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条件性激活抗体的研究进展

药学学报 2024年第9期59卷 2429-2442页

作者：陈洋洋熊爱英朱僧宋戈田浤中国药科大学生命科学与技术学院江苏南京211198 上海复宏汉霖生物医药有限公司上海创新中心上海200233

抗体结合的高选择性和高亲和力使抗体被广泛应用于治疗、诊断和基础科学。然而,仍有一些抗体因毒性问题而限制使用。近十几年来,条件性激活抗体通过增加抗体的组织特异性来进一步提高抗体的安全性和有效性,拓宽或创造治疗窗口。条件性... 详细信息

抗体结合的高选择性和高亲和力使抗体被广泛应用于治疗、诊断和基础科学。然而,仍有一些抗体因毒性问题而限制使用。近十几年来,条件性激活抗体通过增加抗体的组织特异性来进一步提高抗体的安全性和有效性,拓宽或创造治疗窗口。条件性激活抗体是指在特定刺激下激活,而在循环和正常组织中具有很低或没有抗原结合活性的抗体。条件性激活抗体被设计成对内源性或外源性刺激产生响应,如光照、温度、酶活性、pH、三磷酸腺苷(adenosine triphosphate,ATP)、离子、效应分子和抗原组合等。目前,该领域已有两种pH激活抗体治疗药物获得上市批准,且多个条件性激活抗体已经进入临床试验阶段。本文概述了条件性激活抗体领域的现状,重点关注pH、ATP和蛋白酶激活三大类型条件性激活抗体,包括其设计原理、实现手段、相关实例和最新研究进展。此外,本文还汇总了蛋白酶激活抗体依赖的肿瘤相关蛋白酶,并讨论了几个关键蛋白酶在肿瘤发生发展中的作用,为条件性激活抗体的研发提供参考。条件性激活抗体领域还有许多机会尚未开发,等待化学和生物技术的交界处开发更有效和普遍适用的激活策略。

关键词：条件性激活抗体 pH 三磷酸腺苷肿瘤相关蛋白酶

基于肿瘤抗原PBK的融合蛋白疫苗的设计制备及抗肿瘤活性

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中国药科大学学报 2024年第5期55卷 657-665页

作者：钱茜茜李国志田浤高向东中国药科大学生命科学与技术学院、江苏省生物药物成药性研究重点实验室南京211198

PBK是一种癌症/睾丸抗原,其在人类的多种正常组织中不表达,而在癌变后的组织细胞中异常过表达,促进癌症的发生、转移甚至耐药性,为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。本研究将硝基化T细胞表位与PBK蛋白融合表达,构建了以PBK为靶点的蛋白疫苗PBK... 详细信息

PBK是一种癌症/睾丸抗原,其在人类的多种正常组织中不表达,而在癌变后的组织细胞中异常过表达,促进癌症的发生、转移甚至耐药性,为肿瘤免疫治疗提供了新靶点。本研究将硝基化T细胞表位与PBK蛋白融合表达,构建了以PBK为靶点的蛋白疫苗PBK-Nitrath;采用IFN-γ ELISpot法评估免疫小鼠脾脏中PBK抗原特异性T细胞的激活水平,并在体外进行细胞毒性T细胞杀伤效应检测评估其对H22肝癌细胞的杀伤能力;在此基础上采用H22肝癌皮下移植瘤模型对其抗肿瘤活性进行评价,并通过流式细胞术对外周血和脾脏T淋巴细胞的分化情况与肿瘤的免疫浸润情况进行分析。结果显示,PBK-Nitrath能够显著地诱导PBK抗原特异性T细胞的激活,增强细胞毒性T淋巴细胞的杀伤能力,并可显著抑制小鼠肝癌肿瘤生长,提高外周血与脾脏中CD8~+CD107a~+T细胞的比例,同时可促进肿瘤淋巴细胞的浸润。研究结果提示PBK-Nitrath是有潜力的肿瘤疫苗候选分子。

关键词： PBK 肿瘤免疫肿瘤疫苗肝癌

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mRNA疫苗递送技术研究进展

药物生物技术 2024年第3期31卷 313-318页

作者：何甜迪田浤高向东中国药科大学生命科学与技术学院江苏省生物药物成药性研究重点实验室江苏南京211198

mRNA疫苗是利用编码特定抗原的mRNA在宿主细胞中表达特定抗原蛋白进而激活机体免疫系统、激活效应B细胞来产生特异性抗体或激活效应T细胞来发挥杀伤作用,最终达到预防或治疗疾病目的的一类核酸疫苗。mRNA疫苗具有生产周期短、免疫原性... 详细信息

mRNA疫苗是利用编码特定抗原的mRNA在宿主细胞中表达特定抗原蛋白进而激活机体免疫系统、激活效应B细胞来产生特异性抗体或激活效应T细胞来发挥杀伤作用,最终达到预防或治疗疾病目的的一类核酸疫苗。mRNA疫苗具有生产周期短、免疫原性强、安全性高等优势,是近年来疫苗领域的研究热点。但mRNA极易被核酸酶降解导致的不稳定性和低递送效率严重限制了它的应用。为了保护mRNA免受核酸酶降解,提高mRNA疫苗的递送效率,促进mRNA疫苗的研究和临床应用,科学家们已经开发了一系列的mRNA疫苗递送技术。文章将对基于物理途径、脂质、聚合物、蛋白质及无机纳米颗粒的5大类递送技术及其应用进行综述,以期为mRNA疫苗的高效递送提供新思路和新方法。

关键词： mRNA疫苗递送技术电穿孔脂质纳米颗粒聚乙烯亚胺鱼精蛋白金纳米颗粒

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利尿钠肽系统在心力衰竭中的研究进展

中国分子心脏病学杂志 2024年第2期24卷 6034-6044页

作者：王莹丁岚宋戈田浤中国药科大学生命科学与技术学院南京211198 上海复宏汉霖生物医药有限公司上海创新中心上海200233

心力衰竭是复杂的多因素综合征,是由心肾功能受损引发的心血管系统疾病,占据心血管疾病死亡原因的首位。利尿钠肽系统(natriuretic peptide system,NPS)在心肾生理调控、体液稳态和代谢调节中发挥着不可或缺的作用,是心力衰竭治疗药物... 详细信息

心力衰竭是复杂的多因素综合征,是由心肾功能受损引发的心血管系统疾病,占据心血管疾病死亡原因的首位。利尿钠肽系统(natriuretic peptide system,NPS)在心肾生理调控、体液稳态和代谢调节中发挥着不可或缺的作用,是心力衰竭治疗药物众多研究领域之一。NPS由利尿钠肽及其受体组成,其中利尿钠肽主要包含心房利尿钠肽(atrial natriuretic peptide,ANP)、脑钠肽(brain natriuretic peptide,BNP)和C型利尿钠肽(C-type natriuretic peptide,CNP)等,其受体为利尿钠肽受体A(natriuretic peptide receptor A,NPR-A)、利尿钠肽受体B(natriuretic peptide receptor B,NPR-B)和利尿钠肽受体C(natriuretic peptide receptor C,NPR-C)。利尿钠肽通过与相应的受体结合激活下游环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate,cGMP)信号通路,引起利钠利尿、舒张血管、抗心肌肥大和抗纤维化等生理效应,使心力衰竭患者获益。本文阐述利尿钠肽家族主要成员及其受体的分布情况和结构特征,介绍NPS的信号传导机制和清除途径,总结心力衰竭治疗中靶向NPS的生物药临床现状,包括内源利尿钠肽、重组利尿钠肽及单克隆抗体,为心力衰竭药物的研发提供新思路。

关键词：心力衰竭利尿钠肽利尿钠肽受体信号通路生物药

CD4^(+)T细胞在肿瘤免疫治疗中的作用与应用研究进展

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药学进展 2024年第6期48卷 463-470页

作者：田亚红高向东姚文兵田浤中国药科大学生命科学与技术学院江苏南京211198

近年来肿瘤免疫治疗带来革命性变化,免疫检查点阻断和过继细胞疗法等治疗手段正逐渐成为肿瘤治疗的标准策略。大多数肿瘤免疫疗法的重点是利用细胞毒性CD8^(+)T细胞发挥抗肿瘤活性,但近年来研究发现CD4*T细胞在其中的作用也不可忽视。CD... 详细信息

近年来肿瘤免疫治疗带来革命性变化,免疫检查点阻断和过继细胞疗法等治疗手段正逐渐成为肿瘤治疗的标准策略。大多数肿瘤免疫疗法的重点是利用细胞毒性CD8^(+)T细胞发挥抗肿瘤活性,但近年来研究发现CD4*T细胞在其中的作用也不可忽视。CD4^(+)T细胞可以辅助CD8^(+)T细胞更好地发挥细胞毒作用,也具备直接杀伤肿瘤细胞的能力。综述CD4^(+)T细胞在抗肿瘤免疫反应中的作用研究进展及其在肿瘤免疫治疗中的应用,以期为CD4^(+)T细胞在抗肿瘤免疫治疗中进一步开发与临床研究提供参考。

关键词： CD4^(+)T细胞肿瘤免疫细胞毒性T淋巴细胞新生抗原

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聚乙二醇化技术在药物转运系统中的研究进展

中国药科大学学报 2008年第4期39卷 379-384页

作者：田浤姚文兵中国药科大学生命科学与技术学院南京210009

聚乙二醇化技术又称为PEG修饰技术,是目前分子变构化学中最重要的技术之一。经过近几十年的发展,PEG化技术不仅在蛋白质类药物的开发中得到普遍的应用,而且已扩展到新型药物载体、控释制剂等各个领域。本文从PEG化蛋白质类药物、PEG化... 详细信息

聚乙二醇化技术又称为PEG修饰技术,是目前分子变构化学中最重要的技术之一。经过近几十年的发展,PEG化技术不仅在蛋白质类药物的开发中得到普遍的应用,而且已扩展到新型药物载体、控释制剂等各个领域。本文从PEG化蛋白质类药物、PEG化疏水性药物、PEG化纳米共聚物给药系统以及PEG化脂质体等方面对近年来PEG化技术在药物转运系统中的应用及研究进展进行了综述。

关键词： PEG化聚乙二醇化学修饰药物转运系统

基于胰高血糖素样肽-1的Ⅱ型糖尿病治疗研究进展

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药物生物技术 2013年第1期20卷 68-71页

作者：李闻田浤高向东中国药科大学生命科学与技术学院江苏南京210009

Ⅱ型糖尿病的治疗是现今研究关注的热点。现有的抗糖尿病药物由于副作用以及对病程恶化无显著改善而限制了其临床应用。基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的药物为Ⅱ型糖尿病治疗提供了新的思路,主要包括GLP-1类似物及二肽基肽酶-IV(DPP-IV)... 详细信息

Ⅱ型糖尿病的治疗是现今研究关注的热点。现有的抗糖尿病药物由于副作用以及对病程恶化无显著改善而限制了其临床应用。基于胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的药物为Ⅱ型糖尿病治疗提供了新的思路,主要包括GLP-1类似物及二肽基肽酶-IV(DPP-IV)抑制剂,其安全性和有效性已被大量的临床试验证明。GLP-1能够葡萄糖依赖地促进胰岛素分泌,且能够促进胰岛细胞的增殖,降低糖化血红蛋白浓度。文章就GLP-1及二肽基肽酶抑制剂用于Ⅱ型糖尿病治疗的研究作了综述。

关键词：胰高血糖素样肽-1 二肽基肽酶Ⅳ抑制剂 Ⅱ型糖尿病

多肽药物关键水解酶体外高通量分析方法的建立

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中国药科大学学报 2019年第3期50卷 352-356页

作者：张凡田浤姚文兵中国药科大学生命科学与技术学院江苏省生物药物成药性研究重点实验室

为了建立测定多肽药物体内代谢关键水解酶的高通量分析方法,本研究基于高效液相色谱技术,确定通用的体外酶解反应条件为:pH7.8或9.0,缓冲体系为0.01mol/LPBS或50mmol/L Tris缓冲液,实现对多肽药物关键水解酶的统一高通量体外检测。利用... 详细信息

为了建立测定多肽药物体内代谢关键水解酶的高通量分析方法,本研究基于高效液相色谱技术,确定通用的体外酶解反应条件为:pH7.8或9.0,缓冲体系为0.01mol/LPBS或50mmol/L Tris缓冲液,实现对多肽药物关键水解酶的统一高通量体外检测。利用该方法对多肽药物普兰林肽的关键水解酶进行分析,研究结果显示,基肽释放相关酶5和二肽基肽酶4对普兰林肽的水解作用最强,与微量热泳动分析结果一致。因此,本研究所建立的方法可用于分析多肽药物的关键水解酶,为优化多肽药物的酶稳定性提供方法参考与指导。

关键词：多肽酶解代谢高效液相色谱蛋白水解酶高通量分析普兰林肽

弱化抗性标记筛选高表达CHO细胞株的方法建立

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中国药科大学学报 2015年第5期46卷 617-622页

作者：刘苏田浤王驰姚文兵中国药科大学生命科学与技术学院南京210009

为了优化中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达体系,建立高表达CHO细胞株筛选方法,将外源基因表达载体上抗性筛选基因表达的新霉素磷酸转移酶(NPT)的261位氨基酸天冬氨酸突变成甘氨酸。经G418筛选,转染含突变型NPT表达载体的细胞存活率显著低于转... 详细信息

为了优化中国仓鼠卵巢细胞(CHO)表达体系,建立高表达CHO细胞株筛选方法,将外源基因表达载体上抗性筛选基因表达的新霉素磷酸转移酶(NPT)的261位氨基酸天冬氨酸突变成甘氨酸。经G418筛选,转染含突变型NPT表达载体的细胞存活率显著低于转染含野生型NPT表达载体的细胞存活率。以绿色荧光蛋白-抗体Ig G1 Fc结构域融合蛋白为报告基因,验证了突变后新霉素磷酸转移酶对抗生素G418抗性减弱。经G418持续加压培养3周后,转染含突变型NPT表达载体的细胞中EGFP的表达量显著高于转染含野生型NPT表达载体的细胞,表明其具有筛选出高表达单克隆细胞株的潜力。

关键词：中国仓鼠卵巢细胞新霉素磷酸转移酶增强型绿色荧光蛋白高表达系统