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核酸条形码技术:扩展蛋白质-蛋白质相互作用检测通量的新方法

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中国生物化学与分子生物学报 2024年第3期40卷 281-294页

作者：李林鑫秦晓红米立志天津大学生命科学学院结构与分子生物学系天津300072

蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)几乎参与了机体内所有重要的生物学过程,在细胞的基本生命过程中扮演了至关重要的角色,开发高通量的PPI检测新方法具有重要的生物学意义。目前,下一代测序技术(next-generation ... 详细信息

蛋白质-蛋白质相互作用(protein-protein interaction,PPI)几乎参与了机体内所有重要的生物学过程,在细胞的基本生命过程中扮演了至关重要的角色,开发高通量的PPI检测新方法具有重要的生物学意义。目前,下一代测序技术(next-generation sequencing,NGS)发展快速,能在几天内测定超过10亿个模板的DNA序列。由于并行DNA测序技术所特有的敏感性、特异性、高通量和多路复用优势,其已被用作广谱分子计数器,应用于基因组测序和转录物组测序等领域。核酸条形码技术通过将寡核苷酸标签与目标蛋白质连接起来,从而标记编码蛋白质。之后,利用高通量的测序方法检测相互作用的蛋白质,实现了PPI的高通量检测。这一技术推动了PPI检测方法的飞速发展,提升了单次实验检测的通量,为构建PPI网络提供了强有力的技术支持。本文详细阐述了核酸条形码在PPI检测方法中的设计、生成和读取;通过分析核酸条形码技术在PPI研究中的应用范例,探讨了各自的优势和不足,并评估了数据的可靠性,讨论了基于核酸条形码技术的PPI检测方法未来的发展趋势。

关键词：蛋白质-蛋白质相互作用核酸条形码检测技术下一代测序技术

血流剪切力对ADAMTS13和VWF相互作用的影响

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科学通报 2022年第30期67卷 3520-3530页

作者：白一辰米立志天津大学生命科学学院天津300072

ADAMTS13是分泌在血液中的一种重要的金属蛋白酶,可特异性水解血管性血友病因子(von Willebrand factor,VWF),抑制VWF介导的血小板血栓形成.血流剪切力(flow shear stress,FSS)是血液流动时,因内部流层之间的流速差异所产生的成对切向... 详细信息

ADAMTS13是分泌在血液中的一种重要的金属蛋白酶,可特异性水解血管性血友病因子(von Willebrand factor,VWF),抑制VWF介导的血小板血栓形成.血流剪切力(flow shear stress,FSS)是血液流动时,因内部流层之间的流速差异所产生的成对切向内摩擦力.它被证明是一种调控ADAMTS13与VWF相互作用及ADAMTS13水解酶活性的重要因素.对于ADAMTS13和VWF的结构、功能及其活性调节机制的研究一直是血栓性疾病研究领域的热点之一,但目前仍有诸多问题未被完全阐明.本文系统回顾了VWF和ADAMTS13蛋白的结构与功能研究,重点关注VWF、ADAMTS13蛋白在静态和剪切力条件下各结构域之间的相互作用、构象变化和变构激活的机理,从结构生物学角度进一步分析了VWF和ADAMTS13相互作用及其活性调节的分子机制,期望对血栓型疾病的药物开发与治疗提供新的思路.

关键词：血管性血友病因子 ADAMTS13 血流剪切力血栓型疾病

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α-突触核蛋白的结构生物学研究

中国生物化学与分子生物学报 2023年第4期39卷 531-544页

作者：李冬青秦晓红米立志天津大学生命科学学院结构与分子生物学系天津300072

α-突触核蛋白(α-synuclein, α-syn)聚集形成纤维状结构,进而形成路易小体(Lewy bodies, LBs)。LBs是帕金森病(Parkinson’s disease, PD)、多系统萎缩(multiple system atrophy, MSA)和路易小体痴呆(dementia with Lewy bodies, DLB)等神经退行性疾病的典型细胞病变特征,也是发病的一个关键环节。近年来,冷冻电镜技术的进步使解析高分辨率α-突触核蛋白原纤维结构成为可能。对α-突触核蛋白不同聚集形态的深入探究,能为理解神经退行性病变的分子机制、α-突触核蛋白毒性形式的性质以及α-突触核蛋白聚集影响的信号途径等提供帮助。本文综述目前已知的不同形态α-突触核蛋白结构,阐述α-突触核蛋白单体、寡聚体和不同聚集形式原纤维的结构特征。α-突触核蛋白寡聚体由于其结构不稳定,目前尚无明确的结构信息。但目前已有多个α-突触核蛋白原纤维结构被解析,包括重组蛋白体外制备的和多系统萎缩(MSA)患者体内分离的原纤维。这些原纤维直径由5 nm的单股原纤维至10 nm的双股原纤维不等。不同的体外制备条件可生成不同构象与聚集形式的α-突触核蛋白原纤维,表现出结构异质性。部分家族性PD相关的α-突触核蛋白突变位点位于原纤丝间的相互作用界面。本文依据α-突触核蛋白原纤维中单体的结构和原纤维的组装形式,对α-突触核蛋白原纤维的结构进行分类归纳,以期为探索针对α-突触核蛋白结构的PD诊断与药物开发提供信息。

关键词： α-突触核蛋白帕金森病错误折叠蛋白质神经退行性疾病

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蛋白质循环排列与新型生物传感器的开发

中国生物化学与分子生物学报 2023年第12期39卷 1673-1684页

作者：邢一莹秦晓红米立志天津大学生命科学学院结构与分子生物学系天津300072

循环排列(circular permutation,CP)是自然界中蛋白质进化中产生的一种氨基酸序列重排现象。重排后的某些突变体仍具有类似该野生型蛋白质的天然构象和活性。生物传感器由分子识别单元和信号报告单元2部分组成,其分子识别单元通过分子... 详细信息

循环排列(circular permutation,CP)是自然界中蛋白质进化中产生的一种氨基酸序列重排现象。重排后的某些突变体仍具有类似该野生型蛋白质的天然构象和活性。生物传感器由分子识别单元和信号报告单元2部分组成,其分子识别单元通过分子间相互作用,将生物体内的配体、离子浓度变化等微观过程转变成信号报告单元的可量化的可视化信号,从而实现生物学信号感知与检测。目前,蛋白质循环排列被广泛应用到生物传感器的设计中,成为近年来发展最为迅速的生物探针设计方法,已应用于生物分子的特异性识别和生命活动的实时监测,为病理研究、疾病预防和诊断提供了重要的手段。如何运用蛋白质循环排列,开发出新型可靠的生物传感器,是当前生物传感器设计中面临的1个重要科学问题。为此,本文总结并论述了以下3点工作。首先,本文简述了循环排列的发展历史,总结了循环排列的2种形成机制,通过实例详细阐述了循环排列对蛋白质结构的影响。其次,针对循环排列生物传感器的设计,本文主要以循环排列荧光蛋白(circular permutation fluorescent protein,cpFP)为例,总结了分子识别单元和信号报告单元两方面的设计策略,并汇总了循环排列蛋白质相关数据库。最后,本文总结了循环排列蛋白生物传感器的最新研究进展,展望了循环排列未来的发展方向,分析了目前循环排列生物传感器开发过程中存在的问题,以期为新型生物传感器的开发提供借鉴。

关键词：循环排列循环排列荧光蛋白生物传感器

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非对称GaAs/Al_(0.3)Ga_(0.7)As双量子阱的光学特性和光学非线性

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红外与毫米波学报 1993年第2期12卷 115-120页

作者：陈辰嘉王学忠高蔚黄德平米立志北京大学物理系北京100871

报道用光调制反射谱和光致发光方法对非对称的GaAs/Al_(0.3)Ga_(0.7)As耦合双量子阱研究的实验结果。在300K和77K下测量了光调制反射谱,对实验结果的线形拟合确认了在双量子阱中分别对应子能级11H、11L、13H、22H等的跃迁,并与理论计算... 详细信息

报道用光调制反射谱和光致发光方法对非对称的GaAs/Al_(0.3)Ga_(0.7)As耦合双量子阱研究的实验结果。在300K和77K下测量了光调制反射谱,对实验结果的线形拟合确认了在双量子阱中分别对应子能级11H、11L、13H、22H等的跃迁,并与理论计算结果作了比较。以氩离子激光器488nm激发测量了双量子阱中基态(n=1)荧光峰强度随激发光密度的变化,研究了其非线性效应。用632.8nm激光在弱激发下测量了3.8～300K范围内相应荧光峰随温度的变化,对实验结果作了分析讨论。

关键词：双量子阱光致发光非线性光学

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EGFR配体生物学效应的多样性

中国生物化学与分子生物学报 2019年第11期35卷 1215-1224页

作者：谷少伟米立志天津大学生命科学学院结构与分子生物学研究所

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的配体作为一类重要的信号分子参与了细胞功能的调节,并且和机体发育、器官形成、组织修复与稳态维持,以及疾病的发生密切相关。虽然这些信号分子具有序列和结构上的相似性,但... 详细信息

表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)的配体作为一类重要的信号分子参与了细胞功能的调节,并且和机体发育、器官形成、组织修复与稳态维持,以及疾病的发生密切相关。虽然这些信号分子具有序列和结构上的相似性,但由于这些信号分子结构上的细微差异以及它们受体信号传导上的复杂性,造成了这些信号分子(配体)生物学效应的多样性。目前,从结构和机制上,对于单个信号分子的生物学效应已有较为深入的研究,但这些信号分子之间以及信号分子与受体之间的调控网络较为复杂,并且这种调控网络对信号的精细、有序和多样化转导至关重要。本文对EGFR配体的结构及配体生物学效应多样性的分子机制进行回顾,并对未来的研究方向提出展望。

关键词：表皮生长因子受体配体功能多样性

非均匀电场对气/液界面脂单层膜畴结构的诱导

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中国科学（C辑） 1996年第5期26卷 442-448页

作者：米立志隋森芳清华大学生物科学与技术系生物膜与膜生物工程国家重点实验室北京100084

荧光显微膜天平技术研究了非均匀电场对气/液界面脂单层膜的作用.在脂膜的液晶/凝胶两相共存区,观测了电场诱导下畴结构的聚集与排开,并根据自由能极小原理导出一理论公式用以计算畴结构聚集的大小.用该公式对磷脂两相偶极短密度差大小... 详细信息

荧光显微膜天平技术研究了非均匀电场对气/液界面脂单层膜的作用.在脂膜的液晶/凝胶两相共存区,观测了电场诱导下畴结构的聚集与排开,并根据自由能极小原理导出一理论公式用以计算畴结构聚集的大小.用该公式对磷脂两相偶极短密度差大小的估算和对一些现象的解释均得到满意结果.此外,还比较了不同膜压下畴结构聚集的大小,并探讨了非均匀电场引起的脂膜表面膜压变化.

关键词：生物膜脂单层膜电场结构诱导

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依赖于微环境的TGFβ信号

中国生物化学与分子生物学报 2019年第11期35卷 1183-1192页

作者：张媛媛黄涛米立志天津大学生命科学学院

转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGFβ)家族成员是一类分泌的细胞因子,在胚胎发育、免疫调节、伤口修复、细胞增殖和抑制等过程中发挥重要作用。其中,TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3在进化上最晚出现,并以潜伏态分泌。有别于家... 详细信息

转化生长因子β(transforming growth factorβ,TGFβ)家族成员是一类分泌的细胞因子,在胚胎发育、免疫调节、伤口修复、细胞增殖和抑制等过程中发挥重要作用。其中,TGFβ1、TGFβ2和TGFβ3在进化上最晚出现,并以潜伏态分泌。有别于家族中的大多数成员,TGFβ1-3的信号具有时空区域性,并依赖于其所处的微环境。阐明依赖于微环境的TGFβ信号的多层次调控机制对于理解TGFβ信号在免疫、癌症等生理、病理条件下的功能,以及开发临床治疗策略具有重要意义。本文从TGFβ前体复合物的结构入手,并从TGFβ的激活,配体-受体识别,跨膜信号传导及转录调控等方面,论述依赖于微环境的TGFβ信号的调控机制,同时讨论肿瘤微环境中多效的TGFβ信号,进而对今后的研究方向进行展望。

关键词：转化生长因子β 信号发生微环境

BMP9/ALK1/Endoglin信号通路参与调节血管形成与稳态维持

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中国科学：生命科学 2018年第6期48卷 640-649页

作者：王淑娟米立志天津大学生命科学学院天津300072

在发育过程中,新生血管的形成与稳态维持是机体生命活动的重要基础.而血管生成机制复杂,参与并促进血管生成的因子众多.此过程发生异常直接与血管类疾病、炎症、癌症等疾病密切相关.除了VEGF/VEGFR,Ang-Tie2,DLL4-Notch和PDGF-BB/PDGFR... 详细信息

在发育过程中,新生血管的形成与稳态维持是机体生命活动的重要基础.而血管生成机制复杂,参与并促进血管生成的因子众多.此过程发生异常直接与血管类疾病、炎症、癌症等疾病密切相关.除了VEGF/VEGFR,Ang-Tie2,DLL4-Notch和PDGF-BB/PDGFRβ等主要调节血管形成的传导通路外,BMP9/ALK1/Endoglin通路在其中也起着重要的作用.此通路中二聚化配体BMP9作为信号分子,与受体ALK1和Endoglin结合后激活受体,进而调控下游靶基因的表达.本文旨在对此信号通路中关键节点的分子结构和作用机制进行阐述,并对未来的机制研究与药物开发进行展望.

关键词：血管形成 BMP9 Endoglin