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酶法合成西汀类手性中间体及其最佳反应参数的研究

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酶法合成西汀类手性中间体及其最佳反应参数的研究

作者：童凌斐华中科技大学

学位级别：硕士

目的:在无氧环境下,以高活性贝克酵母细胞体内氧化还原酶生物还原3-氯代苯丙酮,通过改进反应条件和分离提纯的方法,最终得到单一异构体（S）-（-）-3-氯-1-苯基-1-丙醇。在保持最佳对映体过量值（ee值）的前提下,选择温度、pH、反应时... 详细信息

目的:在无氧环境下,以高活性贝克酵母细胞体内氧化还原酶生物还原3-氯代苯丙酮,通过改进反应条件和分离提纯的方法,最终得到单一异构体（S）-（-）-3-氯-1-苯基-1-丙醇。在保持最佳对映体过量值（ee值）的前提下,选择温度、pH、反应时间、底物投量、酵母投量、共底物类别、D-葡萄糖投量七个因素利用正交实验表通过32组实验和直观分析法分析评价得到酶促反应的最佳反应参数,以获得更高的产率。同时通过专业统计分析软件对正交实验实验数据采用方差分析法评价分析获得最大影响因子。方法:在无氧环境下,首先以3-氯代苯丙酮为原料和乙醇作为反应共底物,在恒温且能恒速搅拌的装置（可用水浴锅或摇床）里,通过一定时间的贝克酵母细胞的高温活化过程和一定时间的不对称生物还原反应,再通过硅藻土的助滤等后处理,最后分离提纯得到单一异构体（S）-（-）-3-氯-1-苯基-1-丙醇。通过IR、1H-NMR、13C-NMR对反应产物进行鉴定,通过熔点仪和旋光仪测得其熔点和比旋光度。再通过专业设计好的7因数4水平的正交实验表从温度、pH、反应时间、底物投量、酵母投量、共底物类别、葡萄糖投量来研究这步酶促反应的最佳反应参数和最大影响因子。通过数理统计中的直观分析法,在保持最佳对映体过量值的前提下以产率大小作为考核指标得到最佳反应参数,通过统计分析软件SPSS16.0版本对所得的正交实验的32组实验数据进行方差分析法评析得到最大影响因子。结果:通过第一部分的酶促反应得到（S）-（-）-3-氯-1-苯基-1-丙醇,产率为60%。经过IR、1H-NMR、13C-NMR确证了目标化合物的分子结构,与参考文献的标准图谱值一致。[a]D25-23.8o（c 1,CHCl3）,ee值为100%,测得目标产物的熔点mp为58℃-60℃。通过直观分析法得到最佳反应参数:温度为23℃、pH为6.5、反应时间最低为63小时、底物投量为0.5g、酵母投量为25g、共底物为乙醇且投量为5ml、葡萄糖投量为15g（在体积为125ml的缓冲液里）。经过验证实验可得其产量为0.36g,产率为72%,在正交实验组中最高,通过IR、1H-NMR结构验证符合文献,ee值为100%。通过SPSS16.0统计软件用方差分析法得到底物与共底物对酶促反应的影响具有统计学意义（仅当P＜0.05）,也就是最大影响因子。而且8个因素之间完全没有相互影响,便于单一因素的调控。结论:与之前类似文献相比,改进了酶促反应条件,提高了分离提纯的效率和产率,得到了酶法合成（S）-（-）-3-氯-1-苯基-1-丙醇的最佳反应参数。反应产物中只有目标产物,且得到对贝克酵母完整细胞体内酶促反应反应的最大影响因子,为放大化实验奠定理论基础。

关键词：不对称生物还原贝克酵母 3-氯代苯丙酮正交实验直观分析法方差分析法

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1例达托霉素所致血小板减少的病例分析

药物流行病学杂志 2017年第8期26卷 580-581页

作者：童凌斐胡建新江西省人民医院药剂科南昌330006

1病例资料患者,男,62岁,体重68 kg。2016年3月20日因反复发热6 d入院。2016年3月15日患者在当地医院治疗糖尿病肾病,期间出现发热,多为低热,无咳嗽、咳痰,胸片未见异常,初步诊断为发热待查（感染可能性大？）。给予头孢曲松注射剂2 g,iv... 详细信息

1病例资料患者,男,62岁,体重68 kg。2016年3月20日因反复发热6 d入院。2016年3月15日患者在当地医院治疗糖尿病肾病,期间出现发热,多为低热,无咳嗽、咳痰,胸片未见异常,初步诊断为发热待查（感染可能性大？）。给予头孢曲松注射剂2 g,ivd,qd抗感染治疗5 d。因体温不降反升,转入我院。

关键词：达托霉素血小板减少药品不良反应

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达托霉素致血小板减少1例

医药导报 2017年第8期36卷 943-944页

作者：童凌斐胡建新江西省人民医院药剂科南昌330006

1病例介绍患者,男,62岁,体质量68kg.2016年3月15日患者在当地医院治疗糖尿病肾病期间,出现发热,最高达38.5℃,查胸部X线片未见异常,诊断为发热待查,给予头孢曲松（2g,qd,静脉滴注）抗感染治疗,5d后体温不降反升,2016年3月20日于我院诊治... 详细信息

1病例介绍患者,男,62岁,体质量68kg.2016年3月15日患者在当地医院治疗糖尿病肾病期间,出现发热,最高达38.5℃,查胸部X线片未见异常,诊断为发热待查,给予头孢曲松（2g,qd,静脉滴注）抗感染治疗,5d后体温不降反升,2016年3月20日于我院诊治.既往史：高血压病12年,目前服用硝苯地平控释片;糖尿病病史15年,目前使用胰岛素治疗.

关键词：达托霉素感染,血流血小板减少不良反应

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卡马西平血药浓度监测及干扰试验的研究

江西医药 2013年第2期48卷 149-150页

作者：童凌斐刘立民江西省人民医院药剂科南昌330006

目的建立用外标法测定患者血清中卡马西平浓度的高效液相色谱法。方法以C18柱(Kromasil 100-5C18,4.6mm×150mm,5μm)为色谱柱,流动相为甲醇-水(50:50),流速为1.0ml/min,检测波长215nm,柱温25℃,以甲醇为提取剂。结果卡马西平低、中、高... 详细信息

目的建立用外标法测定患者血清中卡马西平浓度的高效液相色谱法。方法以C18柱(Kromasil 100-5C18,4.6mm×150mm,5μm)为色谱柱,流动相为甲醇-水(50:50),流速为1.0ml/min,检测波长215nm,柱温25℃,以甲醇为提取剂。结果卡马西平低、中、高3种浓度的平均回收率分别为97.67%、99.83%和98.48%,日内及日间精密度(RSD)均小于5%;线性范围为1.95-31μg/ml,回归方程(Y=32959.84X+19250.95,r=0.9998)。在监测卡马西平血浓度时,苯巴比妥、苯妥英钠等抗癫痫药不干扰其结果。结论高效液相色谱法(HPLC)法灵敏、准确、简单、快速,取血量少,干扰少,适用于卡马西平血药浓度的临床监侧和药动学研究。

关键词：高效液相色谱法卡马西平血药浓度干扰试验

临床药师参与一例急性支气管炎合并重症多形红斑型药疹患者的药学监护

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临床药师参与一例急性支气管炎合并重症多形红斑型药疹患者的药学...

穿心莲内酯对细菌内毒素所致脓毒症的体内外拮抗研究

2013年中国临床药学学术年会暨第九届临床药师论坛

作者：童凌斐刘立民江西省人民医院药剂科

目的:临床药师通过参与一例急性支气管炎合并重症多形红斑型药疹的药学治疗实践,优化了重症多形红斑型药疹的治疗方案,实施有效药学监护。方法:临床药师根据患者病情变化,与医护人员协商,共同调整治疗和监护方案。结果:经过药师与医护... 详细信息

目的:临床药师通过参与一例急性支气管炎合并重症多形红斑型药疹的药学治疗实践,优化了重症多形红斑型药疹的治疗方案,实施有效药学监护。方法:临床药师根据患者病情变化,与医护人员协商,共同调整治疗和监护方案。结果:经过药师与医护人员的团队配合,患者成功救治,初步探索了重症多形红斑型药疹患者药学监护模式。结论:临床药师有必要深入参与临床实践,有利于发现不良反应,提高诊疗水平,促进临床合理用药。

关键词：重症多形红斑型药疹药学监护临床药师

来源： cnki会议评论

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药品评价 2022年第23期19卷 1433-1436页

作者：童凌斐胡建新江西省人民医院(南昌医学院第一附属医院) 江西南昌330006

目的:观察穿心莲内酯的体内外抗内毒素作用。方法:首先配置80、40和20μg/mL的穿心莲内酯浓度,分别加入10 ng/mL的内毒素温孵进行中和试验,利用鲎试剂定量测定内毒素含量,计算不同浓度的穿心莲内酯对内毒素的清除率,比较其体外抗内毒素... 详细信息

目的:观察穿心莲内酯的体内外抗内毒素作用。方法:首先配置80、40和20μg/mL的穿心莲内酯浓度,分别加入10 ng/mL的内毒素温孵进行中和试验,利用鲎试剂定量测定内毒素含量,计算不同浓度的穿心莲内酯对内毒素的清除率,比较其体外抗内毒素的作用。其次配置80、40和20μg/mL的穿心莲内酯浓度,分别对10 ng/mL的内毒素刺激RAW264.7细胞所表达的相关因子进行抑制实验。最后配置160、80和40μg/mL的穿心莲内酯浓度,对内毒素攻击小鼠进行保护实验。结果:体外80、40和20μg/mL的穿心莲内酯浓度分别对内毒素中和试验对应的清除率为78.3%、30.8%和20.6%,差异有统计学意义;80、40和20μg/mL的穿心莲内酯浓度对RAW264.7细胞所表达的肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、血清炎症因子白介素-6(IL-6)水平均有不同程度的降低,高浓度的穿心莲内酯降低程度最高;不同浓度的穿心莲内酯组能显著降低内毒素血症小鼠TNF-α和IL-6水平。结论:不同浓度的穿心莲内酯在体内外均有不同程度的抗内毒素作用,相对地,浓度越高抗内毒素效果更好。

关键词：穿心莲内酯内毒素类鲎试验中和试验体内外拮抗试验脓毒症昆明小鼠

临床药师参与1例侵袭性肺曲霉病治疗的药学监护

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上海医药 2019年第5期40卷 71-73页

作者：童凌斐胡建新江西省人民医院药学部南昌330006

1例侵袭性肺曲霉病患者,伴随肾功能不全,考虑病情危重,初始抗真菌治疗需兼顾安全性和有效性,结合PK/PD参数和临床案例报道,权衡利弊,药师建议初始伏立康唑静脉给药,但需监测肾功能。当感染得到控制,伏立康唑血药浓度检测在有效范围后立... 详细信息

1例侵袭性肺曲霉病患者,伴随肾功能不全,考虑病情危重,初始抗真菌治疗需兼顾安全性和有效性,结合PK/PD参数和临床案例报道,权衡利弊,药师建议初始伏立康唑静脉给药,但需监测肾功能。当感染得到控制,伏立康唑血药浓度检测在有效范围后立即改为序贯口服,后续需行床旁CRRT治疗时,建议选择对伏立康唑体内药代动力学参数影响相对较小的CVVHDF模式。

关键词：侵袭性肺曲霉病肾功能不全药学监护临床药师

不对称合成(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇和(S)-盐酸氟西汀的工艺研究

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精细与专用化学品 2013年第5期21卷 45-48页

作者：童凌斐罗智卢俊江西省人民医院药剂科江西南昌330006 华中科技大学同济医学院药学院湖北武汉430030 武汉市第一医院湖北武汉430030

采用自制高活性面包酵母细胞不对称生物还原3-氯代苯丙酮合成高纯度(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇,考查了pH值、温度、反应时间、有氧无氧对反应产率和对映体过量值的影响。然后与甲胺和1-氯-4-三氟甲基苯反应制备(S)-盐酸氟西汀。结果表... 详细信息

采用自制高活性面包酵母细胞不对称生物还原3-氯代苯丙酮合成高纯度(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇,考查了pH值、温度、反应时间、有氧无氧对反应产率和对映体过量值的影响。然后与甲胺和1-氯-4-三氟甲基苯反应制备(S)-盐酸氟西汀。结果表明,合成(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的最佳工艺条件为:在无氧环境下,在pH值为7的500mL缓冲溶液中,加入3-氯代苯丙酮1.5g,D-葡萄糖30g,活化酵母30g和6mL乙醇,在23℃反应63h,最终产率为61.3%,对映体过量值大于99%。(S)-盐酸氟西汀的总收率约为61.7%(以(S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇计)。

关键词：不对称生物还原面包酵母 (S)-(-)-3-氯-1-苯基-1-丙醇 (S)-盐酸氟西汀

当归芎艾汤联合低剂量缩宫素促宫颈成熟临床疗效观察

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药品评价 2023年第6期20卷 722-725页

作者：刘观林童凌斐钟群于都县人民医院江西于都342300 江西省人民医院江西南昌330006

目的探讨当归芎艾汤联合低剂量缩宫素在加速宫颈成熟中的应用价值。方法收集2022年1月至2022年7月于都县人民医院住院的60例产妇患者作为研究对象,随机数字表法分为对照组与试验组各30例。对照组采用每日静滴2.5 IU缩宫素注射液促进宫... 详细信息

目的探讨当归芎艾汤联合低剂量缩宫素在加速宫颈成熟中的应用价值。方法收集2022年1月至2022年7月于都县人民医院住院的60例产妇患者作为研究对象,随机数字表法分为对照组与试验组各30例。对照组采用每日静滴2.5 IU缩宫素注射液促进宫颈成熟,试验组先让患者口服医院熬制的当归芎艾汤剂治疗3 d,再每日静滴2.5 IU缩宫素注射液促进宫颈成熟。统计分析两组患者用药前及用药后宫颈成熟度(Bishop)评分的变化,两组患者之间的差异;监测记录两组产妇不同分娩方式例数,两组产妇平均临产时间、破膜时间及总产程时长;不良反应发生情况。结果试验组促宫颈成熟有效率为93.33%,对照组为80.00%,差异有统计学意义(P0.05),且使用过程中两组产妇均未发生子宫过度刺激、子宫强直性收缩、药物过敏、胎儿异常等不良事件。结论当归芎艾汤联合低剂量缩宫素促进产妇宫颈成熟安全、有效,能明显提升阴道分娩率。

关键词：当归芎艾汤缩宫素宫颈成熟