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氧化三甲胺加剧MPTP诱导的PD模型小鼠的神经炎症及行为障碍

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延安大学学报:医学科学版 2023年第3期21卷 23-30页

作者：权威乔晨萌钮谷雨吴剑赵丽萍申延琴江南大学无锡医学院神经退行性疾病和神经损伤实验室江苏无锡214122

目的探究肠道菌群相关代谢物氧化三甲胺(trimethylamine N-oxide, TMAO)对1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrathydropyridine,MPTP)诱导的帕金森病(Parkinson′s disease,PD)模型小鼠的作用。方法采用6周龄雄性C57BL/6J小鼠,随机分为4组:Control组、MPTP组、TMAO组及TMAO+MPTP组。实验为期28 d。整个实验期间对Control组和MPTP组进行常规饲养,对TMAO组和TMAO+MPTP组进行常规饲养同时额外在饮水中补充3%(w/v)的TMAO,在实验开始第21天对MPTP组及TMAO+MPTP组进行腹腔注射MPTP(20 mg/kg,每隔2 h 1次,一日内注射4次)以诱导帕金森病急性动物模型,于第28天进行组织取材。爬杆实验和悬挂实验评估小鼠的运动功能;利用免疫印迹(western blotting,WB)和高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)法分别检测纹状体中酪氨酸羟化酶(tyrosine hydroxylase,TH)的水平和神经递质5-羟色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)及其代谢物的含量;利用WB检测纹状体TLR4、NF-κB蛋白含量;利用实时荧光定量PCR检测海马CD68、TLR4、NF-κB、突触可塑性及血脑屏障相关分子的mRNA表达水平。结果 TMAO部分加剧了PD小鼠的运动功能障碍同时显著降低了纹状体中5-HT的含量。TMAO还显著上调了纹状体及海马中神经炎症相关分子(TLR4、NF-κB、CD68)的蛋白含量及mRNA表达水平,提示加剧了神经炎症。此外,TMAO并未显著性影响与突触可塑性及血脑屏障相关分子的表达。结论外周血中高水平的TMAO对于PD小鼠的运动功能、纹状体神经递质、纹状体及海马神经炎症施加了不利影响。

关键词：氧化三甲胺帕金森病肠道菌群代谢物神经炎症突触可塑性血脑屏障

成年斑马鱼脊髓损伤修复中BDNF/TrkB的表达研究

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延安大学学报（医学科学版） 2016年第1期14卷 1-5页

作者：赵厚德崔春刘春杰胡程铭申延琴江南大学医学院神经科学中心江苏无锡214122

目的斑马鱼具有很强的脊髓损伤后的修复能力,如在脊髓完全横断的4~6周内即可恢复自由游泳能力,但是目前修复机制不明。本文旨在研究斑马鱼脊髓损伤修复过程中,脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor,BDNF）和其受体酪... 详细信息

目的斑马鱼具有很强的脊髓损伤后的修复能力,如在脊髓完全横断的4~6周内即可恢复自由游泳能力,但是目前修复机制不明。本文旨在研究斑马鱼脊髓损伤修复过程中,脑源性神经营养因子（Brain-derived neurotrophic factor,BDNF）和其受体酪氨酸激酶受体B（Tropomyosin-related kinase receptor subtype B,Trk B）的作用。方法本文通过建立成年斑马鱼脊髓损伤模型,采用实时定量PCR方法,检测了脊髓损伤不同时间点斑马鱼脊髓中BDNF和Trk B基因的表达情况;进而用蛋白质电泳方法检测了脊髓损伤急性期和慢性恢复期斑马鱼脊髓中BDNF蛋白质的表达情况。结果同假手术组相比,脊髓损伤组斑马鱼脊髓组织BDNF和Trk B基因在损伤急性期（4 h）和修复早期（6d）呈现显著性升高（P〈0.05）,同时,脊髓BDNF蛋白的表达在损伤急性期（24 h）显著性降低（P〈0.05）,在神经修复期（15d）显著性升高（P〈0.05）。结论斑马鱼脊髓损伤后修复期局部存在着良好的神经再生微环境,从而可能促进轴突的再生长及运动能力的恢复。

关键词：脊髓损伤神经修复斑马鱼 BDNF TrkB

成年斑马鱼脊髓修复中脑内vegf基因的表达变化

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延安大学学报（医学科学版） 2013年第3期11卷 12-16,F0003页

作者：张烨谢琳房萍林金飞张治华申延琴汕头大学医学院神经科学中心广东汕头515041 济宁医学院附属医院生殖科山东济宁272000 江南大学医学院江苏无锡214122

目的斑马鱼具有很强的脊髓损伤后修复的能力,但是目前机制尚不明确。为研究斑马鱼脊髓修复过程中大脑对脊髓的可能作用与影响,本文采用成年斑马鱼脊髓损伤模型,检测了其脑组织中血管内皮生长因子(vascular endothelial frowth factor,ve... 详细信息

目的斑马鱼具有很强的脊髓损伤后修复的能力,但是目前机制尚不明确。为研究斑马鱼脊髓修复过程中大脑对脊髓的可能作用与影响,本文采用成年斑马鱼脊髓损伤模型,检测了其脑组织中血管内皮生长因子(vascular endothelial frowth factor,vegf)基因的表达情况。方法建立成年斑马鱼脊髓损伤模型,应用实时定量PCR方法以及原位杂交技术,在成年斑马鱼脊髓损伤后4 h、12 h、6 d、11 d检测脑组织中血管内皮生长因子(vascular endothelial frowth factor,vegf)基因的表达情况。结果成年斑马鱼脊髓损伤以后,血管内皮生长因子基因损伤急性期(4 h、12 h)在脑内呈现显著性升高(P<0.05),而在神经修复期(6 d)脑内的血管内皮生长因子(vegf)基因则呈现恢复趋势,在损伤后11d此基因出现显著性下降的趋势(P<0.05)。结论成年斑马鱼脊髓损伤后,短期内高表达vegf基因可能为修复中血管的再生提供有利的刺激与内环境,随着修复时间的延长和修复的逐渐完成,此基因则呈现恢复直至下降的趋势。

关键词：脊髓损伤神经修复斑马鱼血管内皮生长因子

RIPK1调控LPS诱导的星形胶质细胞神经炎症的作用机制

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延安大学学报:医学科学版 2023年第3期21卷 31-36,43页

作者：钮谷雨乔晨萌权威张梅宣赵丽萍申延琴无锡市惠山区人民医院江苏无锡214122 江南大学无锡医学院神经退行性疾病和神经损伤实验室江苏无锡214122

目的探究坏死性凋亡抑制剂(necrostatin-1,Nec-1)抑制受体相互作用激酶1(receptor-interacting protein kinase 1,RIPK1)对脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导的星形胶质细胞神经炎症模型的作用。方法采用星形胶质细胞(MA细胞),随机分为4组:Control组、LPS组、Nec-1组及Nec-1+LPS组。使用RIPK1抑制剂Nec-1(50μM预处理30 min,共处理24 h)作为给药手段,使用LPS(0.1μg/mL处理24 h)刺激小鼠星形胶质细胞系(MA细胞)构建神经炎症细胞模型。使用3-(4,5-二甲基-2-噻唑基)-2,5-二苯基-2H-四氮唑鎓溴化物[3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyl-2H-tetrazolium bromide,MTT]检测细胞活力,以确定LPS的安全浓度;利用免疫印迹(western blotting)法检测RIPK1的表达,以确定LPS和Nec-1的最终工作浓度;使用实时荧光定量PCR(realtime quantitative PCR,RT-qPCR)法检测趋化因子、炎症因子和星形胶质细胞A1/A2型标志物的转录水平,以评估抑制RIPK1对LPS所诱导的星形胶质细胞炎症的作用。结果证实Nec-1可以抑制MA细胞RIPK1的表达。抑制RIPK1可以减少由LPS刺激产生的星形胶质细胞A1型标志物补体C3(Complement C3,C3)和CC族趋化因子配体2(CC chemokine ligand 2,CCL2),即减少MA细胞向A1型极化并改善神经炎症。结论抑制RIPK1可以减少LPS诱导的星形胶质细胞A1型极化,改善炎症反应。RIPK1可能是一种重要的药物治疗靶点,具有被用于A1型星形胶质细胞介导的神经炎症相关疾病的潜在价值。

关键词：受体相互作用激酶1 坏死性凋亡抑制剂神经炎症星形胶质细胞

细胞因子和凋亡相关基因在小鼠帕金森病模型中的表达

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中华神经科杂志 2003年第3期36卷 209-209页

作者：申延琴 Josette Arsaut Elisabeth Moze Pierre Jean Neveu 李康生汕头大学医学院微生物学与免疫学教研室 INSERM U394 Neurobiologie IntegrativeInstitut Franois MagendieRue Camille Saint-Sens33077 Bordeaux Cedex

帕金森病是一种多发于老年的神经系统退行性疾病，它的发病机制有以下推测：氧化应激；神经营养因子的缺逐；内源性和外源性神经毒至少。近年来研究表明，在人帕金森病病例及小鼠帕金森病模型中都观察到了黑质内神经元的凋亡，而且白细... 详细信息

帕金森病是一种多发于老年的神经系统退行性疾病，它的发病机制有以下推测：氧化应激；神经营养因子的缺逐；内源性和外源性神经毒至少。近年来研究表明，在人帕金森病病例及小鼠帕金森病模型中都观察到了黑质内神经元的凋亡，而且白细胞介素-1β（IL-1β）、IL-2、IL-4、IL-6、肿瘤坏死因子（TNF-α）等细胞因子的表达在人帕金森病脑和小鼠帕金森病模型脑中也有上调。本研究拟探讨凋亡基因B细胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）和B细胞淋巴瘤/白血病-2X相关蛋白（Bax）与炎症因子IL-1α和IL-10在帕金森病脑中的表达部位、表达时间以及凋亡基因与细胞因子之间的相互关系。

关键词：细胞因子凋亡相关基因小鼠帕金森病神经元发病机制

隔日禁食对帕金森病模型小鼠肠道屏障的保护作用及机制

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微生物学通报 2020年第11期47卷 3789-3800页

作者：张博枰赵丽萍石芸洪慧周玉周芝兰贾雪冰乔晨萌赵炜疆崔春申延琴江南大学无锡医学院神经退行性疾病与损伤研究室江苏无锡214122

【背景】帕金森病是一种神经退行性疾病,常伴有胃肠功能障碍等非运动症状。肠道菌群紊乱与肠上皮通透性增强是引起肠道屏障功能障碍的主要因素。饮食限制可改善肠道菌群的构成、维持肠上皮稳态。本文假设隔日禁食对帕金森病模型小鼠肠... 详细信息

【背景】帕金森病是一种神经退行性疾病,常伴有胃肠功能障碍等非运动症状。肠道菌群紊乱与肠上皮通透性增强是引起肠道屏障功能障碍的主要因素。饮食限制可改善肠道菌群的构成、维持肠上皮稳态。本文假设隔日禁食对帕金森病模型小鼠肠道屏障有保护作用,其机制可能与纠正肠道菌群的失调以及促进肠紧密连接蛋白的表达有关。【目的】探究隔日禁食对帕金森病模型小鼠肠道屏障的保护作用及其机制。【方法】32只C57BL/6小鼠随机分成生理盐水+自由饮食组(NS+AL组,n=8)、生理盐水+隔日禁食组(NS+ADF组,n=8)、MPTP+自由饮食组(MPTP+AL组,n=8)、MPTP+隔日禁食组(MPTP+ADF组,n=8)共4组。隔日禁食方案以48h为一个实验周期,前24h采取禁食,后24h采取自由摄食,在第12-14个周期内连续5d给予小鼠腹腔注射1-甲基-4苯基-1,2,3,6-四氢吡啶(1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrathydropyridine,MPTP)建立帕金森病模型。在隔日禁食17个周期结束后收集小鼠粪便,通过16S r RNA基因高通量测序检测小鼠肠道菌群的变化;小鼠行为学测试后收集其空肠组织,通过HE染色观察肠道病理组织学变化,通过RT-qPCR方法检测AMPK、Occludin、ZO-1的mRNA表达水平(Prkaa1、Ocln、Tjp1),通过Western blotting方法检测ZO-1的蛋白表达水平。【结果】行为学测试结果显示,与NS+AL组相比,MPTP+AL组小鼠运动能力显著下降(P<0.01),而MPTP+ADF组小鼠运动障碍有所改善(P<0.01)。HE染色可见NS+AL组小鼠空肠绒毛结构完整、排列紧密,MPTP+AL组空肠绒毛破碎甚至脱落,而MPTP+ADF组则显示出空肠绒毛相对完整、排列紧密。肠道菌群测序结果显示,MPTP+AL组相较于NS+AL组,肠道菌群的丰度和多样性显著升高(P<0.001),而相较于MPTP+ADF组并无显著变化;各组间小鼠的肠道菌群构成具有显著差异,相对物种丰度在科水平的检测结果显示,与NS+AL组相比,MPTP+AL组艾克曼菌科(Akkermansiaceae)丰度明显升高(P<0.05),而MPTP+ADF组相较于MPTP+AL组该科菌的丰度显著下降(P<0.01)。RT-qPCR检测结果发现,相较于NS+AL组,MPTP+AL组小鼠空肠Prkaa1(P<0.01)、Ocln(P<0.01)、Tjp1(P<0.01)表达水平显著降低,其中,MPTP+ADF组与MPTP+AL组小鼠相比Prkaa1(P<0.01)和Tjp1(P<0.01)表达水平均有显著升高,MPTP+ADF组的Ocln表达水平也比MPTP+AL组高,但差异无显著性。Western blotting结果显示,ZO-1在MPTP+ADF组小鼠表达水平相较于MPTP+AL组显著上升(P<0.05)。【结论】隔日禁食对帕金森病模型小鼠空肠屏障具有保护作用,其机制可能与维持肠道菌群艾克曼菌科相对丰度及菌群稳态、提高空肠紧密连接表达有关。

关键词：帕金森病隔日禁食肠道屏障肠道菌群肠紧密连接

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求新知,试新法

汕头大学医学院学报 2000年第4期13卷 8-8页

作者：申延琴汕头大学医学院组织学与胚胎学教研室汕头515031

师者,传道、授业、解惑也.从1997年至今,我一直从事组织学理论课和实验课教学工作,虽然只有短短三年,我却深深热爱上了它.每当我在学生的起立声中开始了一堂课,每当我看到学生们求知的目光,专注的神情,每当我在热烈的掌声中讲完结束语... 详细信息

师者,传道、授业、解惑也.从1997年至今,我一直从事组织学理论课和实验课教学工作,虽然只有短短三年,我却深深热爱上了它.每当我在学生的起立声中开始了一堂课,每当我看到学生们求知的目光,专注的神情,每当我在热烈的掌声中讲完结束语的时候,我都有着深深的责任感和自豪感.作为一名人民教师,要不断提高教学质量,才对的起这个光荣的称号,而教学质量的提高,不是一件容易的事情,尤其对于年轻教师,缺乏丰富的经验,就更难.以下几个方面是我三年来教学的体会.

关键词：组织学医学教育教科书教学方法教学质量

DISTRIBUTION PATTERNS OF EXTRACELLULAR MATRICES IN HEPATOCELLULAR CARCINOMA AND THEIR CLINICAL SIGNIFICANCE

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Chinese Journal of Cancer Research 2000年第4期12卷 300-304页

作者：付员根黄致治刘水平郑少燕梁英锐申延琴郑瑞明李乔山 Department of Pathology Shantou University Medical College Shantou China

Objective: In order to find out the distribution patterns of extracellular matrix (ECM) in hepatocellular carcinoma (HCC) and explore the relationshi between distribution patterns and hepatocellular caricnoma malignancy. Methods: Forty cases of HCC were studied by immunohitochemistry with 5 antibodies of anti-ECM. Results; Four types of distribution patterns were found: 1. continuous peritrabecular or periacinar type; 2. discontinuous peritrabecular or periacinar type; 3. vascular stroma type; 4. membrane and cytoplasmic type. The former 3 types were correlated closely with the growth pattern, cell differntiation and proliferation of tumor. Conclusions: ECM were useful marker for valution of malignant degree in HCC.

关键词： Hepatocellular carcinoma Extracellular matrix Immunohitochemistry

斑马鱼脊髓损伤后细胞因子和再生相关分子的表达分析

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延安大学学报（医学科学版） 2022年第1期20卷 10-14,31页

作者：赵丽萍黄术兵贾雪冰石芸乔晨萌申延琴崔春江南大学无锡医学院神经退行和损伤研究室江苏无锡214122

目的探讨成年斑马鱼脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)后不同时间点细胞因子和再生相关分子的表达水平变化。方法56条斑马鱼随机分为脊髓损伤组(spinal cord injury group,SCI组,n=28)和假手术组(shamoperated group,Sham组,n=28),分别... 详细信息

目的探讨成年斑马鱼脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)后不同时间点细胞因子和再生相关分子的表达水平变化。方法56条斑马鱼随机分为脊髓损伤组(spinal cord injury group,SCI组,n=28)和假手术组(shamoperated group,Sham组,n=28),分别在SCI后的12 h、3 d、11 d和25 d进行组织取材(每个时间点n=7),脊髓组织的取材以损伤位点为中心,分为脊髓上段、中段(包含SCI位点)和下段,每段各2 mm。采用RT-qPCR法检测斑马鱼脊髓组织中肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白介素-10(interleukin-10,IL-10)和再生相关分子(thymosinβ4,TBETA4和annexin A2a,ANXA2A)的mRNA表达水平。结果相比于Sham组,损伤位点所在的脊髓中段在SCI后3 d,细胞因子TNF-α和IL-10表达水平显著降低,分别降低了93.5%和90%,再生相关分子TBETA4和ANXA2A的表达水平显著升高,分别升高了2.39倍和1.87倍;而在SCI后12 h和11 d/25 d,以上分子在脊髓中段的表达均无显著差异。提示SCI后3 d可能是损伤局部微环境改变的活跃期,因此,进一步检测和比较SCI后3 d的脊髓各段各基因的表达情况。相比于Sham组,细胞因子TNF-α和IL-10的表达水平仅在中段降低,上段及下段无显著差异;再生相关分子TBETA4的表达水平在上段升高了1.90倍,在下段升高了3.69倍;ANXA2A的表达水平在上段升高了3.45倍,在下段升高了2.63倍。结论斑马鱼SCI后3 d是损伤位点处细胞因子和再生相关分子发生显著变化的时间节点,在该时间点,细胞因子(TNF-α、IL-10)表达下调,其信号局限于损伤位点处,再生相关分子(ANXA2A、TBETA4)在脊髓的上段、中段和下段有不同程度的表达上调。

关键词：斑马鱼脊髓损伤细胞因子再生相关分子