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天然产物法卡林二醇与人类GABAA受体的相互作用机制研究

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天然产物法卡林二醇与人类GABAA受体的相互作用机制研究

作者：陈海瑶吉林大学

学位级别：硕士

神经退行性疾病是大脑和脊髓的细胞神经元缺失而引起的不可逆转的疾病,病因尚不明确,也无彻底治愈的特效药。近年来病患数量在不断增加,预计2050年全球约有1.52亿神经退行性疾病患者,解决神经退行性疾病的问题迫在眉睫。长期服用西药不... 详细信息

神经退行性疾病是大脑和脊髓的细胞神经元缺失而引起的不可逆转的疾病,病因尚不明确,也无彻底治愈的特效药。近年来病患数量在不断增加,预计2050年全球约有1.52亿神经退行性疾病患者,解决神经退行性疾病的问题迫在眉睫。长期服用西药不仅会带副作用也会产生依赖性,这迫使人们寻找新的方法和途径。然而多项研究表明,中药在治疗神经退行性疾病方面发挥了重要作用。利用中药中的天然产物开发新药对治疗神经退行性疾病具有重要意义。法卡林二醇(falcarindiol)是一种天然的聚乙炔醇化合物,已证明具有抗炎、影响神经功能和潜在的抗癌特性。GABA受体是重要的神经类受体也是许多神经类药物的作用靶点。例如镇静剂、麻醉剂、抗癫痫药物等都可以作用于GABA受体。研究表明,法卡林二醇对GABA受体有一定的调节作用,效果如何目前未知。在此背景下,我们通过计算模拟研究人体GABA受体(亚基组成为α1β2γ2)和法卡林二醇的相互作用机制。我们对研究的设想如下:1)确定法卡林二醇在GABA受体上稳定结合的位点。2)法卡林二醇在结合位点如何调节GABA受体,激活作用还是拮抗作用?因此对GABA受体进行位点预测和分子对接后,得到7个位点复合物先进行了常规分子动力学模拟,法卡林二醇与受体在7个位点的结合自由能计算,通过伞形采样模拟确定不同位点所起的作用,后续又对法卡林二醇如何影响GABA分子结合GABA受体,GABA受体构象变化等进行分析。结果表明:1)通过结合自由能计算后,我们确定法卡林二醇在受体上结合稳定的6个位点。2)伞形采样模拟结果得到法卡林二醇在6个位点都使氯离子通过通道的能量值高于单独GABA蛋白的情况。这说明法卡林二醇存在时不利于氯离子进入细胞内起到拮抗作用。3)法卡林二醇存在时GABA分子在200ns内都相继脱离了受体,β亚基loop C上残基SER201的CA原子和α亚基上残基LEU128的CA原子间距离随时间变大。说明了法卡林二醇的存在不利于GABA分子与受体结合起到拮抗作用。4)从构象变化上看到跨膜螺旋发生顺时针旋转,而受体激活剂通常会使螺旋发生逆时针转动通道有打开的趋势。说明法卡林二醇没有使通道趋向开放的状态进而起到拮抗作用。螺旋的顺时针转动及氨基酸残基曲率变化都揭示了跨膜区位点的法卡林二醇使螺旋亚基之间发生驱动,进而带动胞外区亚基顺时针转动,β亚基上loop C呈打开趋势。总之,我们通过分子动力学模拟和相应的分析方法,确定了法卡林二醇在GABA受体上结合稳定的位点,并且这些位点均对受体产生拮抗作用,最终得到三个有效位点在跨膜结构域。将为后续研究聚乙炔醇类化合物对GABA受体作用及相应药物开发提供理论依据。

关键词：法卡林二醇 GABAA受体分子动力学模拟结合自由能伞形采样模拟

威权型领导对基层公务员职场偏差行为的影响研究——以心理契约违背为中介变量

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威权型领导对基层公务员职场偏差行为的影响研究——以心理契约违...

作者：陈海瑶长春工业大学

学位级别：硕士

受经济环境下行和新冠疫情的影响,随着众多自上而下的各项战略性、全局性、创新性工作的铺开,部分基层公务员处在持续高压状态下,工作积极性降低,甚至出现包含惰怠、渎职、贪墨、自利、不合作等行为在内的职场偏差行为,对各级政府的平... 详细信息

受经济环境下行和新冠疫情的影响,随着众多自上而下的各项战略性、全局性、创新性工作的铺开,部分基层公务员处在持续高压状态下,工作积极性降低,甚至出现包含惰怠、渎职、贪墨、自利、不合作等行为在内的职场偏差行为,对各级政府的平稳高效运转和基层政府的行政能力产生较大影响。为了解基层公务员职场偏差行为的影响因素及机制,在查阅大量职场偏差行为相关文献与研究的基础上,结合温州市基层公务员群体现状以及自身观点确立研究方向,以社会交换理论、领导组织化身理论等为基础,本文采用问卷调查法以温州市基层公务员123名下属和43名直接领导为配对样本,分析威权型领导对温州市基层公务员职场偏差行为的影响机制,建立假设模型并进行分析验证。结果表明,第一,威权型领导对基层公务员的职场偏差行为产生正向影响;第二,心理契约违背对基层公务员职场偏差行为产生正向影响;第三,威权型领导对基层公务员的心理契约违背产生正向影响;第四,上级领导作为组织代理人,对组织心理契约条款有一定的主观影响,从而导致下属产生心理契约的违背,产生职场偏差行为,进一步验证心理契约的违背在威权型领导和基层公务员职场偏差行为之间起到了一定的中介效应。本文通过对温州市基层公务员的职场偏差行为的影响因素研究,丰富了基层公务员职场偏差行为的有关研究。深入研究威权型领导对温州市基层公务员职场偏差行为的影响机理,提出相应的措施来减少职场偏差行为,提升公务员队伍以及政府机关的工作绩效,为公务员人事部门提供借鉴。

关键词：基层公务员职场偏差行为威权型领导心理契约违背

天然产物法卡林二醇与人类GABA_(A)受体相互作用的机制

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高等学校化学学报 2023年第2期44卷 114-123页

作者：沈琦陈海瑶高登辉赵熹那日松刘佳黄旭日吉林大学理论化学研究所长春130061 河南农业大学植物保护学院郑州450046

通过分子动力学模拟、伞形采样模拟、结合自由能计算和分子对接等方法,研究了法卡林二醇在γ-氨基丁酸A型(GABA_(A))受体上结合作用的模式和对GABAA受体动态属性的影响,确定了3个有效结合位点均对此受体产生拮抗作用,为后续研究聚乙炔... 详细信息

通过分子动力学模拟、伞形采样模拟、结合自由能计算和分子对接等方法,研究了法卡林二醇在γ-氨基丁酸A型(GABA_(A))受体上结合作用的模式和对GABAA受体动态属性的影响,确定了3个有效结合位点均对此受体产生拮抗作用,为后续研究聚乙炔醇类化合物对GABA_(A)受体作用及相应药物开发提供了理论依据.

关键词：法卡林二醇 γ-氨基丁酸A型受体分子动力学模拟拮抗作用

扬子江城市群协同发展研究——基于休闲旅游资源的空间分析

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文化产业研究 2023年第1期32卷 243-257页

作者：黄韫慧聂雨瑶陈海瑶南京大学长三角文化产业发展研究院

本文考察扬子江8市旅游资源的空间分布,划分6类资源并基于扬子江城市群内旅游资源的POI数据,运用平均最近邻分析和核密度估计法分析扬子江城市群各类休闲旅游资源的空间分布特征,探索各地的旅游资源开发潜力。结果表明:①旅游资源呈现... 详细信息

本文考察扬子江8市旅游资源的空间分布,划分6类资源并基于扬子江城市群内旅游资源的POI数据,运用平均最近邻分析和核密度估计法分析扬子江城市群各类休闲旅游资源的空间分布特征,探索各地的旅游资源开发潜力。结果表明:①旅游资源呈现“两极多心”的多中心分类集聚特征;②资源集聚点滨水分布;③城市立体交通网络穿过资源集聚点。最后,文章基于上述结论,提出建设扬子江城市休闲旅游协同发展的“两极三轴五圈”协同开发建议。

关键词：休闲旅游资源空间结构 POI数据平均最近邻分析核密度估计

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融合句法感知的双向解码神经机器翻译模型

哈尔滨理工大学学报 2024年

作者：徐欣瑶陈海龙张秀霞周信澎魏海月哈尔滨理工大学计算机科学与技术学院

针对Transformer采用自回归解码器从左向右进行解码，不能充分利用上下文信息等问题，该文提出了一种融入句法感知的双向解码神经机器翻译模型。首先，在传统Transformer模型的基础上增加一个反向解码器，采用前向解码器和后向解码器进... 详细信息

针对Transformer采用自回归解码器从左向右进行解码，不能充分利用上下文信息等问题，该文提出了一种融入句法感知的双向解码神经机器翻译模型。首先，在传统Transformer模型的基础上增加一个反向解码器，采用前向解码器和后向解码器进行双向解码，使得生成的解码结果可以包含上下文信息。其次，针对机器翻译中常见的曝光偏差问题，在模型中又加入一个前向解码器，通过优化Teacher Forcing机制来平衡Teacher Forcing训练阶段和自回归测试阶段解码环境的差异，缓解曝光偏差问题。最后，融合依存句法，生成具有句法指导的目标语言句子。实验结果表明，提出的翻译模型在中-英翻译任务上的BLEU值可以达到24.38，比基准模型提高了1.17个BLEU点，在英-德翻译任务上的BLEU值可以达到28.06，比基准模型提高了0.96个BLEU点。

关键词：神经机器翻译 Transformer模型依存句法自回归解码器

缓解融资约束必然促进企业创新吗?来自信贷扩张准实验的证据

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系统工程理论与实践 2024年第9期44卷 2779-2798页

作者：文强陈海强袁煜玲四川大学商学院厦门大学王亚南经济研究院厦门大学经济学院

融资约束被广泛视为制约企业创新的关键因素,但缓解融资约束是否一定能促进企业创新却有待探讨.有鉴于中国金融体系以银行信贷为主体,本文主要考察信贷扩张能否显著促进企业创新并分析其机制.利用2015年“取消存款利率上限”政策的实施... 详细信息

融资约束被广泛视为制约企业创新的关键因素,但缓解融资约束是否一定能促进企业创新却有待探讨.有鉴于中国金融体系以银行信贷为主体,本文主要考察信贷扩张能否显著促进企业创新并分析其机制.利用2015年“取消存款利率上限”政策的实施作为信贷扩张的外生冲击,本文构建双重差分模型进行实证检验,分析显示政策实施带来的银行存款竞争效应使得民营企业相对于非民营企业获得的贷款规模显著增加,然而企业在获得额外信贷资源后其创新投入和产出无显著变化.上述结果在高新技术企业与战略新兴企业等具有较大创新需求的样本中保持不变,对各地知识产权保护程度也不敏感,并且与企业获得的贷款期限结构无关.进一步分析发现,企业在信贷扩张后配置了更多金融资产,特别是短期金融资产,说明创新主观意愿不足更可能是信贷扩张并未带来企业创新增加的原因.本文研究揭示促进企业创新不能仅仅依赖于信贷扩张,而应结合创新驱动战略,改善创新环境并减少企业短视行为,通过提升创新相对回报来促进企业乐于创新.

关键词：信贷扩张企业创新企业金融化取消存款利率上限

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基于格子Boltzmann方法的钉扎螺旋波反馈控制

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物理学报 2024年第4期73卷 78-87页

作者：赖瑶瑶陈鑫梦柴振华施保昌华中科技大学数学与统计学院武汉430074 华中科技大学工程建模与科学计算湖北重点实验室武汉430074 华中科技大学数学与应用学科交叉创新研究院武汉430074

螺旋波是心室跳动过速和纤维性颤动的根源,钉扎螺旋波相对于自由螺旋波来说更难消除.本文采用格子Boltzmann方法求解,以FitzHugh-Nagumo模型为对象,研究了使用反馈控制法消除钉扎螺旋波.数值结果表明,无论钉扎螺旋波钉在圆形障碍物还是... 详细信息

螺旋波是心室跳动过速和纤维性颤动的根源,钉扎螺旋波相对于自由螺旋波来说更难消除.本文采用格子Boltzmann方法求解,以FitzHugh-Nagumo模型为对象,研究了使用反馈控制法消除钉扎螺旋波.数值结果表明,无论钉扎螺旋波钉在圆形障碍物还是矩形障碍物上,反馈控制法对其都具有很好的控制作用.此外,通过数值模拟系统研究了可激性系数、反馈控制信号幅度、记录反馈信号时间和障碍物的大小对钉扎螺旋波的控制情况.研究表明,钉扎螺旋波消除有三种情况.首先,反馈控制信号幅度和可激性系数与钉扎螺旋波消除所需的时间有关,反馈控制信号幅度越大或可激性系数越小,钉扎螺旋波消除越快.其次,障碍物大小和可激性系数影响着能成功消除钉扎螺旋波下记录反馈信号时间与加入反馈控制时间之间对应的时间间隔.最后,在保持加入反馈控制时间不变的情况下,记录反馈信号时间影响着能成功消除钉扎螺旋波所需的最小反馈控制信号幅度.

关键词：反馈控制法钉扎螺旋波 FitzHugh-Nagumo模型格子Boltzmann方法

聚醋酸乙烯酯(PVAc)对PHB/PCL共混物理化性能研究

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中国塑料 2024年第1期38卷 14-20页

作者：陈程张豪杨梦瑶陈海英孙昊卫灵君江南大学机械工程学院江苏省食品先进制造装备技术重点实验室江苏无锡214122

聚醋酸乙烯酯(PVAc)作为非共价键型增容剂加入到聚羟基丁酸酯(PHB)/聚己内酯(PCL)(25∶75,质量分数,下同)二元共混体系中,通过溶液浇铸法制备薄膜,探究不同含量的PVAc(1%、3%、5%)对PHB/PCL共混物体系的力学性能和理化性能的影响。结果... 详细信息

聚醋酸乙烯酯(PVAc)作为非共价键型增容剂加入到聚羟基丁酸酯(PHB)/聚己内酯(PCL)(25∶75,质量分数,下同)二元共混体系中,通过溶液浇铸法制备薄膜,探究不同含量的PVAc(1%、3%、5%)对PHB/PCL共混物体系的力学性能和理化性能的影响。结果表明,PVAc含量为1%时,薄膜的断裂伸长率和拉伸强度分别为未添加PVAc的PHB/PCL薄膜的2.50倍、1.19倍。傅里叶变换红外光谱(ATR‐FTIR)显示,在PVAc的桥联作用下,PHB和PCL的羰基(C=O)基团和甲基(CH_3)基团之间存在分子间氢键的相互作用,羰基峰(C=O)发生移位,并且峰值降低。扫描电子显微镜(SEM)显示,PVAc的加入降低了共混体系中分散相的尺寸,分布更为均匀,共混体系的相容性有所改善。

关键词：聚羟基丁酸酯聚己内酯聚醋酸乙烯酯增容剂共混

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低位直肠癌造口患者支持性照顾需求轨迹分析

护理学杂志 2024年第4期39卷 1-5页

作者：张瑶瑶张锡锴方洪春陈海燕屈利娟青岛大学附属医院胃肠外科山东青岛266000 青岛大学附属医院急诊科山东青岛266000

目的追踪低位直肠癌造口患者支持性照顾需求的变化轨迹及影响因素。方法使用癌症患者支持性照顾需求简明量表对267例低位直肠癌造口患者于术后1个月、3个月、6个月调查患者支持性照顾需求水平。使用潜类别增长模型分析患者支持性照顾需... 详细信息

目的追踪低位直肠癌造口患者支持性照顾需求的变化轨迹及影响因素。方法使用癌症患者支持性照顾需求简明量表对267例低位直肠癌造口患者于术后1个月、3个月、6个月调查患者支持性照顾需求水平。使用潜类别增长模型分析患者支持性照顾需求的变化轨迹,采用多分类logistic回归分析不同轨迹的影响因素。结果完成全程随访249例患者。肠造口患者支持性照顾需求变化轨迹存在3个类别:持续高需求组、需求快速下降组、需求缓慢下降组,分别占20.5%、43.8%、35.7%。logistic回归分析显示,年龄、文化程度、家庭人均月收入、化疗经历、并发症、合并慢性病、社会心理适应影响低位直肠癌造口患者支持性照顾需求轨迹类别(均P<0.05)。结论肠造口患者在术后6个月内支持性照顾需求得分呈下降趋势,患者支持性照顾需求具有群体异质性,临床医护人员可根据预测因素早期识别患者不同阶段的支持性照顾需求,制定精准化的干预措施,以满足患者照护需求。

关键词：直肠癌肠造口支持性照顾需求化疗并发症慢性病社会心理适应纵向研究