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METTL3介导SNHG1甲基化修饰促进骨肉瘤增殖及侵袭转移的机制研究

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METTL3介导SNHG1甲基化修饰促进骨肉瘤增殖及侵袭转移的机制研究

作者：邱冠臻沈阳医学院

学位级别：硕士

研究背景骨肉瘤(osteosarcoma,OS)是一种常见的原发性恶性骨肿瘤,多见于青少年和儿童,占儿童恶性肿瘤的2.4%。骨肉瘤的特点是恶性程度高,并且能快速的破坏周围组织从而进行转移。相关研究表明,骨肉瘤患者中约有10-20%的病人在被诊断时... 详细信息

研究背景骨肉瘤(osteosarcoma,OS)是一种常见的原发性恶性骨肿瘤,多见于青少年和儿童,占儿童恶性肿瘤的2.4%。骨肉瘤的特点是恶性程度高,并且能快速的破坏周围组织从而进行转移。相关研究表明,骨肉瘤患者中约有10-20%的病人在被诊断时已发展为转移性疾病。疾病早期发生转移是致使骨肉瘤患者预后不佳的主要因素之一。虽然近年来骨肉瘤病例的手术切除联合全身组织化疗或放疗等治疗策略取得了显著改进,但仍有不少病例的成活率较低。由于诊断延迟、肿瘤转移和治疗后复发,5年总生存率仅约为20%。除此之外,在接受骨肉瘤手术治疗的患者中,约有80%的病人复发,严重影响患者的预后。因此,进一步研究骨肉瘤的分子致癌作用,寻找骨肉瘤治疗的新靶点是十分必要的。N6-甲基腺苷(N6-Methyladenosine,m6A)是在目前已发现的170余种转录后修饰中,最常见的真核信使RNA化学修饰。哺乳动物的m6A修饰是一种动态可逆过程,它们的修饰是通过写入器(writers)如甲基化转移酶3(Methyltransferase-like 3,METTL3)、甲基化转移酶14(Methyltransferase-like 14,METTL14)负责将甲基从供体S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosyl methionine,SAM)转移到腺嘌呤,而擦除器(erasers)则可以去除这些修饰。此外,m6A还可以招募特定的阅读器(readers)。越来越多的证据表明,m6A中的各种酶参与多种类型肿瘤的不同阶段,可能是抗癌治疗的理想靶点。METTL3是第一个报道的m6A“writers”,它被发现参与RNA生命周期的多个阶段,包含m RNA剪接、3’-末端加工、翻译调控和mi RNA加工。最近的研究表明,METTL3在许多肿瘤的发展中都起着关键作用。例如,在膀胱癌症中,METTL3显著过度表达,并与体内增殖、侵袭和致癌能力相关,METTL 3可以通过m6A修饰AFF4和NF-κB m RNA促进肿瘤进展,进而激活MYC转录。在肝母细胞瘤中,METTL3的异常高表达导致肿瘤中m6A水平显著增加,m6A不仅在m RNA终止密码子附近富集,而且在编码序列区域也富集。由于其m6A修饰,CTNNB1的稳定性提高,导致Wnt/β-catenin信号通路的显著激活,进而促进肿瘤细胞增殖。METTL3也可以充当肿瘤抑制剂。有研究报道,敲除METTL3改变了ADAM19上m6A的富集,并促进了胶质母细胞瘤干细胞的癌变。也有文献证实,METTL3介导FBXW7的m6A修饰,并随后抑制肺腺癌的发展。因此,METTL3通过关键转录物上的m6A修饰调节这些RNA,从而影响包括血液系统恶性肿瘤和实体瘤等多种癌症的发展。在过去几十年里,大量证据表明,基因组的非编码部分如长非编码RNA(long noncoding RNA,lnc RNAs),在许多癌症中均起着基础作用。既往资料显示,它们可通过参与染色体重塑机制、转录基因调节和转录后修饰影响多种和人类疾病相关的发育过程。小核仁RNA宿主基因1(Small Nucleolar RNA Host Gene1,SNHG1)是8个核仁小分子RNA(Small nucleolar RNAs,sno RNAs)的宿主,定位于染色体的11q12.3区域,有11个外显子,其已被鉴定为一种lnc RNA并广泛分布于生物体内,参与各种生物活性。SNHG1与多种癌症如胃癌、膀胱癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌、肝癌、骨肉瘤等均密切相关,并通过在体内异常表达影响肿瘤细胞的形成、增殖及侵袭转从而影响肿瘤患者的总生存期。SNHG1对骨肉瘤发生发展作用的机制是复杂的,并与多种因素有关。目前关于SNHG1上游调控骨肉瘤的机制研究不多。基于以上研究背景,本研究拟在前期SNHG1介导骨肉瘤细胞增殖及侵袭转移的研究基础上,以m6A修饰影响长链非编码RNA的水平为切入点,重点探讨METTL3在骨肉瘤细胞迁移过程中发挥的调控作用并初步明确作用机制,本研究拟为骨肉瘤的分子和基因水平治疗提供新的靶点。目的本研究拟考察METTL3在骨肉瘤组织及细胞系中的表达并明确其对骨肉瘤细胞增殖及侵袭转移能力的影响,并探讨其能否通过m6A修饰的方式调控SNHG1的表达水平并影响骨肉瘤细胞增殖及侵袭转移。方法(1)通过生物信息学分析,研究METTL3在GEO数据库中与骨肉瘤相关的GSE12865和GSE42352以及癌症基因组图谱(TCGA)中的表达水平差异;(2)收集60例骨肉瘤患者的组织样本,免疫组织化学染色法、免疫印迹(western blot)法及实时荧光定量逆转录聚合酶链反应(RT-q PCR)法检测METTL3在骨肉瘤组织及相应的癌旁组织中的差异表达;(3)q RT-PCR及western blot检测

关键词：骨肉瘤 RNA甲基化转移酶3 SNHG 1 RNA甲基化修饰细胞增殖及侵袭转移

基于即时顾客化定制的供应链响应时间决策模型研究

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基于即时顾客化定制的供应链响应时间决策模型研究

作者：周冠宏燕山大学

学位级别：硕士

近年来，产品生命周期不断缩短，顾客对于个性化定制产品和服务的追求日益强烈，这种变化趋势促使企业希望以较低的成本即时地满足顾客的个性化需求，从而在市场中占据有利地位。即时顾客化定制能够同时实现低成本、零时间和个性化定制... 详细信息

近年来，产品生命周期不断缩短，顾客对于个性化定制产品和服务的追求日益强烈，这种变化趋势促使企业希望以较低的成本即时地满足顾客的个性化需求，从而在市场中占据有利地位。即时顾客化定制能够同时实现低成本、零时间和个性化定制，为企业赢得了巨大的竞争优势。本文针对即时顾客化定制的特点，采用了建模与优化的研究方法，结合实证分析探讨了即时顾客化定制生产模式下供应链响应时间的决策和供应链收益共享问题，以便实现供应链的整体协调。首先，阐述了生产方式的变化，从大规模生产、精益生产到敏捷制造、大规模定制，分别对其内涵和形成背景进行了分析比较，并详细介绍了即时顾客化定制的特点、运行框架和实现策略。其次，在即时顾客化定制生产模式下，在考虑需求对价格和时间敏感，同时价格又受响应时间影响的前提下，本文设计了一个以一个供应商和N个零售商所组成的按订单生产两阶段供应链系统，分别建立了集权供应链和分权供应链的收益函数。确定了最优响应时间决策并得出集权决策更有利于供应链整体发展的结论。再次，针对集权供应链要优于分权供应链的结论，探讨了实现集权决策的途径---收益共享契约模型，即通过收益共享契约机制来激励供应商和零售商合作，从而实现集权决策的效果，在收益共享契约模式下，设计了一个契约参数为ω分配机制。通过建立集权供应链中供应商和零售商的引入契约参数后的收益函数，优化得出各自的响应时间和供应链收益，通过比较发现当契约参数满足一定条件时可以使集权供应链实现整体协调。最后，本文以通用电气为例对供应链整体收益共享契约进行了实证分析，分析结果证实了理论研究阶段得出的结论。本文定量刻画了供应商和零售商合作进行集体决策时对供应链的价值，并探讨了使之进行集权决策的方法模型，对供应链协调具有实践指导作用，也为即时顾客化定制的供应链企业在高速运转的市场环境中进行有效竞争提供了决策参考。

关键词：即时顾客化定制响应时间集权供应链分权供应链

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生产资产视角下数据资产测算及其影响研究

生产资产视角下数据资产测算及其影响研究

作者：乐冠岚浙江工商大学

学位级别：硕士

近年来,随着数据应用的爆炸式增长,数据在国民经济中的作用越来越重要。党中央国务院已经将数据视为可参与分配的生产要素,世界各国也纷纷出台各种政策支持大数据产业的发展,将数据上升到了战略高度,但是与数据有关的核算工作却没有随... 详细信息

近年来,随着数据应用的爆炸式增长,数据在国民经济中的作用越来越重要。党中央国务院已经将数据视为可参与分配的生产要素,世界各国也纷纷出台各种政策支持大数据产业的发展,将数据上升到了战略高度,但是与数据有关的核算工作却没有随着数据的发展而完善。本文将数据资产视为生产资产,进而探讨数据资产测算的框架。在国内外关于数据、数据产品、数据资产的文献研究的基础上,本文总结了不同学者基于不同的视角对数据、数据产品、数据资产的相关概念的界定,基于此,提出了本文对数据、数据产品、数据资产的界定。借鉴加拿大统计局(2019)的做法,本文将数据资产视为生产资产,通过数据价值链阐述了从观察到数据,再到数据库,最后到数据科学的生产过程,并说明了数据价值链各部分的性质。为了进一步阐明数据在实际生产生活中的应用和流动过程,本文提出了数据生产活动的概念,将数据价值链在实际生产过程中展示,在这一过程中,数据进入生产环节会得到各部门的数据产品,数据产品进入积累环节得到各部门的数据资产。结合资产确认条件,本文分析了数据资产测算的三个条件,并根据数据生产活动的不同,对数据资产进行了分类,基于生产资产的视角,本文分别从GDP核算的生产法、收入法和支出法三个角度,系统分析了不同数据生产活动的数据资产测算对GDP核算及其主要变量的影响,详细讨论了不同生产性质和不同使用者的区别。其次,本文基于数据价值链的框架,参考加拿大统计局(2019)对于数据价值的测算的假定,进行了数据资产测算的实证研究,结果显示:数据相关的总投入逐年递增,年平均增长率达到22.52%-25.27%,其中,数据投入的年平均增长率、数据库投入的年平均增长率、数据科学投入的年平均增长率依次递增;数据资产的资本存量也逐年上升,以2012年为基期,2012-2019年数据资产资本存量的年平均增长率为33.88%-38.55%,其中,同样是数据科学的资本存量年平均增长率最高,说明数据、数据库、数据科学在社会经济运行中的作用都日益重要,但基于数据探索其背后所隐藏的知识是最终要达成的目的,而数据、数据库是在这个过程中反复被利用。最后,本文总结了研究的不足之处,并提出了后续研究的方向。

关键词：数据数据资产测算数据价值链数据生产活动

高校运动训练专业篮球专项学生核心素养评价指标体系的构建研究

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高校运动训练专业篮球专项学生核心素养评价指标体系的构建研究

作者：卜冠岚山西大学

学位级别：硕士

人才是国家繁荣强盛与社会发展的根本动力,人才的培养对于社会可持续发展和进步至关重要,也是各国教育规划的必然中心。随着时代的变迁,社会对人才的要求也在不断地变化,而“核心素养”作为高度概括当今时代对人才要求的概念,一经现世... 详细信息

人才是国家繁荣强盛与社会发展的根本动力,人才的培养对于社会可持续发展和进步至关重要,也是各国教育规划的必然中心。随着时代的变迁,社会对人才的要求也在不断地变化,而“核心素养”作为高度概括当今时代对人才要求的概念,一经现世就被诸多国家放在教育的首要位置。习近平总书记明确提出了在2035年基本建成“人才强国”“体育强国”的远景目标,这意味着竞技体育高水平人才核心素养的培养将十分关键,而篮球作为“三大球”之一,国内受众面极广,有非常大的发展空间,未来竞技篮球事业是否有好的发展,与其高素质人才队伍的建设息息相关。因此,构建运动训练专业篮球专项学生核心素养评价指标体系具有重要的理论与现实意义。该研究以高校运动训练专业篮球方向学生的核心素养评价指标体系为研究对象,主要运用了文献资料法、专家访谈法,德尔菲法、层次分析法、模糊评价法等研究方法,对高校运动训练专业篮球专项学生的核心素养进行评价指标体系的构建以及实证研究。结果如下:(1)借鉴了前人专家学者研究成果将“运动训练专业篮球专项学生核心素养”的概念界定为:通过运动训练专业的学习,逐渐形成的能够胜任未来竞技篮球工作所需的情感思想、综合能力和心智灵活性。(2)构建了运动训练专业篮球专项学生核心素养评价指标体系,体系包括一级指标4个,分别为篮球运动认知与能力、篮球专项社会实践、社会参与、体育精神,二级指标分别为篮球专项技能、篮球竞技体能、运动训练专业理论知识等共14个,以及三级指标篮球技战术要领、运动训练学知识、训练组织管理能力、终身学习能力等共55个。(3)一级指标权重占比由大到小依次排列为篮球运动认知与能力占比39.1%、篮球专项社会实践占比33.7%、体育精神占比14.4%、社会参与占比12.8%;二级指标权重占比由大到小依次排列为篮球专项技能占比18.5%、篮球竞技体能占比12.2%、执教能力占比9.5%、运动训练专业理论知识占比8.8%等;三级指标权重占比为篮球运动史2.4%、投篮技术占比2.1%、传接球技术2.0%等(4)对运动训练专业篮球专项学生核心素养评价体系进行了应用,并对其可行性进行了验证。选取10名运动训练专业篮球专项的学生进行应用,以A同学为例进行分析,得出A同学的核心素养水平为“良好”,符合大部分教师的认同;其余9名学生的评价结果也符合真实情况,验证了该评价指标体系的有效性以及准确性。结论如下:(1)高校在培养运动训练专业篮球专项学生时应贯彻核心素养理念,培养目标应以提高学生的专业核心素养为重要导向,在专注于提高学生篮球竞技水平的同时,也不能忽视学生其他方面的核心素养的培养。(2)对运动训练专业篮球专项学生的培养计划应以层级为单位划分,通过满足培养计划中每一层级的单向目标,来实现提升学生核心素养的总目标,以提高运动训练专业篮球专项学生核心素养的实行力。(3)高校应进一步优化运动训练专业的课程设置序列,凸显运动训练专业特色。(4)本研究针对运动训练专业篮球项目建立了一套学生核心素养评价指标,以突出体育学科的项目性,丰富体育学科核心素养理论体系。

关键词：核心素养运动训练专业篮球专项指标体系

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中学历史叙事教学策略研究

中学历史叙事教学策略研究

作者：孙冠楠四川师范大学

学位级别：硕士

中学历史叙事是指教师围绕某一特定的学习主题,指导学生基于史料的理解与分析,将一系列历史事件组织为具有一定结构的话语模式,以表现自己对历史与现实的认识。本文从学理基础和实践意义两方面论证了运用叙事理论进行历史教学的合理性... 详细信息

中学历史叙事是指教师围绕某一特定的学习主题,指导学生基于史料的理解与分析,将一系列历史事件组织为具有一定结构的话语模式,以表现自己对历史与现实的认识。本文从学理基础和实践意义两方面论证了运用叙事理论进行历史教学的合理性。从学理基础上看,叙事是历史的应有之义,20世纪70年代以来,历史学发生“叙事的转向”,丰富和发展了叙事理论。历史教师可以从叙事理论中借鉴经验,主动认识自己对故事的建构过程,同时,中学历史叙事教学受到来自叙事学、历史学、教育学三方面的限制,这有赖于教师的自行约束,保证自己运用叙事教学法是为了澄清历史实在、深化历史故事的意义。叙事可以划分为故事、话语和叙述行为三个层次,中学历史叙事教学策略开发,即以三个叙事层次及相关要素为基准。叙事故事层是关于“讲什么”的问题,包括“背景、人物、事件”等要素,对应教学策略分别为切换时空背景、探究事件原因;变换主角设置、塑造人物形象;填写关键事件、纠错隐含假设。叙事话语层是关于故事“如何叙述的”的层次,包括“遣词造句、叙述顺序、叙述视角、叙述模式等”要素,对应的教学策略包括改写特定词句,理解微言大义;活用叙述顺序,区分轻重缓急;补充限知视角,神入历史现场;识别叙述模式,联想其他叙事等。叙事叙述行为层的核心问题是叙述者为何如此表达故事,对应的教学策略包括绘制叙述者画像,匹配历史叙事;结合有意、无意史料,打通叙述语境;绘制受述者画像,匹配历史叙事。本文认为多元、开放的叙事教学,既有利于提高学生学习的兴味,培养学生的历史解释素养,又能促进教师的专业化成长。总之,中学历史叙事教学是优化、变革历史教与学方式的有益途径。

关键词：历史叙事叙事层次历史教学教学策略

网络教学平台应用成效影响因素与提升策略研究 ——以广州地区高校为例

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网络教学平台应用成效影响因素与提升策略研究 ...

作者：褚冠鹏广州大学

学位级别：硕士

近年来，各地高校为了拓展教学空间、克服教学资源短缺和改善教学模式纷纷组织开展网络教学活动，各类网络课程日益增多，而承载这些课程的网络教学平台的设计、开发和应用就进入了教育科学的研究范畴。网络教学平台的应用在一定程度上... 详细信息

近年来，各地高校为了拓展教学空间、克服教学资源短缺和改善教学模式纷纷组织开展网络教学活动，各类网络课程日益增多，而承载这些课程的网络教学平台的设计、开发和应用就进入了教育科学的研究范畴。网络教学平台的应用在一定程度上为教育资源的共享、网络教学环境的构建和教学效益的提高做出了贡献，但是其应用成效从总体上来说参差不齐，仍存在较大的改善空间。目前关于网络教学平台应用研究大多缺乏系统性的视角，没有将其应用过程作为完整的系统来看待。因此本文将从教师和学生的实际体验出发，将网络教学平台的应用过程作为一个系统来研究，以发掘影响网络教学平台应用成效的因素。本文首先对国内外典型的网络教学平台评价指标进行了详细的分析和探讨，制定了从教师和学生的实际应用体验出发进行评价的指标体系。然后，根据评价指标体系制定问卷和访谈提纲并进行了调查研究。再次，对调查结果进行了多方面的分析和探讨，总结了影响网络教学平台应用成效的因素，并使用因子分析法进行了进一步的验证和发掘。最后，根据对影响因素的分析，并结合对网络教学平台应用案例的解读，从教师和学生能力要求、教学资源建设、课程整合和平台功能完善等方面提出了网络教学平台应用成效的提升策略。

关键词：网络教学平台应用成效影响因素提升策略

产品全生命周期管理中数字化工厂系统的应用与集成

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产品全生命周期管理中数字化工厂系统的应用与集成

作者：曲冠卿同济大学

学位级别：硕士

本论文是作者在参与上海市经委引进技术项目：“汽车数字化总装技术的研究与开发”(项目编号：04-6-5)的基础上完成的。本论文的研究工作主要是基于数字化工厂系统和产品全生命周期中的PDM系统之间的信息集成。其中主要包括三个部分，... 详细信息

本论文是作者在参与上海市经委引进技术项目：“汽车数字化总装技术的研究与开发”(项目编号：04-6-5)的基础上完成的。本论文的研究工作主要是基于数字化工厂系统和产品全生命周期中的PDM系统之间的信息集成。其中主要包括三个部分，第一部分是对于数字化工厂技术的概括和研究，第二部分是产品全生命周期中PDM系统的概括和研究，第三部分是对两者之间进行信息集成的研究。论文首先阐述了制造企业信息化的现状和问题，描述了目前先进制造技术的相互关系，分析了产品全生命周期的概念和基本内容。对产品全生命周期中数字化工厂技术和PDM技术的作用着重进行了研究，分析了两者之间的关联以及两者集成的必要性和可能性。随后，论文研究了在产品全生命周期中数字化工厂系统和PDM系统集成的内容，即以BOM为核心进行信息集成。在这基础上又对系统集成的典型方法进行了比较，确定了比较实用的集成方案。最后，前面分析的基础上，论文以PDM和数字化工厂两个具体的软件为基础，实现了一个数字化工厂和PDM系统集成的实例，并对集成方法的可扩展性作了进一步探讨，对未来工作进行了展望。

关键词：产品全生命周期数字化工厂 PDM XML

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我国民营中小企业内部审计若干问题研究

我国民营中小企业内部审计若干问题研究

作者：肖冠怡首都经济贸易大学

学位级别：硕士

随着我国经济的发展,企业法人制度(1)逐渐的被我国的企业采用,并且趋于完善起来,内部审计作为现代企业制度中公司治理的重要组成部分,是管理的一个职能部门。从内部审计产生到逐步的完善并且形成系统的理论,内部审计经过了曲折的实践探... 详细信息

随着我国经济的发展,企业法人制度(1)逐渐的被我国的企业采用,并且趋于完善起来,内部审计作为现代企业制度中公司治理的重要组成部分,是管理的一个职能部门。从内部审计产生到逐步的完善并且形成系统的理论,内部审计经过了曲折的实践探索。关于内部审计的最新的定义表明:现在内部审计已经发展成为了组织内在的一种控制机制,为管理服务、协调管理当局完善组织的内部管理,降低组织的成本支出,从而实现组织的增值目标。目前我国的内部审计发展比较完善的组织主要是在行政事业单位、国有企业和大型的民营企业中,这些企业的内部审计都已经处于相对成熟的水平。而在国民经济中占重要地位的民营中小企业,由于受到自身的资源、能力、认识水平的限制,内部审计还处于初级阶段,还有很大的发展空间。现阶段国家简政放权,出台政策措施加大力度消除原有的制约民营经济发展的政策措施,出台新的有利于促进民营经济的发展的政策措施,积极鼓励和引导民间资本投资兴办企业,并逐步加大对中小企业发展的扶持力度。民营中小企业的发展有了新的机遇和挑战。如何克服民营中小自身存在的弱势,如何使得民营中小企业在财力、物力、人力都有限的情况下最大限度的发挥优势,民营中小企业就需要让内部审计在企业中发挥职能和作用,帮助企业实现增值的目的。现阶段我国民营中小企业内部审计存在很多问题,内部审计职能机构缺乏独立性、人员的配置不合理、团队缺少凝聚力、审计业务范围单一。这些问题都有待解决,本文在分析问题的基础上,找到问题的原因,并且提出了适合民营中小企业内部审计的对策。民营中小企业内部审计存在问题的原因是宏观上缺乏统一的完善的理论指导,国家相关法律法规还不健全,同时还要加强行业协会之间的交流。从企业内部看民营中小企业产权高度集中,管理层缺乏对内部审计的认识,企业内部制度建设不完善等因素也制约着其内部审计的发展。今后民营中小企业的内部审计要加强内部审计管理;结合企业自身的特色,要适合公司治理环境;要走信息化、创新的道路。

关键词：民营中小企业内部审计管理问题发展