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镇痛药物XEN402的机制研究及其衍生物的设计、合成和活性评价

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镇痛药物XEN402的机制研究及其衍生物的设计、合成和活性评价

作者：王万富华东理工大学

学位级别：硕士

电压门控钠离子通道(Nav)是神经元等可兴奋细胞电活动的分子基础,Nav通道的基因突变和功能异常与疼痛、癫痫、心律失常等人类重大疾病紧密相关。Nav1.7通道是目前已发现的9个Nav通道亚型(Nav1.1-Nav1.9)之一,其功能增强型突变可导致三... 详细信息

电压门控钠离子通道(Nav)是神经元等可兴奋细胞电活动的分子基础,Nav通道的基因突变和功能异常与疼痛、癫痫、心律失常等人类重大疾病紧密相关。Nav1.7通道是目前已发现的9个Nav通道亚型(Nav1.1-Nav1.9)之一,其功能增强型突变可导致三种先天性疼痛疾病,分别是原发性红斑性肢痛症(Primary erythromelalgia,PE)、阵发性极度疼痛障碍(Paroxysmal extreme pain disorder,PEPD)和小纤维神经痛(Small fiber nerve pain,SFN),而功能丧失性突变产生先天性无痛症(Congenital insensitivity to pain,CIP)。Nav1.7产生的无痛症患者除嗅觉受到影响外,其它生理功能正常。因此,Nav1.7通道被认为是一类重要的镇痛靶点。然而,靶向Nav1.7的药物发现困难重重,目前仅有3个Nav1.7抑制剂进入Ⅱ期临床。OXEN402(TV-45070)是由Xenon和Teva制药公司联合开发的新型Nav1.7通道抑制剂,于2013年被FDA批准用于PE治疗的孤儿药。但目前对XEN402的作用机制和适应症人群认识不清,同时该分子存在活性低和选择性差的问题,研究XEN402的作用机制并发现新的活性衍生物有助于促进XEN402的临床应用和基于Nav1.7通道的镇痛药物发现。利用电生理手段,我们发现XEN402显著抑制表达在中国仓鼠卵巢细胞中的野生型Nav1.7通道电流,半数有效浓度(IC50)为4.4±0.1μM。动力学分析发现,XEN402显著超极化Nav1.7野生型通道的快失活(Fast inactivation),去极化通道的激活(Activation),但不影响通道的慢失活(Slow inactivation),不改变通道的激活和失活的时程。与经典的钠通道抑制剂相似,XEN402对通道表现出状态依赖性抑制(State-dependent block)和使用依赖性抑制(use-dependent block),该特征提示XEN402对参与疼痛爆发的Nav1.7通道表现出更强的抑制活性,而对静息状态的活性较弱。此外,我们发现XEN402促进通道进入失活态,减缓通道从失活态恢复,进而使Nav1.7通道处于无功能的失活态。因此,本实验结果提示XEN402通过改变Nav1.7通道的激活和失活电压,特别是快失活电压,以及促进通道进入无功能的失活状态发挥抑制作用。导致PE的Nav1.7突变按照其对通道动力学特征的影响可以分为三类:超级化通道的激活电压、去极化通道的失活电压、同时改变通道的激活和失活电压。通过分子生物学手段,我们构建了三类共计11个PE突变,并分别考察了 XEN402对它们的药理效应。发现与影响野生型通道不同:对仅影响激活的P1308L类,XEN402去极化突变体的激活电压,不影响失活;对仅影响失活的G616R类,XEN402超级化突变体的失活电压,不影响激活;对同时改变激活和失活的G856D类,XEN402同时逆转突变体的激活和失活电压。该实验结果表明,XEN402可能对不同突变来源的PE患者都有治疗作用。由于Nav1.7通道激活电压的超极化被认为是导致PE的主要原因,而XEN402对通道的激活影响较弱,起效浓度较高,且亚型选择性较差。我们通过构效关系优化的方法,对XEN402进行了结构改造:一方面在XEN402连接区的亚甲基上加一个乙撑基,即构成一个环丙基环。由于环丙基的张力太大,亲核取代的过程中,环丙基发生了开环,重排形成烯丙基结构,因此我们得到了另一类中间连接区为烯丙基的衍生物;另一方面将XEN402中特定的单环芳基变为并环芳基得到结构新颖的衍生物,例如将取代的呋喃结构变为2,3-二氢苯并呋喃结构,考察不同芳基类型对活性的影响。依据以上两种方法,设计合成了 4个目标衍生物(E1、E2、E3和E11)。电生理活性评价发现,衍生物E1-S对通道的抑制活性明显优于原型化合物,半数有效浓度为1.6 ± 0.1 μM。在对通道的激活电压的影响上,E1-S对Nav1.7野生型通道和导致PE的G856D突变体的激活电压的去极化程度均强于同等剂量的XEN402,说明E1-S具有比原型药物XEN402更强的抑制活性。基于上述实验结果,本论文研究了 Nav1.7抑制剂XEN402的作用机制,并发现活性优于XEN402的衍生物E1-S,为进一步靶向Nav1.7通道镇痛药物的发现提供了新的分子实体。

关键词： Nav1.7 红斑性肢痛症激活失活 XEN402

新型CH3NH3PbCl3及混合卤素钙钛矿光电晶体的生长与表征

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新型CH3NH3PbCl3及混合卤素钙钛矿光电晶体的生长与表征

作者：王万富南京信息工程大学

学位级别：硕士

有机—无机杂化钙钛矿材料CH3NH3PbX3因其优异的光电性能在太阳能电池及相关光电器件中获得了广泛应用。但是目前对其诸多基础性质尚不明确,为了优化有机—无机杂化钙钛矿太阳能电池的性能,生长CH3NH3PbX3单晶并研究其基础性能具有重要... 详细信息

有机—无机杂化钙钛矿材料CH3NH3PbX3因其优异的光电性能在太阳能电池及相关光电器件中获得了广泛应用。但是目前对其诸多基础性质尚不明确,为了优化有机—无机杂化钙钛矿太阳能电池的性能,生长CH3NH3PbX3单晶并研究其基础性能具有重要意义。本文中使用溶液法生长了 CH3NH3PbCl3、CH3NH3PbI3-xClx、CH3NH3PbI3-xBrx和CH3NH3PbBr3-yCly单晶,并对其生长、结构、光电性能等做了研究。主要研究成果如下:(1)分别采用蒸发结晶法和逆温结晶法,获得尺寸约为4 mm×3 mm×3 mm的CH3NH3Pbbl3单晶,晶格常数分别为5.6833A、5.6891A。晶体吸收边约为423 nm,光致发光峰为433 nm,带隙值为2.97 eV。(2)使用不同摩尔比的CH3NH3I和PbCl2为原料,HCl为溶剂,采用溶液缓慢降温法生长晶体。原料配比不同,产物不同。XPS结果表明CH3NH3PbI3-xClx晶体中Cl元素含量较低(0.91 at.%),此现象系Cl-离子和I-离子半径相差较大导致。生长出的CH3NH3PbI3-xClx 晶体的晶格常数为 a=b=8.8165A,c=12.7920A,带隙值为 1.57eV。(3)使用逆温结晶法生长了一系列不同卤素配比的CH3NH3PbI3-xBrx和CH3NH3PbBr3-yCly单晶。由于卤素离子半径的差异,它们的晶格常数随x(y)值的变化呈线性关系。并且当CH3NH3PbI3-xBrx中的I元素含量达到一定量时,其结构从立方相转变到四方相。CH3NH3PbI3-xBrx和CH3NH3PbBr3-yCly晶体的吸收光谱可以覆盖整个可见光范围。通过对比它们的吸收光谱和荧光光谱,推测CH3NH3PbI3-xBrx(x=1.64,2.39,2.81,2.9)为间接带隙材料。CH3NH3PbI3-xBrx 和 CH3NH3PbBr3-yCly(不包括 x= 0.02,0.1,0.24)晶体的吸收光谱均有两个吸收峰,推测其具有直接-间接带隙。另外,它们的PL复合机理不尽相同:CH3NH3PbI3为直接复合,CH3NH3PbBr3-yCly(y=2,2.52,2.69)为直接复合和间接复合均存在,CH3NH3PbI2.27Br0.73和 CH3NH3PbBr3-yCly(y=0.92,1.33)为间接复合。最后热重分析表明CH3NH3PbI3-xBrx和CH3NH3PbBr3-yCly的分解温度随x(y)变大,依次减小。

关键词：钙钛矿太阳能电池 CH3NH3PbCl3 CH3NH3PbI3-xClx CH3NH3PbI3-xBrx CH3NH3PbBr3-yCly

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林草消防机器人远程控制及路径规划算法研究

林草消防机器人远程控制及路径规划算法研究

作者：王万富东北林业大学

学位级别：硕士

随着机器人技术的迅猛发展,利用消防机器人代替人工完成林草资源的巡检消防任务成为林草装备智能化的一个重要的发展方向。前期研究中,课题组初步完成一款基于履带式底盘的林草消防机器人NEFU-F1,本研究着重从以下四个方面对林草消防机... 详细信息

随着机器人技术的迅猛发展,利用消防机器人代替人工完成林草资源的巡检消防任务成为林草装备智能化的一个重要的发展方向。前期研究中,课题组初步完成一款基于履带式底盘的林草消防机器人NEFU-F1,本研究着重从以下四个方面对林草消防机器人智能化的优化工作展开研究:(1)基于已有远程控制箱的硬件平台,完成林草消防机器人NEFU-F1远程控制系统程序开发工作,实现对机器人的实时远程控制。研究利用Qt Creator开发框架,进行红外热成像和可见光图像显示界面开发,调用百度地图的API实现在界面内显示地图,以进行机器人的定位与导航,使用串口通信实现车身及外设传感器信息的传输显示。(2)针对林草消防机器人路径规划中出现的GPS定位错误的现象,提出一种基于无迹卡尔曼滤波GPS/ODO组合定位算法,实现更精准的定位控制。通过实验对比改进前后的真实轨迹、滤波轨迹和观测轨迹,验证研究中提出算法的可行性。(3)结合林草消防中奔赴火场与余火巡检两个阶段的路径规划问题,对比分析不同算法。在火场奔赴过程中选取A*算法进行机器人的路径规划,在算法的启发函数中引入加权曼哈顿距离以提高算法的运行效率,引入惩罚函数和奖励因子减少机器人的转弯次数。明火扑灭后,余火的遍历巡检采用内螺旋算法,基于林草火场热辐射原理,引入热辐射因子,对火场进行梯度式靠近巡检,以减少高温对于消防机器人安全性能的影响。将上述两种改进后的路径规划算法进行实验,验证研究中改进算法的可行性。(4)在草场和林场两种环境下进行消防过程的现场实验,主要针对远程控制系统的可用性、定位算法和消防路径规划算法的精确性三个方面进行现场实用性判断。在草场环境下,远程控制系统可友好的实现远程显示及控制的目的,可以实现精准的定位,消防路径规划也可以初步进行实现;在林场环境下,远程控制系统可友好的实现远程显示及控制的目的,可以实现精准的定位,但在路径规划的过程中,由于地质地貌等差异,现场实验效果与仿真实验的结果存在一定偏差。研究结果表明,研究中开发的远程控制系统可以完成NEFU-F1的远程控制,提出的GPS\ODO组合定位算法可提高机器人定位精度,改进后的A*算法和内螺旋算法,在一定程度上提高了消防机器人在林草火灾路径规划中的效率和安全性,因此本研究对于智能林草消防机器人NEFU-F1从半自动化到全自动化具有重要的推动作用,对农林领域的其它智能机器人控制技术和算法的研究具有一定的借鉴意义。

关键词：林草火灾巡检消防机器人控制系统开发消防路径规划

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我国河流湖泊砷污染现状及除砷技术研究进展

环境科学与技术 2015年第S1期38卷 190-197页

作者：吴万富徐艳史德强杨项军王世雄云南大学化学科学与工程学院云南昆明650091

砷是一种广泛存在且对人体和环境具有巨大危害的元素。近年来,中国许多河流湖泊水体连续遭到砷的污染,严重影响了群众的身体健康和生活安全。该文对中国河流湖泊中砷污染现状、特点及治理中已使用过的一些技术进行综述,以期为除砷新技... 详细信息

砷是一种广泛存在且对人体和环境具有巨大危害的元素。近年来,中国许多河流湖泊水体连续遭到砷的污染,严重影响了群众的身体健康和生活安全。该文对中国河流湖泊中砷污染现状、特点及治理中已使用过的一些技术进行综述,以期为除砷新技术的研发提供参考。

关键词：砷污染除砷技术河流湖泊

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DCE柴油基冻胶压裂液的室内研究

油田化学 1996年第1期13卷 61-63页

作者：周万富周小尚冯晶大庆石油管理局采油工艺研究所二室

以多元磷酸酯、偏铝酸钠、磷酸酯铝盐、三乙醇胺和柴油为原料，配制出DCE柴油基冻胶压裂液。研究了初成胶液（柴油＋多元磷酸酯J26812＋偏铝酸钠NA）、DCE柴油基压裂液冻胶及破胶液的性能，简要介绍了油基压裂液的交联机理和交联特点。... 详细信息

以多元磷酸酯、偏铝酸钠、磷酸酯铝盐、三乙醇胺和柴油为原料，配制出DCE柴油基冻胶压裂液。研究了初成胶液（柴油＋多元磷酸酯J26812＋偏铝酸钠NA）、DCE柴油基压裂液冻胶及破胶液的性能，简要介绍了油基压裂液的交联机理和交联特点。研究结果表明，DCE柴油基冻胶压裂液具有耐高温、抗剪切、基本不伤害地层等特点，适用于低渗透、强水敏性地层的压裂。

关键词：油基冻胶压裂液水敏性低渗透油层 DCE柴油

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北京地区家畜屠体住肉孢子虫感染情况的调查

中国兽医杂志 1996年第6期22卷 17-19页

作者：汪明刘恒贾万富中国农业大学动物医学院北京100094 河北省大厂县畜牧局

住肉孢子虫(Sarcocystis)属于原生动物门、孢子虫纲、真球虫目、住肉孢子虫科、住肉孢子虫属。最初由 Miescher(1843)在欧洲的小鼠肌肉中发现,其后在其它动物的肌肉中相继发现。自1972年 Fayer、Rommed、Heydorn 等人弄清楚了它们的生... 详细信息

住肉孢子虫(Sarcocystis)属于原生动物门、孢子虫纲、真球虫目、住肉孢子虫科、住肉孢子虫属。最初由 Miescher(1843)在欧洲的小鼠肌肉中发现,其后在其它动物的肌肉中相继发现。自1972年 Fayer、Rommed、Heydorn 等人弄清楚了它们的生活史以后,其致病性及对人和畜禽的危害已渐为人们所认识,已被世界卫生组织列入重要的人畜共患病之一。住肉孢子虫感染率高,流行面广,

关键词：北京地区家畜住肉孢子虫感染疫情调查

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注水井合理射孔压差的确定

大庆石油学院学报 2004年第5期28卷 31-33页

作者：赵敏周万富熊涛中国科学院渗流流体力学研究所河北廊坊065007 大庆油田有限责任公司采油工程研究院

介绍了注水井射孔中负压设计的常规经验公式,分析了影响射孔负压的因素,给出了最大负压和最小负压设计的理论模型及设计程序.应用实例表明,最小负压和最大负压的计算模型和设计程序合理,具有较高的应用价值.

关键词：射孔注水井压差

中国国有建设用地供应规模时空特征及影响因素

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地理学报 2019年第1期74卷 16-31页

作者：周春山金万富张国俊黎明王少剑新疆大学旅游学院乌鲁木齐830046 中山大学地理科学与规划学院广州510275 广东财经大学公共管理学院广州510320

本文利用Python程序抓取了中国土地市场网上的2010-2015年土地供应结果公告,采用空间分布重心、区位基尼系数、热点分析等方法探究了中国县域国有建设用地供应规模时空特征,并用面板数据模型解析了不同发展阶段的区域供地规模影响因素... 详细信息

本文利用Python程序抓取了中国土地市场网上的2010-2015年土地供应结果公告,采用空间分布重心、区位基尼系数、热点分析等方法探究了中国县域国有建设用地供应规模时空特征,并用面板数据模型解析了不同发展阶段的区域供地规模影响因素。研究发现:①该期间供地规模总体经历了先增后减,县域供地规模空间集聚度、热点区和次热点区总体在扩散;②受"西部大开发战略""援疆"和"中部崛起战略"的实施,县域供地规模空间分布重心向西移动明显;③土地供应集中在城市群范围内,县域所在的城市行政等级与供地规模密切关联;④不同发展阶段的区域供地总规模变化和平均供地结构存在差异,高等级发展阶段的区域平均供地规模较大;⑤公共财政支出、固定资产投资、第二产业增长率、第三产业增长率、人口规模增长率和人均GDP对不同发展阶段的区域供地规模影响差异明显,投资建设对各个发展阶段的区域供地规模均有较强推动作用。

关键词：国有建设用地供应规模时空特征影响因素发展阶段中国

预拉伸变形对2219铝合金环形件组织与力学性能的影响

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材料导报 2019年第18期33卷 3062-3066页

作者：方杰易幼平黄始全何海林郭万富中南大学轻合金研究院长沙410083 中南大学高性能复杂制造国家重点实验室长沙410083 中南大学机电工程学院长沙410083

预变形是提高时效硬化型铝合金力学性能的有效手段,其变形量是影响铝合金力学性能的重要因素。本工作通过硬度测试、扫描电镜(SEM)、透射电镜(TEM)观察以及室温拉伸性能试验,研究了不同预拉伸变形量(0%、1%、3%、5%、7%)对2219铝合金环... 详细信息

预变形是提高时效硬化型铝合金力学性能的有效手段,其变形量是影响铝合金力学性能的重要因素。本工作通过硬度测试、扫描电镜(SEM)、透射电镜(TEM)观察以及室温拉伸性能试验,研究了不同预拉伸变形量(0%、1%、3%、5%、7%)对2219铝合金环锻件组织与力学性能的影响,以获得使合金材料力学性能最优的变形量。结果表明:预拉伸变形可以促进时效析出相θ′的析出,随着预拉伸变形量的增加,峰值时效时间缩短,硬度和强度先增加后减小,延伸率逐渐降低。当预拉伸变形量为3%时,2219铝合金环锻件综合力学性能最佳,其抗拉强度、屈服强度、延伸率分别为463.5MPa、349.5MPa和14.31%。

关键词： 2219铝合金预拉伸变形时效形变热处理力学性能