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解放军药学学报 2024年第3期37卷 282-288页

作者：李真肖婷姗吴燕空军军医大学空军特色医学中心北京100142

遗传药理学主要研究遗传因素对于药物代谢的影响。大多数遗传药理学研究对象为成人,基于儿童的遗传药理学研究较少。儿童和成人的生理状态差异较大,基于成人的遗传药理学研究成果是否可以用于指导儿童用药尚存争议。本文对常见药物代谢... 详细信息

遗传药理学主要研究遗传因素对于药物代谢的影响。大多数遗传药理学研究对象为成人,基于儿童的遗传药理学研究较少。儿童和成人的生理状态差异较大,基于成人的遗传药理学研究成果是否可以用于指导儿童用药尚存争议。本文对常见药物代谢酶CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4、CYP3A5、NUDT15和TPMT基于儿童群体的遗传药理学研究进行综述,重点讨论成人和儿童的差异,为儿童安全用药提供参考。

关键词：遗传药理学药物代谢酶儿童安全用药

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光合细菌自分泌及人工制备外囊泡的成分及功能差异研究

光合细菌自分泌及人工制备外囊泡的成分及功能差异研究

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作者：肖婷姗河北大学

学位级别：硕士

光合细菌(Photosynthetic bacteria,PSB)是一种无毒无致病性的自养微生物,具有光合系统,当近红外光照射时,可将光能转化为热能,是一种良好的光热“材料”。除此之外,PSB富含类胡萝卜素、维生素,具有抗炎、抗氧化效果。本课题组前期研究... 详细信息

光合细菌(Photosynthetic bacteria,PSB)是一种无毒无致病性的自养微生物,具有光合系统,当近红外光照射时,可将光能转化为热能,是一种良好的光热“材料”。除此之外,PSB富含类胡萝卜素、维生素,具有抗炎、抗氧化效果。本课题组前期研究表明,PSB可以有效杀伤肿瘤,并且有助于感染伤口的愈合。然而活细菌尺寸大、生物安全性低、给药途径受限,这些问题限制了其应用,因此,寻找其他的优化方法非常必要。细菌外囊泡(outer membrane vesicles,OMVs)是革兰氏阴性菌产生的,直径为20-250 nm,含有丰富的病原相关分子模式(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs),可以被宿主细胞识别,激活免疫反应,是天然的免疫刺激剂。OMVs生物相容性良好、膜结构较为稳固,表现出优良的递送能力,可以在肿瘤区域产生蓄积,改善免疫抑制微环境的同时还能顺利地递送治疗药物。还有研究表明,益生菌衍生的OMVs具有促进血管生成、加速伤口愈合的功能。尽管OMVs具有上述优势,但低产量限制了其大规模生产和应用,因此,通过挤压制备的细菌衍生纳米囊泡(nanovesicles,NVs)应运而生。然而,目前关于细菌衍生NVs的研究多来源于大肠杆菌,且只对生物学功能进行了验证,对于其成分没有系统性的研究,且尚未见光合细菌相关方面的报道。基于此,我们设计了以下实验,对PSB衍生OMVs和NVs的成分和功能进行了系统性的研究:***与NVs的表征及主要成分分析:首先,通过连续挤压的方式制备了PSB衍生的NVs,并用差速离心法进行纯化;通过超速离心法制备OMVs。然后,进行了TEM、NTA、DLS实验,以对OMVs和NVs进行表征,随后用试剂盒对主要活性成分进行了分析,通过脂质组学系统地分析了脂质组成情况。结果表明二者的形态、大小并无显著性差异;NVs的脂多糖、肽聚糖、叶绿素含量均高于OMVs;组学结果显示,相比于OMVs,NVs含有大量的溶血磷脂酰胆碱(Lysophosphatidylcholine,LPC)。LPC具有促进血管平滑肌细胞增殖、诱导细胞外基质蛋白产生等生理活性,在体内可以被代谢生成构成脂质双分子层的磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine,PC),同时还能激活下游信号,促进血管生成、促进上皮化,有利于伤口愈合。因此,OMVs和NVs可应用于促伤口愈合领域。除此之外,目前关于大肠杆菌衍生OMVs的研究显示,其具有很强的免疫刺激能力,在抗肿瘤领域具有很大潜力。因此,推测PSB衍生的OMVs和NVs同样具有抗肿瘤能力。***与NVs促进伤口愈合的作用比较为了比较OMVs与NVs促进伤口愈合的能力,在体外进行划痕实验、CCK-8和Western blot实验,结果表明二者均能促进成纤维细胞的迁移和增殖、激活EGFR/PI3K/AKT通路,但NVs效果更明显。然后构建小鼠伤口模型,分别给药后对伤口闭合情况进行监测,14天后取伤口组织进行H&E、Masson、免疫荧光、免疫组化和Western blot分析,发现二者均可以激活EGFR/PI3K/AKT通路,从而促进小鼠伤口愈合、减少伤口处炎症、增加血管生成,同样NV组效果更明显。综上所述,NVs在促进伤口愈合领域更具优势。***与NVs的抗肿瘤作用比较为了比较OMVs与NVs的抗肿瘤能力,在体外通过FCM、ELISA等方法,验证了两种囊泡均能将巨噬细胞极化为M1表型,同时激活树突细胞,但OMVs效果更加明显。然后构建动物实验模型,通过对小鼠瘤体积的监测以及H&E、TUNEL、FCM、免疫荧光分析,在体内对二者的抗肿瘤效果进行了研究。结果表明,OMVs与NVs均可抑制肿瘤生长,将肿瘤相关巨噬细胞极化为M1型,同时免疫系统被有效激活,但OMVs组的效果更明显。综上所述,OMVs在抗肿瘤方面更具优势。由此,得出以下结论:PSB衍生的OMVs和NVs结构、大小相似,组成不同;体外和体内研究表明OMVs和NVs均具有促进伤口愈合、抗肿瘤能力,但NVs在促进伤口愈合方面更具优势,OMVs在抗肿瘤方面更具优势。

关键词：光合细菌细菌外囊泡细菌衍生纳米囊泡抗肿瘤溶血磷脂酰胆碱

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