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多药耐药相关蛋白转运体在药物性肝损伤中的作用研究进展

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中国药物警戒 2024年第2期21卷 229-234页

作者：王欣史磊磊张雨涵谢允东刘继平陕西中医药大学陕西咸阳712046

肝脏是人体新陈代谢最旺盛的器官,也是体内多种药物的解毒器官。当长期或过量使用药物时会增加药物性肝损伤(DILI)的风险。多药耐药相关蛋白(MRPs)是位于细胞膜上的功能蛋白,可转运多种药物,在DILI中发挥重要作用。MRPs功能的抑制、缺... 详细信息

肝脏是人体新陈代谢最旺盛的器官,也是体内多种药物的解毒器官。当长期或过量使用药物时会增加药物性肝损伤(DILI)的风险。多药耐药相关蛋白(MRPs)是位于细胞膜上的功能蛋白,可转运多种药物,在DILI中发挥重要作用。MRPs功能的抑制、缺失是药物肝毒性产生的重要原因。本文对MRPs的结构、表达部位及功能进行归纳,并对MRPs与DILI的关系及其改善DILI的机制进行总结,期望更好地了解MRPs转运体与DILI的关系,为后续防治DILI提供参考。

关键词：多药耐药相关蛋白药物性肝损伤核因子相关受体转运

槲皮素对黄药子致肝损伤小鼠的保护作用及其机制

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中草药 2024年第10期55卷 3345-3353页

作者：王欣张雨涵史磊磊上官惠子宋佳莲安宇宇谢允东刘继平陕西中医药大学陕西咸阳712046 陕西省食品药品安全监测重点实验室陕西咸阳712046 陕西省中医药管理局中药药效机制与物质基础重点研究室陕西咸阳712046

目的探究槲皮素对黄药子致肝损伤的保护作用及其机制。方法将48只昆明小鼠随机分为对照组、模型组、水飞蓟宾(100 mg/kg)组和槲皮素高、中、低剂量(80、50、20 mg/kg)组。对照组ig 0.5%羧甲基纤维素钠溶液,其余各组小鼠ig相应药物及黄... 详细信息

目的探究槲皮素对黄药子致肝损伤的保护作用及其机制。方法将48只昆明小鼠随机分为对照组、模型组、水飞蓟宾(100 mg/kg)组和槲皮素高、中、低剂量(80、50、20 mg/kg)组。对照组ig 0.5%羧甲基纤维素钠溶液,其余各组小鼠ig相应药物及黄药子醇提物(2 g/kg),1次/d,连续30 d。实验结束后称定小鼠体质量和肝脏质量,计算肝脏指数;测定血浆中天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)活性及丙二醛(malonaldehyde,MDA)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、白细胞介素-10(interleukin-10,IL-10)、IL-1β水平;苏木素-伊红(hematoxylin-eosin staining,HE)染色观察肝脏组织病理学变化;TUNEL染色法检测肝脏细胞凋亡情况;采用Western blotting检测肝脏核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)、磷酸化核因子-κB p65(phosphorylated nuclear factor-κB p65,p-NF-κB p65)、血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1,HO-1)、B淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、Bcl-2相关X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)、多药耐药相关蛋白2(multidrug resistance-associated protein 2,MRP2)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶1A1(uridine diphosphate-glucuronosyltransferase 1A1,Ugt1a1)、P-糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)表达;采用qRT-PCR检测肝脏MRP2、P-gp、Ugt1a1的mRNA表达。结果与模型组比较,槲皮素显著降低小鼠肝脏指数及肝功能(P<0.05、0.01),减轻肝脏组织病理变化,降低血浆中MDA水平(P<0.05、0.01),升高SOD活性(P<0.01),降低TNF-α、IL-1β水平(P<0.05、0.01),升高IL-10水平(P<0.01),抑制肝脏p-NF-κB p65、Bax蛋白表达(P<0.05、0.01),促进Nrf2、HO-1及药物转运体蛋白表达(P<0.05、0.01),并上调MRP2、P-gp、Ugt1a1的mRNA表达(P<0.01)。结论槲皮素对黄药子诱导的肝损伤有一定保护作用,其作用机制可能与减轻炎症、抑制细胞凋亡、调控Nrf2及药物转运体的表达相关。

关键词：槲皮素黄药子肝损伤炎症凋亡核因子E2相关因子2 药物转运体

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芝麻酚抗肝损伤作用研究进展

现代中医药 2024年第5期44卷 6-9页

作者：李樱楠张雨轩刘海涛张盼盼仵琼谢允东陕西中医药大学陕西咸阳712046

肝脏是人体重要的器官之一,具有多种生理功能,包括生物转化、代谢、合成及解毒等,容易受到内部或外部因素的刺激影响而导致肝脏损伤。饮食、化合物、药物、重金属等是导致肝脏损伤的常见因素。芝麻酚是芝麻中的一种有效成分,在减轻氧化... 详细信息

肝脏是人体重要的器官之一,具有多种生理功能,包括生物转化、代谢、合成及解毒等,容易受到内部或外部因素的刺激影响而导致肝脏损伤。饮食、化合物、药物、重金属等是导致肝脏损伤的常见因素。芝麻酚是芝麻中的一种有效成分,在减轻氧化应激、抗炎以及改善代谢等方面具有显著的作用,对肝损伤表现出明显的保护作用。通过对国内外相关文献分析,系统地对芝麻酚在保肝活性方面的相关研究进展进行了总结,以期为芝麻酚的进一步研究提供参考。

关键词：芝麻酚肝损伤氧化应激炎症代谢

南五味子二氯甲烷部位化学成分结构鉴定及对HepG2和INS-1细胞的影响

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中南药学 2024年

作者：冯石卜王娇娇姜祎张化为宋小妹黄文丽谢允东张东东李玉泽邓翀陕西中医药大学陕西省中药基础与新药研究重点实验室陕西省中医药管理局“秦药”研发重点实验室陕西中医药大学药学院/陕西省秦岭中草药应用开发工程技术研究中心

目的探讨南五味子二氯甲烷部位（SDP）对HepG2细胞胰岛素抵抗和INS-1细胞高糖损伤。方法采用1×10-6mol·L-1胰岛素建立HepG2细胞胰岛素抵抗和30 mmol·L-1葡萄糖建立INS-1细胞高糖损伤模型，并使用不同浓度的南五味子二氯甲烷部位进... 详细信息

目的探讨南五味子二氯甲烷部位（SDP）对HepG2细胞胰岛素抵抗和INS-1细胞高糖损伤。方法采用1×10-6mol·L-1胰岛素建立HepG2细胞胰岛素抵抗和30 mmol·L-1葡萄糖建立INS-1细胞高糖损伤模型，并使用不同浓度的南五味子二氯甲烷部位进行干预。检测HepG2细胞中三酰甘油（TG）、丙二醛（MDA）、超氧化物歧化酶（SOD）、细胞内活性氧（ROS）、腺苷三磷酸水平（ATP），葡萄糖表达水平；检测INS-1细胞中MDA、SOD、过氧化物歧化酶（GSH）、ROS、基础葡萄糖（BIS）和高糖（GSIS）表达水平；并采用UPLCMS/MS分析SDP成分。结果经高糖诱导48 h的INS-1细胞，Mod组MDA、ROS升高（P <0.01）,SOD、GSH-Px、BIS、GSIS降低（P <0.01）,SDP干预后MDA、ROS回调（P <0.01）,SOD、GSH-Px、BIS、GSIS上升（P <0.01）。经胰岛素诱导48 h的HepG2细胞，Model组TG、MDA、ROS葡萄糖升高（P <0.01）,SOD、ATP降低，经SDP干预后，TG、MDA、ROS均有所回调，SOD、ATP升高，差异具有统计学意义；从SDP样品中共成功鉴定出2047个化学成分，其中134个木脂素类、283个酚酸类、283个香豆素等其他类化合物，而木脂素类化合物相对含量最高。结论 SDP能改善HepG2细胞胰岛素抵抗和INS-1细胞高糖损伤及保护其细胞功能，并分析了SDP药效物质基础，为防治T2DM提供实验依据。

关键词：南五味子 HepG2细胞 INS-1细胞 UPLC-MS/MS

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芝麻酚对模型小鼠肝损伤的改善作用

中国药业 2021年第18期30卷 37-41页

作者：谢允东王小平何世鹏陕西中医药大学陕西西咸新区712046 上海大学上海200444

目的探讨芝麻酚对模型小鼠肝损伤的改善作用。方法将KM小鼠分为正常对照组(等体积0.2%CMC-Na溶液)、模型组(等体积0.2%CMC-Na溶液)、水飞蓟素组(200mg/kg),以及芝麻酚低、中、高剂量组(6,12,24mg/kg)。正常对照组小鼠仅灌胃等体积0.2%CM... 详细信息

目的探讨芝麻酚对模型小鼠肝损伤的改善作用。方法将KM小鼠分为正常对照组(等体积0.2%CMC-Na溶液)、模型组(等体积0.2%CMC-Na溶液)、水飞蓟素组(200mg/kg),以及芝麻酚低、中、高剂量组(6,12,24mg/kg)。正常对照组小鼠仅灌胃等体积0.2%CMC-Na溶液,其余各组小鼠灌胃相应药物及黄药子75%乙醇提取物(18g/kg),每日1次,持续30d。检测血浆中生化指标天冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBiL)、超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)、还原型谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)水平,并对小鼠肝脏组织进行病理切片检查。采用Western blotting法检测肝组织匀浆中肿瘤坏死因子-α(TnF-α)、白细胞介素6(IL-6)、核因子κB(NF-κB)p65、核因子E2相关因子2(Nrf2)、血红素加氧酶(HO-1)的水平。结果与模型组比较,芝麻酚低、中、高剂量组的ALT,AST,TBiL,MDA及NF-κBp65,TNF-α,IL-6蛋白表达水平均显著降低,GSH及HO-1蛋白表达水平显著升高(P<0.05或P<0.01);芝麻酚高剂量组的SOD和CAT水平均显著升高(P<0.05或P<0.01)。模型组小鼠肝细胞肿胀,边缘模糊,出现细胞核溶解,芝麻酚低、中、高剂量组肝细胞明显改善,损伤较少。结论芝麻酚可改善黄药子75%乙醇提取物诱导的小鼠肝损伤,其机制可能与调节Nrf2/NF-κB信号通路而提高机体的抗氧化和抗炎能力有关。

关键词：黄药子芝麻酚肝损伤 Nrf2/NF-κB信号通路小鼠

黄芩素对黄药子致肝损伤模型小鼠的防护作用及其机制

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中国药业 2023年第22期32卷 67-72页

作者：朱舒虹任翠翠王冉段石顽谢允东陕西省西安市第一医院陕西西安710002 陕西中医药大学陕西咸阳712046

目的探讨黄芩素对黄药子致肝损伤的防护作用及其机制。方法将60只KM小鼠随机分为正常对照组[A组,等体积0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液]、模型组(B组,等体积0.5%CMC-Na溶液)、水飞蓟素组(C组,200 mg/kg)及黄芩素高、中、低剂量组(D_... 详细信息

目的探讨黄芩素对黄药子致肝损伤的防护作用及其机制。方法将60只KM小鼠随机分为正常对照组[A组,等体积0.5%羧甲基纤维素钠(CMC-Na)溶液]、模型组(B组,等体积0.5%CMC-Na溶液)、水飞蓟素组(C组,200 mg/kg)及黄芩素高、中、低剂量组(D_(1)组、D_(2)组、D_(3)组,10,5,2.5 mg/kg),各10只。灌胃给予3 g/kg黄药子75%乙醇提取物,每天1次,连续14 d,以复制肝损伤小鼠模型,同期各组小鼠同频次均给予相应药物或0.5%CMC-Na溶液灌胃。称定小鼠体质量和肝脏质量,计算肝脏系数。测定天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TBiL)、碱性磷酸酶(ALP)及过氧化氢酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)和谷胱甘肽(GSH)水平;苏木素-伊红染色,检测肝脏组织病理学变化;采用实时荧光定量聚合酶链反应法检测多药耐药相关蛋白2(MRP2)、P-糖蛋白(P-gp)、胆酸盐外排泵(BSEP)、尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶1A1(UGT1A1)的mRNA水平;采用Western blot法检测核因子E2相关因子2(Nrf2)、核因子-κB(NF-κB)p65、磷酸化NF-κB p65(p-NF-κB p65)、血红素加氧酶1(HO-1)、白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)蛋白的表达水平。结果与B组比较,D_(1)组、D_(2)组、D_(3)组小鼠的肝脏系数及p-NF-κB p65,TNF-α,IL-6蛋白的表达水平,D_(1)组、D_(2)组小鼠的AST,ALT,TBiL水平,D_(1)组小鼠的MDA水平均显著降低;D_(1)组、D_(2)组、D_(3)组小鼠的SOD水平及细胞核Nrf2和HO-1蛋白表达水平,D_(1)组、D_(2)组小鼠的CAT水平及MRP2,P-gp,BSEP、UGT1A1 mRNA水平均显著升高(P<0.05)。D_(1)组、D_(2)组、D_(3)组小鼠的肝细胞形态与结构均不同程度改善。结论黄芩素对黄药子诱导的肝损伤有防护作用,其机制可能与调节Nrf2/NF-κB信号通路,激活其下游的转运体,以及提高抗氧化、抗炎水平有关。

关键词：黄芩素黄药子肝损伤小鼠 Nrf2/NF-κB信号通路抗氧化抗炎

文化传承视角下我国公共图书馆非物质文化遗产活化利用研究

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图书情报工作 2024年第15期68卷 104-116页

作者：赵蕊菡谢枝彤薛淑允郑州航空工业管理学院信息管理学院郑州450046

[目的/意义]非物质文化遗产是中华优秀传统文化的重要组成部分,是中华文明绵延传承的生动见证。深入探寻公共图书馆非遗工作的现状、问题与挑战,是践行图书馆传承文明初心、推动中华文化传承发展的重要方式。[方法/过程]采用网络调查法... 详细信息

[目的/意义]非物质文化遗产是中华优秀传统文化的重要组成部分,是中华文明绵延传承的生动见证。深入探寻公共图书馆非遗工作的现状、问题与挑战,是践行图书馆传承文明初心、推动中华文化传承发展的重要方式。[方法/过程]采用网络调查法,对在公共图书馆第7次评估定级中被评为一级图书馆的1302所图书馆开展的非遗工作进行调研,归纳总结图书馆非遗工作在空间、资源、服务和管理方面的实践经验和挑战。[结果/结论]从空间活化、资源活化、服务活化和管理活化4个方面,系统构建我国公共图书馆非遗活化利用工作的优化路径,以期系统推动我国公共图书馆非遗工作高质量发展,提升中华文化影响力。

关键词：文化传承非物质文化遗产公共图书馆活化利用

基于AMPK/GSK-3β/Nrf2信号通路探讨补骨脂相反相成配伍减毒机制

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北京中医药大学学报 2023年第5期46卷 665-675页

作者：王婧卫文鑫李星雨陈思凯张萌萌李瑶董泰玮高峰李敏奚苗苗谢允东卫培峰陕西中医药大学咸阳712046 南昌大学玛丽女王学院陕西中医药大学第二附属医院

目的探讨补骨脂的反成配伍对大鼠肝脏的减毒作用及作用机制。方法80只SD大鼠采用随机数字表法分为空白组、模型组、补骨脂组、补骨脂+制何首乌1∶1组、补骨脂+制何首乌1∶2组、补骨脂+制何首乌2∶1组、补骨脂+熟地黄1∶1组、补骨脂+五味... 详细信息

目的探讨补骨脂的反成配伍对大鼠肝脏的减毒作用及作用机制。方法80只SD大鼠采用随机数字表法分为空白组、模型组、补骨脂组、补骨脂+制何首乌1∶1组、补骨脂+制何首乌1∶2组、补骨脂+制何首乌2∶1组、补骨脂+熟地黄1∶1组、补骨脂+五味子1∶1组,每组10只大鼠。除空白组外,其他组皮下注射氢化可的松(25 mg/kg)制备肾阳虚大鼠模型,每日1次,连续注射14 d。大鼠建立肾阳虚模型后,给予相应药物干预,各组给药剂量均为12.6 g/kg,连续灌胃4周。HE染色观察大鼠肝脏组织病理变化。酶联免疫吸附测定检测大鼠血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、直接胆红素(DBIL)和总胆红素(TBIL)水平,以及肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)表达水平。实时荧光PCR检测核因子E2相关因子2(Nrf2)、Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1(Keap1)、血红素加氧酶-1(HO-1)、醌氧化还原酶1(NQO1)mRNA的表达。蛋白质印迹法检测AMP活化蛋白激酶(AMPK)/糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)/Nrf2信号通路中磷酸化AMPK(p-AMPK)、磷酸化GSK-3β(p-GSK-3β)、Nrf2、HO-1的蛋白表达。结果与补骨脂组比较,补骨脂与补阴药制何首乌、熟地黄及五味子配伍后大鼠肝小叶结构改善,炎性浸润细胞减少。与补骨脂组比较,补骨脂+制何首乌1∶2组、补骨脂+熟地黄1∶1组、补骨脂+五味子1∶1组大鼠血清中AST、ALT、ALP、DBIL、TBIL水平均降低(P<0.01);补骨脂+制何首乌1∶2组大鼠肝组织SOD、GSH-Px、MDA的表达改善(P<0.01);补骨脂+制何首乌1∶2组Nrf2、HO-1、NQO1 mRNA水平上调(P<0.01),Keap1 mRNA水平下调(P<0.01);补骨脂+制何首乌1∶2组、补骨脂+制何首乌2∶1组、补骨脂+熟地黄1∶1组、补骨脂+五味子1∶1组p-AMPK、p-GSK-3β、Nrf2、HO-1蛋白表达均升高(P<0.05,P<0.01)。结论补骨脂配伍补阴药制何首乌、熟地黄及五味子可改善补骨脂所致的肝损伤,其作用机制可能是通过激活AMPK/GSK-3β/Nrf2信号通路,抑制氧化应激状态来发挥对肝脏的保护作用,补骨脂与何首乌配伍比例1∶2减毒效果最佳。

关键词：补骨脂反成配伍肝毒性 AMPK/GSK-3β/Nrf2信号通路大鼠

随机需求下两阶段点对点运输网络车辆调度问题

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系统管理学报 2024年

作者：宋海清谢福东中山大学管理学院中山大学岭南学院

点对点直达运输是交通集散点乘客快速分流的途径之一。这些集散点之间的随机乘客需求为运输服务提供商的车辆调度决策带来挑战。服务提供商如果仅依据当前阶段观察到的乘客需求以最大化收益则是短视的，因为后续阶段的随机乘客需求与车... 详细信息

点对点直达运输是交通集散点乘客快速分流的途径之一。这些集散点之间的随机乘客需求为运输服务提供商的车辆调度决策带来挑战。服务提供商如果仅依据当前阶段观察到的乘客需求以最大化收益则是短视的，因为后续阶段的随机乘客需求与车辆资源供给不匹配将会造成期望收益下降。因此，如何调度车辆使得当前阶段收益与后续阶段的期望收益总和最大是服务商运营的关键决策问题。对带有随机需求的两阶段点对点运输网络的调度决策问题进行了研究。首先对该问题建立两阶段随机整数规划模型，然后针对此模型结构的特征，提出了求解第2阶段期望值函数的多项式复杂度TRAC（TreeRec with Arc Combination）算法。数值实验表明，TRAC算法可以获得精确最优解且求解速度快，尤其适用于现实大规模问题。

关键词：点对点运输网络随机需求调度决策随机规划算法