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分子遗传学对抗生素药物研究的贡献

中国抗生素杂志 1999年第2期24卷 81-85页

作者：邓子新周秀芬华中农业大学生命科技学院

在过去的几年中，从分子遗传学水平对抗生素生物合成的研究进展十分迅速，尤其在聚酮、多肽和氨基糖的研究方面更是硕果累累。所获得的知识已广泛用来通过利用经典与现代方法学的结合来改良菌种和创造新抗生素。本文综述这个诱人领域的... 详细信息

在过去的几年中，从分子遗传学水平对抗生素生物合成的研究进展十分迅速，尤其在聚酮、多肽和氨基糖的研究方面更是硕果累累。所获得的知识已广泛用来通过利用经典与现代方法学的结合来改良菌种和创造新抗生素。本文综述这个诱人领域的最新进展。

关键词：抗生素聚酮多肽氨基酸分子遗传学

多烯大环内酯类抗生素——链霉菌FR-008代谢产物的研究

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中国抗生素杂志 1999年第5期24卷 329-333页

作者：黄曦邓子新廖仁安华中农业大学武汉430070 南开大学元素有机国家重点实验室天津300071

　链霉菌ＦＲ－００８是一株抗生素产生菌。发酵液经萃取、大孔树脂吸附、分配层析等方法处理，从中获得了一种七烯大环内酯类抗生素，即抗生素ＦＲ－００８。ＨＰＬＣ分析研究表明，它与灰色链霉菌ＩＭＲＵ３５７０产生的杀假丝菌素... 详细信息

　链霉菌ＦＲ－００８是一株抗生素产生菌。发酵液经萃取、大孔树脂吸附、分配层析等方法处理，从中获得了一种七烯大环内酯类抗生素，即抗生素ＦＲ－００８。ＨＰＬＣ分析研究表明，它与灰色链霉菌ＩＭＲＵ３５７０产生的杀假丝菌素是同一种物质，均含有４个保留时间完全相同的主要组分。其中抗生素ＦＲ－００８ｂ经核磁共振（ＮＭＲ）研究被证实为杀假丝菌素Ｄ；ＦＲ－００８ａ也经１Ｈ－ＮＭＲ的比较分析提出了它的可能结构。

关键词：链霉菌FR-008 七烯大环内酯抗生素

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亚砜亚胺类化合物的合成及应用研究进展

有机化学 2012年第5期32卷 825-833页

作者：王娅娅洪学传邓子新武汉大学药学院、组合生物合成与新药发现教育部重点实验室武汉430071

亚砜亚胺(Sulfoximine)类化合物是一类重要的杂原子取代化合物,引起了人们的广泛关注.综述了近十年来亚砜亚胺类化合物的研究进展,包括该类化合物的合成及在不对称催化领域中的应用、含有亚砜亚胺的生物活性小分子合成和天然产物全合成... 详细信息

亚砜亚胺(Sulfoximine)类化合物是一类重要的杂原子取代化合物,引起了人们的广泛关注.综述了近十年来亚砜亚胺类化合物的研究进展,包括该类化合物的合成及在不对称催化领域中的应用、含有亚砜亚胺的生物活性小分子合成和天然产物全合成.并对发展趋势和应用前景做了展望.

关键词：亚砜亚胺合成应用不对称催化全合成

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福林霉素生物合成基因簇的组装和异源表达

微生物学报 2022年第1期62卷 291-304页

作者：李兴韩舒婷马婧贤陶美凤康前进白林泉邓子新上海交通大学生命科学技术学院微生物代谢国家重点实验室上海200240 上海交通大学代谢与发育国际联合合作实验室上海200240

【目的】本研究旨在以来源于林可链霉菌NRRL2936中的nosokomycin B_(2)的生物合成基因簇(noso-BGC)为基础,组装获得完整的福林霉素生物合成基因簇(pho-BGC),再利用异源表达策略,激活pho-BGC的表达并通过底盘宿主的优选实现福林霉素发酵... 详细信息

【目的】本研究旨在以来源于林可链霉菌NRRL2936中的nosokomycin B_(2)的生物合成基因簇(noso-BGC)为基础,组装获得完整的福林霉素生物合成基因簇(pho-BGC),再利用异源表达策略,激活pho-BGC的表达并通过底盘宿主的优选实现福林霉素发酵产量的提升。【方法】首先,在林可霉素基因簇缺失突变株JCK126基因组中,整合了福林霉素生物合成所缺失的moeA4、moeB4和moeC43个环合成基因(来源于加纳链霉菌ATCC 14672),通过对重组菌株LX19的发酵和提取物的检测确认了pho-BGC在林可链霉菌中的沉默表达。然后,利用基因组装技术将moeA4、moeB4和moeC43个环合成基因与noso-BGC进行连接,得到了含有完整pho-BGC的质粒pJQK572。接着,通过接合转移将质粒pJQK572分别导入Streptomyces coelicolor M1152、Streptomyces lividans SBT18、Streptomyces lividans LJ1018和Streptomyces coelicolor M1446宿主中获得不同的重组菌株LX20、LX21、LX22和LX23。最后,通过对不同重组菌株进行发酵并对提取物进行生物活性分析以及UPLC-TOF MS检测,确定福林霉素在不同异源宿主中的合成情况,并结合二级质谱分析(ESI-MS_(2))对其结构进行确定。【结果】pho-BGC在天蓝色链霉菌M1152中成功实现了异源表达,并在4拷贝天蓝色链霉菌M1446中发酵产量提高了约20%。【结论】本研究通过系统的发酵检测确定了福林霉素生物合成基因簇在林可链霉菌中是沉默的;然后,在nosokomycin B_(2)基因簇的基础上,构建了含有完整pho-BGC的质粒pJQK572;获得了pho-BGC在不同宿主中的异源表达产物后,利用多种液相-质谱联用技术对发酵提取物进行检测,确定了pho-BGC在天蓝色链霉菌M1152中成功表达,接着通过多拷贝整合技术在菌株LX23中将福林霉素的产量提高了约20%。完整pho-BGC的拼接和在菌株LX20&LX23中的异源表达,为福林霉素生物合成机制的探索和高产优化奠定了基础。

关键词：林可链霉菌NRRL2936 福林霉素链霉菌宿主异源表达二级质谱分析

转座子Tn4560在吸水链霉菌应城变种中的转座

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微生物学报 1994年第6期34卷 428-433页

作者：邓子新周秀芬华中农业大学微生物科学与技术系武汉430070

Tn4556是在弗氏链霉菌UC8592中发现的一个类似于Tn3的转座子,在它转坐的非必需区中间插入紫霉素抗性基因vph所组成的复合体(Tn4556::vph),称为Tn4560.把Tn4560克隆到一个温敏性质粒pMT660(由PIJ702衍生而来)构建的重组质粒(pMT660::Tn45... 详细信息

Tn4556是在弗氏链霉菌UC8592中发现的一个类似于Tn3的转座子,在它转坐的非必需区中间插入紫霉素抗性基因vph所组成的复合体(Tn4556::vph),称为Tn4560.把Tn4560克隆到一个温敏性质粒pMT660(由PIJ702衍生而来)构建的重组质粒(pMT660::Tn4560)称为***1169不能直接转化吸水链霉菌应城变种1O-22,但可以以一定的频率转化其衍生菌株Q105(至少丧失了一个内源质粒的受体菌株.)从转化子中检测DNA,可以观察到完整的PUC1169的存在(仍为高拷贝).将携带了pUC1169的Q105菌株的孢子悬液以一定的稀释度涂布到无抗生素的平板上获得单个分散的菌株,把平板放在39℃下培养,待菌落长出丰满的孢子后,再分别影印到含有紫霉素和硫链丝菌素的培养基平板上,分离紫霉素抗性(vio^r)和硫链丝菌素敏感(thio^s)的菌落,即为pMT660“自杀”,而Tn4560在细胞中发生了转座的个体.从18个这类菌落中提取总DNA,经PvuⅡ酶解后,在琼脂糖凝胶上电泳,把电泳后的DNA转移到硝酸纤维膜上,与非放射性方法标记的pUC1169探针杂交揭示,每一个衍生菌株都丢失了对应于载体PMT660的区域,却在染色体或内源质粒的不同位点上保留了Tn4560.从vio^r thio^s的突变体中已获得了5102-Ⅲ抗生素生物合成的阻断突变株.

关键词：链霉菌转座转座子生物技术

变铅青链霉菌对噬菌体φHAU3抗性与异常修饰之间的相互关系

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病毒学报 1995年第1期11卷 63-71页

作者：周秀芬邓子新武汉华中农业大学

变铅青链霉菌异常修饰突变菌株ＺＸｌ同时丧失了对噬菌体ＨＡＵ３的抗性，遗传学杂交结果揭示，ＤＮＡ降解和对ＨＡＵ３抗性这两种表型从不发生分离。以ＺＸｌ为宿主和链霉菌低拷贝质粒ＳＣＰ２衍生的载体ｐＩＪ９２２为载体，构建了变... 详细信息

变铅青链霉菌异常修饰突变菌株ＺＸｌ同时丧失了对噬菌体ＨＡＵ３的抗性，遗传学杂交结果揭示，ＤＮＡ降解和对ＨＡＵ３抗性这两种表型从不发生分离。以ＺＸｌ为宿主和链霉菌低拷贝质粒ＳＣＰ２衍生的载体ｐＩＪ９２２为载体，构建了变铅青链霉菌ＪＴ４６的基因组文库。在８０００多个转化子中获得了一个能使ＺＸ１对ＨＡＵ３显示抗性的杂合质粒，命名为ｐＩＪ８３１０。它除了含有完整的ｐＩＪ９２２外，还携带了大约１１ｋｂ的外源片段。Ｓｏｕｔｈｅｒｎ杂交证实，这个外源片段来源于ＪＴ４６，但在ＺＸ１中完全消失。利用转座子Ｔｎ４５６０对该克隆进行诱变定位，获得了中断噬菌体抗性基因表达的衍生质粒，并已证实Ｔｎ４５６０插入在一个２．５ｋｂ的ＢｄｍＨＩ一ＥｃｏＲＩ片段上。

关键词：放线菌噬菌体 ψHAU3 变铅青链霉菌基因克隆

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一个链霉菌的质粒pHZ65及其载体的发展

中国科学（B辑） 1992年第6期B卷 595-601页

作者：邓子新周秀芬华中农业大学农抗研究室武汉430070

FR-001和FR-005为农抗5102产生菌经原生质体融合后所产生的融合重组子,它们在形态及培养特征,抗菌活性及代谢产物方面均有明显差别。然而,它们则均含有一个DNA顺序同源,分子量大小均为20.1kb的质粒,命名为pHZ65。已用酶切分析法制做了... 详细信息

FR-001和FR-005为农抗5102产生菌经原生质体融合后所产生的融合重组子,它们在形态及培养特征,抗菌活性及代谢产物方面均有明显差别。然而,它们则均含有一个DNA顺序同源,分子量大小均为20.1kb的质粒,命名为pHZ65。已用酶切分析法制做了这个质粒被限制内切酶BamHI,BclⅠ,BglⅡ,EcoRV,KpnⅠ,PstⅠ,SphⅠ,SstⅠ,XhoⅠ酶切共29个切点的详细图谱。在体外将携带了硫链丝菌素抗性基因tsr(可在链霉菌中表达)和氨苄青霉素抗性基因amp(可在大肠杆菌中表达)的大肠杆菌质粒pIJ2703插入到pHZ65的BclⅠ或BglⅠ位点,获得了4个既可转化链霉菌,又可转化大肠杆菌的双功能质粒pHZ200,pHZ201,pHZ206和pHZ207。将pHZ65的片段克隆到pIJ2703的BclⅠ位点所组建的一系列质粒在链霉菌中的复制能力揭示出pHZ65的必要复制功能区位于5个BglⅡ片段的2个连锁的片段(分别为4.44和0.52kb)之内。已从pHZ65衍生了一系列链霉菌——大肠杆菌的双功能载体。这类载体可以转化吸水链霉菌应城变种(FR-001和FR-005的融合亲本),而许多其它质粒载体则不能。

关键词：复制子限制酶链霉菌质粒 pHZ65

吸水链霉菌应城亚种10－22限制性缺陷菌株的筛选和鉴定

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华中农业大学学报 1995年第4期14卷 307-314页

作者：彭开蔓邓子新周启华中农业大学生命科学技术学院

吸水链霉菌应城亚种１０－２２对外源载体ＤＮＡ显示强烈的限制性，来自变铅青链霉菌高拷贝质粒ｐＩＪ１０１的衍生载体ｐＩＪ７０２，能以较低频率转化吸水链霉菌应城亚种１０－２２的衍生菌株Ｑ１５１０。本研究先用质粒ＤＮＡ转化Ｑ... 详细信息

吸水链霉菌应城亚种１０－２２对外源载体ＤＮＡ显示强烈的限制性，来自变铅青链霉菌高拷贝质粒ｐＩＪ１０１的衍生载体ｐＩＪ７０２，能以较低频率转化吸水链霉菌应城亚种１０－２２的衍生菌株Ｑ１５１０。本研究先用质粒ＤＮＡ转化Ｑ１５１０，以获得一些硫链丝菌素的抗性转化子，再对这些混合转化子进行亚硝基胍和吖啶橙的多轮诱变。从经诱变后的单菌落群体中筛选获得６株对Ｃ３１敏感的个体，经鉴定均为限制和修饰基因的双突变子（Ｒ－Ｍ－）。进一步的研究证明，某些本不能转化出发菌株的质粒载体可以转化这些菌株，Ｃ３１能以高频率感染这些衍生菌株；另一个不能感染出发菌株的链霉菌噬菌体Ｒ４，也可以高频率感染这些衍生菌株；Ｃ３１和Ｒ４的ＤＮＡ以及以原始菌株１０－２２为指示菌，从土壤中筛选的但不能转染１０－２２的两株噬菌体ＨＡＵ３和ＨＡＵ４的ＤＮＡ，均能转染限制性缺陷菌株。

关键词：限制链霉菌筛选鉴定农药

微生物次级代谢产物生物合成基因簇与药物创新

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中国抗生素杂志 2006年第2期31卷 80-86,99页

作者：白林泉邓子新上海交通大学生命科学技术学院上海200030

微生物产生众多结构和生物活性多样的次级代谢产物,其生物合成基因簇的克隆是药物创新和产量提高的必要前提。迄今为止已有超过150种生物合成基因簇通过各种方式被克隆,并被用于组合生物合成、体外糖类随机化、代谢工程的定向改造。我... 详细信息

微生物产生众多结构和生物活性多样的次级代谢产物,其生物合成基因簇的克隆是药物创新和产量提高的必要前提。迄今为止已有超过150种生物合成基因簇通过各种方式被克隆,并被用于组合生物合成、体外糖类随机化、代谢工程的定向改造。我们研究室已经克隆并测定了氨基糖苷类井冈霉素/有效霉素、多烯类抗生素FR-008/克念菌素、聚醚类南昌霉素、聚酮类梅岭霉素、杂合聚酮-多肽类口恶唑霉素等生物合成基因簇。深入的基因功能分析揭示了他们独特的生物合成途径和调节机理,为正在进行的组合生物合成结构改造和代谢工程产量提高奠定了基础。

关键词：微生物次级代谢产物生物合成基因簇药物创新组合生物合成代谢工程