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作者：郝晓清军事科学院

学位级别：硕士

一、研究背景众所周知,诸如吗啡、哌替啶、芬太尼等阿片类镇痛药具有强大镇痛作用,在临床上形成一类用于中、重度疼痛治疗的不可替代的药物,但是因其具有强大的致耐受、躯体依赖、成瘾、便秘以及呼吸抑制等不良反应潜能,大大限制了其在... 详细信息

一、研究背景众所周知,诸如吗啡、哌替啶、芬太尼等阿片类镇痛药具有强大镇痛作用,在临床上形成一类用于中、重度疼痛治疗的不可替代的药物,但是因其具有强大的致耐受、躯体依赖、成瘾、便秘以及呼吸抑制等不良反应潜能,大大限制了其在临床上的应用。近一个世纪以来,人们一直致力于寻找强效、无或低成瘾性强效镇痛药,然而,令人遗憾的是这个问题一直没有得到彻底解决。丁丙喏啡是半合成μ阿片受体(μ-opioid receptor,MOR)激动剂和κ阿片受体(κ-opioid receptor)阻断剂。近年来研究发现丁丙喏啡对痛敏素受体,又称痛敏素阿片肽受体(nociceptin opioid-peptide receptor,NOPR),亦具有一定激动作用。与临床常用的镇痛药吗啡相比,虽然丁丙喏啡镇痛效价强于吗啡,但在热板实验中其镇痛效能仅为吗啡的30%,在热辐射甩尾实验中,仅为吗啡的70%;其镇痛有效作用时间比吗啡长,成瘾潜能、呼吸抑制、致便秘作用和致躯体依赖潜能均低于吗啡。目前丁丙喏啡在临床上主要用于镇痛、阿片类药物成瘾脱毒和防复吸。如上所述,尽管丁丙喏啡的不良反应低于阿片受体完全激动剂,但仍具较强成瘾潜能,在我国仍被列为一类精神药品管理。人们认为丁丙喏啡的成瘾性可能与其MOR部分激动和对NOPR激动相关。药理学研究发现NOPR激动剂在啮齿类动物以及非人灵长类动物疼痛模型上均表现出镇痛作用,且没有成瘾潜能,可能对阿片成瘾、躯体依赖具有一定抑制作用。因此,人们提出NOPR/MOR双重激动剂的概念,以期获得强镇痛、低成瘾的新型强效镇痛药。本研究所药物化学研究室以丁丙喏啡为先导化合物,成功获得了结构全新的NOPR/MOR双重激动剂BU08028((2S)-2-[(5R,6R,7R,14S)-N-cyclopropylmethyl-4,5-epoxy-6,14-ethano-3-hydroxy-6-methoxymorphinan-7-yl]-3,3-dimethylpentan-2-ol))(原代号ADP2)。已有的研究显示,该化合物对啮齿类和非人灵长类动物急性痛和神经痛均显示出良好的镇痛活性,不仅镇痛作用强,而且有效镇痛作用时间长;虽然在非人灵长类动物猴自身给药模型上未发现正性强化作用,但是在大鼠条件性位置偏爱模型中显示了一定的奖赏作用,且引发高活动性,提示该化合物可能依然存在一定成瘾潜能。近年研究发现,丁丙喏啡在体内可形成高浓度、长期存在的去烷基化代谢产物。该代谢产物的成瘾潜能和呼吸抑制等不良反应均显著高于原型。BU08028是由丁丙喏啡改构获得的,所以在理论上推测两者很可能有相似的代谢途径。近年来,氘代修饰技术被广泛应用于在不改变目标化合物药效学特点,同时可增加其代谢稳定性。本课题组合作研究者仲伯华教授正是利用此技术,成功合成了氘代BU08028(d-BU08028)。他们在人肝微粒体酶离体温浴实验中发现,与BU08028相比,d-BU08028的t延长了39%,代谢速率减慢了63%;在大鼠肝微粒体酶温浴实验中得到了与人类似的实验结果;在大鼠口服(p.o)给药药代动力学研究发现,d-BU08028原型的AUC、t和C分别是BU08028的1.3倍、1.5倍和1.3倍;d-BU08028的去烷基化代谢产物的AUC和C分别是BU08028的0.43倍和0.62倍。二、研究内容与目的鉴于以上研究背景,本学位论文拟以吗啡为对照,阐明BU08028和d-BU08028镇痛、镇痛耐受及躯体依赖的作用特点,并借助药理学研究技术分析其可能受体作用机制;以BU08028为对照,通过对比分析BU08028和d-BU08028实验结果,明确d-BU08028可能的优势,为获得强镇痛、低成瘾的新型强效镇痛药提供实验基础。三、研究方法1.采用转棒实验研究BU08028以及d-BU08028对小鼠运动协调性的影响;2.采用热板实验研究BU08028以及d-BU08028的镇痛作用,包括时效和量效,以及镇痛耐受;同时采用拮抗剂预先阻断相应受体,观察各阿片受体的亚型功能对BU08028以及d-BU08028镇痛的影响;3.采用热辐射甩尾实验研究BU08028以及d-BU08028的镇痛作用,包括时效和量效,以及镇痛耐受;4.采用坐骨神经分支损伤(spared nerve injury,SNI)致神经痛实验研究BU08028以及d-BU08028的镇痛作用,包括时效和量效,以及镇痛耐受;同时采用拮抗剂预先阻断相应受体,观察各阿片受体的亚型功能对BU08028以及d-BU08028镇痛的影响;5.采用纳洛酮催促戒断实验研究BU08028以及d-BU08028的躯体依赖;6.采用工具药NOPR激动剂以及拮抗剂研究NOPR对吗啡镇痛、耐受以及躯体依赖的作用。四、研究结果(一)运动协调性

关键词：痛敏素阿片肽受体/μ阿片受体双功能激动剂 BU08028 镇痛镇痛耐受躯体依赖

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护理人员感染乙型肝炎的原因分析及对策

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护理与康复 2006年第5期5卷 376-378页

作者：郝晓清眉县人民医院陕西眉县722300

总结了护理人员感染乙型肝炎的原因及对策。护理人员感染乙型肝炎的原因除部分护理人员自身防护意识较差外,还与工作因素有关,如护理人员压力大、抵抗力差,以及容易接触患者的血液、体液、排泄物。为预防乙型肝炎的感染,护士必须重视自... 详细信息

总结了护理人员感染乙型肝炎的原因及对策。护理人员感染乙型肝炎的原因除部分护理人员自身防护意识较差外,还与工作因素有关,如护理人员压力大、抵抗力差,以及容易接触患者的血液、体液、排泄物。为预防乙型肝炎的感染,护士必须重视自身防护;管理层应关心护士,对护士加强职业安全教育、安全技能训练,对护士定期体检,加强院内感染监测,以预防护理人员感染乙型肝炎。

关键词：护士乙型肝炎原因对策

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胍丁胺对生理及应激状态下小鼠空间参考记忆的影响

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国际药学研究杂志 2020年第9期47卷 722-730,737页

作者：王炳昕郝晓清王采玲吴宁李锦南京中医药大学南京210046 军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室神经精神药理学北京市重点实验室北京100850

目的研究胍丁胺对生理及应激状态下小鼠空间参考记忆形成及提取的影响。方法采用Morris水迷宫隐蔽平台实验范式研究胍丁胺对小鼠生理和应激状态下空间参考记忆的形成及提取的影响。应激处理:每天隐蔽平台训练(共5 d)前分别施与束缚2 h+... 详细信息

目的研究胍丁胺对生理及应激状态下小鼠空间参考记忆形成及提取的影响。方法采用Morris水迷宫隐蔽平台实验范式研究胍丁胺对小鼠生理和应激状态下空间参考记忆的形成及提取的影响。应激处理:每天隐蔽平台训练(共5 d)前分别施与束缚2 h+不可预知尾部电击、天敌暴露2 h、不可预知足底电击+噪声、转棒运动疲劳1 h、束缚2 h+噪声;探查测试前施与束缚2 h+不可预知尾部电击。酶联免疫吸附法测定小鼠血浆皮质酮浓度。结果生理状态下,与正常对照组相比,隐蔽平台训练前给予胍丁胺(3~30 mg/kg,ig)小鼠逃避潜伏期呈剂量依赖性缩短,其中胍丁胺30 mg/kg组有显著性差异(P0.05)。结论胍丁胺增强生理状态下小鼠空间参考记忆的形成和提取;急性应激刺激呈现下调小鼠空间参考记忆形成的趋势、并抑制其提取,但具有改善急性应激状态下空间参考记忆能力下降的趋势。

关键词：胍丁胺空间参考记忆急性应激皮质酮

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宫外孕患者的临床护理

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齐齐哈尔医学院学报 2007年第24期28卷 3043-3044页

作者：郝晓清陈芳琴陕西省眉县人民医院 722300

宫外孕是妇产科常见的急腹症之一,近年来,其发生率呈上升趋势,因此,提高对该疾病的护理是非常必要的.我院2006年共收住宫外孕患者15例,均全部治愈,现介绍如下.

关键词：临床护理宫外孕急腹症妇产科发生率

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提高产科护理质量,降低剖宫产率

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实用医技杂志 2008年第24期15卷 3240-3241页

作者：郝晓清陈芳琴眉县人民医院陕西眉山722300

目的:提高产科护理质量从而降低剖宫产率。方法:回顾性分析2002年1月至2006年12月我院1161例剖宫产的原因及降低剖宫产总结出的护理措施。作好围生期保健,心理护理、开展人性化服务、提高产科护理技术质量。结果:5a间,我院剖宫产率分别... 详细信息

目的:提高产科护理质量从而降低剖宫产率。方法:回顾性分析2002年1月至2006年12月我院1161例剖宫产的原因及降低剖宫产总结出的护理措施。作好围生期保健,心理护理、开展人性化服务、提高产科护理技术质量。结果:5a间,我院剖宫产率分别为32.29%、41.95%、45.31%、45.84%、48.95%。剖宫产指征中虽难产排列在前是因诸多因素组成,实际胎儿宫内窘迫为第一位,其次为社会因素、妊娠合并症、最后是脐带绕颈。结论:只要提高产科护理质量,规范医疗剖宫产的指征,从而降低剖宫产率。

关键词：产科护理质量剖宫产率提高降低

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开展护士急救模拟演练的体会

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护理与康复 2006年第4期5卷 296-297页

作者：魏新娥郝晓清张燕眉县人民医院陕西眉县722300

目的探索提高护士抢救配合能力的方法。方法2004年9月至2005年6月,护理部根据各临床科室常见急诊患者的特点,预设模拟病例,并制定护理抢救配合质量评分标准,7个科室分别派出2位护士进行了3次情景模拟演练。结果3次演练的5项指标呈持续... 详细信息

目的探索提高护士抢救配合能力的方法。方法2004年9月至2005年6月,护理部根据各临床科室常见急诊患者的特点,预设模拟病例,并制定护理抢救配合质量评分标准,7个科室分别派出2位护士进行了3次情景模拟演练。结果3次演练的5项指标呈持续改进态势。结论急救模拟演练可提高护士的抢救配合能力,同时规范抢救室的管理,也可增强护士的法律意识。

关键词：护士急救模拟演练抢救配合

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围绕医疗仪器开展护理查房的体会

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齐齐哈尔医学院学报 2007年第16期28卷 2016-2017页

作者：魏新娥张燕郝晓清陕西省眉县人民医院 722300

目的探讨护理查房的模式,探索护士学习新技术、新知识有效途径,规范医疗仪器操作行为。方法根据仪器进院使用情况,有计划、有目的地安排组织,围绕仪器开展互动式、交流式护理查房。结果护士很快普遍掌握了新进仪器的操作程序,临床操作... 详细信息

目的探讨护理查房的模式,探索护士学习新技术、新知识有效途径,规范医疗仪器操作行为。方法根据仪器进院使用情况,有计划、有目的地安排组织,围绕仪器开展互动式、交流式护理查房。结果护士很快普遍掌握了新进仪器的操作程序,临床操作得心应手,理论考试及操作技能考核达标率达90%以上。结论围绕医疗仪器开展护理查房,不失为继续教育的有效方法之一,可取得满意效果。

关键词：继续教育护理查房医疗仪器

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替牙期Ⅰ型牙本质发育不良锥形束CT的影像学特点

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中华口腔医学杂志 2024年第3期59卷 259-262页

作者：赵培刘伟胜郝晓琪于美清河北医科大学口腔医学院·口腔医院医学影像科、河北省口腔医学重点实验室、河北省口腔疾病临床医学研究中心石家庄050017

Ⅰ型牙本质发育不良(DD-Ⅰ)是一种口腔罕见的常染色体显性遗传性牙本质异常疾病,本文报告一例替牙期DD-Ⅰ病例,通过相关临床检查和锥形束CT检查明确诊断,并分析其影像学特点,结合相关文献探讨DD-Ⅰ的病因、临床表现、诊断及治疗方法。... 详细信息

Ⅰ型牙本质发育不良(DD-Ⅰ)是一种口腔罕见的常染色体显性遗传性牙本质异常疾病,本文报告一例替牙期DD-Ⅰ病例,通过相关临床检查和锥形束CT检查明确诊断,并分析其影像学特点,结合相关文献探讨DD-Ⅰ的病因、临床表现、诊断及治疗方法。旨在提高临床医师对DD-Ⅰ的认识,为制订更合理的诊疗方案及深入探究其致病机制提供帮助。

关键词：锥形束CT 替牙期影像学特点临床医师发育不良诊疗方案牙本质明确诊断

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呼吉尔特矿区邻空巷对掘致冲风险分析及防治技术研究

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煤炭工程 2024年第3期56卷 75-83页

作者：段玉清韩刚郝晓琦赵乾中煤能源研究院有限责任公司陕西西安安710054 中煤冲击地压与水害防治研究中心内蒙古鄂尔多斯017200 中天合创能源有限责任公司门克庆煤矿内蒙古鄂尔多斯017000

为研究呼吉尔特矿区厚硬顶板条件下小煤柱沿空掘巷贯通期间冲击地压机理,以门克庆煤矿11-3107回风巷贯通期间矿压显现为工程背景,建立了邻空巷贯通期间应力分布模型及FLAC3D数值模型,对比了距贯通点不同距离掘进工作面应力演化特征,揭... 详细信息

为研究呼吉尔特矿区厚硬顶板条件下小煤柱沿空掘巷贯通期间冲击地压机理,以门克庆煤矿11-3107回风巷贯通期间矿压显现为工程背景,建立了邻空巷贯通期间应力分布模型及FLAC3D数值模型,对比了距贯通点不同距离掘进工作面应力演化特征,揭示了邻空巷贯通期间冲击地压机理,并通过十字布点法、应力、微震等多种监测手段对巷道围岩变形、煤体应力进行了实测。基于机理分析和现场实测,提出卸压-支护一体化技术。结果表明:由于煤层顶板上方存在厚硬岩层,巷道开挖后,厚硬岩层通过应力传递作用于巷道围岩,使得滞后于掘进工作面的巷道顶底板及帮部发生较大变形;随着邻空巷掘进工作面距离贯通点越近,巷道变形量逐渐增大,通过巷道变形量的增加速率明确了距贯通点约160 m时,巷道变形量开始突增;微震事件主要集中在距贯通点190~60 m以内的巷道贯通区域,理论计算与现场矿压显现相符。

关键词：巷道贯通邻空巷道应力传递巷道支护厚硬顶板

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塞利尼索联合伊马替尼对K562/G01细胞的增殖及凋亡的影响

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西安交通大学学报（医学版） 2024年第3期45卷 405-410页

作者：郝晓静马梁明山西医科大学第三医院/山西白求恩医院/山西医学科学院/同济山西医院山西太原030032 山西医科大学第三医院/山西白求恩医院/山西医学科学院/同济山西医院血液内科山西太原030032

目的观察塞利尼索(selinexor,SEL)联合伊马替尼(imatinib,IM)对人慢性髓原白血病细胞耐伊马替尼(K562/G01,KG)细胞株的增殖及凋亡的影响,探索其可能的作用机制。方法分别用IM、SEL单独或联合处理人慢性髓系白血病(K562)细胞株及KG细胞株... 详细信息

目的观察塞利尼索(selinexor,SEL)联合伊马替尼(imatinib,IM)对人慢性髓原白血病细胞耐伊马替尼(K562/G01,KG)细胞株的增殖及凋亡的影响,探索其可能的作用机制。方法分别用IM、SEL单独或联合处理人慢性髓系白血病(K562)细胞株及KG细胞株,采用MTT法检测细胞活力,流式细胞术检测细胞凋亡率,RT-PCR法检测细胞的BCR-ABL mRNA表达,Western blotting法检测细胞的XPO1蛋白表达。结果IM、SEL均可抑制K562细胞和KG细胞的增殖,作用48 h的半数抑制浓度IC50分别为IM(0.16μmol/L vs.6.48μmol/L),SEL(132.0 nmol/L vs.275.9 nmol/L);SEL联合IM作用于KG细胞,与单用相比,可明显抑制KG细胞的增殖(P<0.05),促进KG细胞的凋亡(P<0.05),降低KG细胞BCR-ABL mRNA(P<0.05),抑制KG细胞XPO1的表达(P<0.05)。结论SEL联合IM可协同抑制KG细胞的增殖并诱导其凋亡,进而抑制BCR-ABL mRNA和XPO1蛋白的表达,发挥抗白血病作用。

关键词：塞利尼索慢性髓系白血病 K562/G01 伊马替尼耐药细胞凋亡

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