕杨倩梁伟丁国华武汉大学人民医院肾内科武汉430060

液体活检是近年来发展较快的一项检测技术,该技术目前已在多个领域取得了诸多突破性进展。随着液体活检研究技术的发展和研究成果的积累,液体活检在临床中的应用日益广泛。然而液体活检在肾脏病诊治方面的进展报道较少,我们通过对肾脏... 详细信息

液体活检是近年来发展较快的一项检测技术,该技术目前已在多个领域取得了诸多突破性进展。随着液体活检研究技术的发展和研究成果的积累,液体活检在临床中的应用日益广泛。然而液体活检在肾脏病诊治方面的进展报道较少,我们通过对肾脏液体活检与传统肾脏活检的区别、肾脏液体活检的检测标本及肾脏液体活检的临床应用等方面的研究进行综述,讨论液体活检在肾脏疾病诊治领域的临床应用及其发展前景。

关键词：肾脏病诊断治疗液体活检

C末端Src激酶在血管紧张素Ⅱ诱导足细胞骨架重构中的作用

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中华肾脏病杂志 2015年第11期31卷 842-847页

作者：张璐任志龙杨倩马屹茕丁国华武汉大学人民医院肾内科 430060

目的观察血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）刺激对大鼠肾脏及条件永生性小鼠足细胞C末端Src激酶（C—terminal Srckinase，Csk）表达的影响，探讨Csk在Angll诱导足细胞骨架重构中的作用。方法24只无特定病原（SPF）级雄性Wista大鼠皮下埋置渗透性... 详细信息

目的观察血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）刺激对大鼠肾脏及条件永生性小鼠足细胞C末端Src激酶（C—terminal Srckinase，Csk）表达的影响，探讨Csk在Angll诱导足细胞骨架重构中的作用。方法24只无特定病原（SPF）级雄性Wista大鼠皮下埋置渗透性微泵，随机分为正常对照组和AnglI输注组（AngⅡ以400ng·kg^-1·min^-1持续输注），于造模后2周和4周留取肾组织用于后续实验。采用透射电镜观察各组大鼠肾脏足细胞超微结构改变；Western印迹检测各组大鼠Csk蛋白表达水平；免疫荧光法检测肾脏Csk表达及分布改变。体外培养条件永生性小鼠足细胞（MPC），Western印迹法检测不同浓度AngⅡ（10^-9、10^-8、10^-7、10^-6、10^-5mol／L）刺激MPC细胞6h及10^-6mol／LAngⅡ刺激不同时间（0、1．5、3、6、12、24h）后足细胞Csk蛋白表达水平。CsksiRNA转染足细胞下调Csk表达，异硫氰酸荧光素（FITC）-鬼笔环肽（phalloidin）标记F-actin评价AngⅡ、细胞松弛素D（CytochalasinD）诱导的足细胞骨架重构改变。结果（1）透射电镜观察发现，AngⅡ输注组大鼠足细胞出现足突融合；（2）免疫荧光及Western印迹显示，AngⅡ输注组肾小球Csk表达增加（P〈0．05）；（3）AngⅡ可诱导培养的小鼠足细胞Csk蛋白表达增加（P〈0．05），且呈时间和剂量依赖性；（4）CsksiRNA转染足细胞下调Csk表达，可减轻AngⅡ诱导的足细胞F—actin重构，可减轻细胞松弛素D诱导的足细胞骨架破坏。结论AngⅡ可诱导Csk表达上调，Csk可能参与了AngⅡ诱导的足细胞骨架重构及足突融合。

关键词： Src族激酶类足细胞细胞骨架血管紧张素Ⅱ

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iPS细胞与肾脏再生

国际泌尿系统杂志 2014年第6期34卷 944-946页

作者：马屹茕丁国华梁伟武汉大学人民医院肾内科湖北武汉430060

诱导多潜能干细胞（induced pluripotent stem cell,iPS）是指通过特定转录因子的表达将体细胞诱导成为具有多向分化潜能的干细胞,这种细胞与胚胎干细胞（ES）有着相似的特征,同时避免了ES细胞免疫排斥及伦理道德等问题,因此在临床上具... 详细信息

诱导多潜能干细胞（induced pluripotent stem cell,iPS）是指通过特定转录因子的表达将体细胞诱导成为具有多向分化潜能的干细胞,这种细胞与胚胎干细胞（ES）有着相似的特征,同时避免了ES细胞免疫排斥及伦理道德等问题,因此在临床上具有极大的应用潜能.目前,许多研究小组已建立一系列疾病特异性的iPS细胞系,iPS细胞在肾病方面的研究也已经取得了一定的进展,本文从iPS细胞的产生、疾病特异性iPS细胞的建立、在肾病方面的研究进展以及iPS细胞的临床前景进行综述.

关键词：肾干细胞再生

AKAP1在高糖诱导的足细胞线粒体分裂中的作用

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中华肾脏病杂志 2018年第7期34卷 523-530页

作者：陶娱马屹茕陈朝威杨倩丁国华武汉大学人民医院肾内科 430060

目的研究A激酶锚定蛋白（AKAP1）在高糖诱导足细胞线粒体分裂中的作用及可能的信号转导通路。方法体外培养条件永生性人足细胞，完全分化并同步化处理后进行后续实验。实验分组：（1）葡萄糖浓度分为5、15、25、35mmol／L组刺激足细胞48... 详细信息

目的研究A激酶锚定蛋白（AKAP1）在高糖诱导足细胞线粒体分裂中的作用及可能的信号转导通路。方法体外培养条件永生性人足细胞，完全分化并同步化处理后进行后续实验。实验分组：（1）葡萄糖浓度分为5、15、25、35mmol／L组刺激足细胞48h；（2）高糖（35mmol／L）培养基分别刺激足细胞12、24、36、48h；（3）正常对照组（5mmol／L葡萄糖）、高渗对照组（30mmol／L甘露醇＋5mmol／L葡萄糖）、高糖组（35mmol／L葡萄糖）、高糖（35mmol／L葡萄糖）＋AKAP1siRNA组。免疫荧光染色检测足细胞中AKAP1的表达和分布，Western印迹检测足细胞中AKAP1、线粒体动力相关蛋白1（dynamin related protein1，Drp1）、P-Drp1蛋白水平。Mitotracker Red染色观察各组足细胞线粒体形态，对长度、纵横比、形状系数定量分析。流式细胞术评价足细胞凋亡水平。结果与正常组比较，高糖刺激导致足细胞凋亡增加（P〈0．05），线粒体分裂增加、纵横比及形状系数降低（均P〈0．05），AKAP1蛋白表达水平、P-Drp1／Drp1以时间、浓度依赖方式增加（P〈0．05）；与高糖组比较，AKAP1siRNA转染后线粒体分裂减少，线粒体纵横比及形状系数升高（均P〈0．05），足细胞凋亡减少；AKAP1蛋白水平及P-Drp1／Drp1下降（P〈0．05）；上述各项高渗对照组与正常对照组差异均无统计学意义（均P〉0．05）。结论高糖刺激下AKAP1可能通过线粒体Drp1调控足细胞线粒体分裂，导致足细胞损伤。

关键词：足细胞线粒体糖尿病.肾病 A激酶锚定蛋白1 动力相关蛋白1

成人特发性膜性肾病与分泌型磷脂酶A2-ⅠB及抗磷脂酶A2受体抗体的相关性研究

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中国全科医学 2015年第9期18卷 1018-1022,1028页

作者：杨雪芬潘阳彬丁国华万建新马屹茕杨红霞武汉大学人民医院肾内科湖北省武汉市430060 福建医科大学附属第一医院肾内科

目的探讨成人特发性膜性肾病(IMN)与分泌型磷脂酶A2-ⅠB(s PLA2-ⅠB)、抗磷脂酶A2受体抗体(Anti-PLA2R AB)的相关性。方法选取2013年7—12月武汉大学人民医院、福建医科大学附属第一医院经肾活检证实的成人IMN、继发性膜性肾病(SMN)患者... 详细信息

目的探讨成人特发性膜性肾病(IMN)与分泌型磷脂酶A2-ⅠB(s PLA2-ⅠB)、抗磷脂酶A2受体抗体(Anti-PLA2R AB)的相关性。方法选取2013年7—12月武汉大学人民医院、福建医科大学附属第一医院经肾活检证实的成人IMN、继发性膜性肾病(SMN)患者共30例,其中IMN 20例、SMN 10例,另选取同时期体检健康的志愿者5例为对照组。根据24 h尿蛋白总量分为低蛋白尿组7例、中蛋白尿组11例、高蛋白尿组17例。酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清s PLA2-ⅠB水平;免疫组化法检测肾脏s PLA2-ⅠB表达;间接免疫荧光法检测血清Anti-PLA2R AB表达。结果 IMN组和SMN组血清s PLA2-ⅠB水平高于对照组(P0.05)。IMN和SMN患者血清s PLA2-ⅠB水平与年龄、24 h尿蛋白总量呈正相关(r值分别为0.475和0.581,P值分别为0.008和0.002),与血清总蛋白、清蛋白呈负相关(r值分别为-0.487和-0.473,P值分别为0.009和0.011);多元线性回归分析结果显示,年龄、24 h尿蛋白总量与血清s PLA2-ⅠB水平呈独立正相关(P<0.05)。高蛋白尿组血清s PLA2-ⅠB水平、s PLA2-ⅠB阳性区域面积占肾小球区域面积比例高于低蛋白尿组和中蛋白尿组,中蛋白尿组血清s PLA2-ⅠB水平、s PLA2-ⅠB阳性区域面积占肾小球区域面积比例高于低蛋白尿组(P<0.05)。IMN组Anti-PLA2R AB表达阳性率60%(12/20)高于SMN组的20%(2/10)(P=0.039)。结论年龄、24 h尿蛋白总量与血清s PLA2-ⅠB水平呈独立正相关,血清s PLA2-ⅠB水平可能与IMN病情有一定相关性;IMN患者血清Anti-PLA2R AB阳性率高于SMN患者,提示Anti-PLA2R AB可能是IMN的特异性抗体,且有助于IMN与SMN的鉴别诊断。

关键词：肾小球肾炎,膜性 ⅠB型磷脂酶A2 受体,磷脂酶A2

线粒体融合蛋白2在高糖诱导的足细胞内质网应激与凋亡中的作用

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中华肾脏病杂志 2021年第6期37卷 507-515页

作者：曹芸陈朝威胡继佳冯俊朱子敬马屹茕丁国华武汉大学人民医院肾内科武汉430060

目的探讨线粒体融合蛋白2(mitofusion 2,Mfn2)在高糖诱导的足细胞内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS)与凋亡中的作用及分子机制。方法(1)构建链脲菌素(streptozocin,STZ)诱导大鼠糖尿病(diabetes mellitus,DM)模型。HE染色观察肾组织病理结构改变;免疫组化检测肾小球Mfn2、CCAAT/增强子结合蛋白同源蛋白(CCAAT/enhancer-binding protein homologous protein,CHOP)表达;Western印迹法检测肾小球Mfn2、蛋白激酶RNA样内质网激酶(protein kinase RNA-like ER kinase,PERK)、磷酸化(p)-PERK、CHOP表达。(2)体外培养人永生化足细胞(human podocyte,HPC),分为正常对照组、甘露醇组和高糖组。免疫荧光检测各组足细胞Mfn2分布及表达。Western印迹法检测各组足细胞Mfn2、PERK、p-PERK、CHOP表达;AnnexinⅤ-PE/7AAD双染法流式细胞术检测各组足细胞凋亡水平。(3)体外培养HPC,分为正常对照组、高糖组、高糖+Mfn2质粒转染组和高糖+空质粒转染组。Western印迹法检测各组足细胞Mfn2、PERK、p-PERK、CHOP表达;免疫荧光检测各组足细胞CHOP表达;JC-1染色法检测各组足细胞线粒体膜电位改变;AnnexinⅤ-PE/7AAD双染法流式细胞术检测各组足细胞凋亡水平。结果(1)与对照组大鼠相比,DM组大鼠肾小球系膜基质增生明显,Mfn2表达下调,ERS相关蛋白p-PERK/PERK比值、CHOP表达上调(均P0.05)。(3)与高糖组相比,Mfn2过表达可恢复线粒体膜电位,降低HPC凋亡率,下调p-PERK/PERK比值及CHOP表达(均P0.05)。结论高糖刺激的足细胞通过下调Mfn2表达诱导ERS,导致足细胞凋亡增加。上调Mfn2可有效缓解高糖诱导的足细胞ERS并减少足细胞凋亡。

关键词：糖尿病肾病足细胞内质网应激凋亡线粒体融合蛋白2