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作者：段自皞安徽医科大学

学位级别：硕士

背景和目的:异烟肼和利福平均是WHO推荐的临床抗结核治疗一线药物,也是我国急性药物性肝损伤的重要病因。异烟肼和利福平联合或单独使用均具有肝脏毒性,长期服用异烟肼和利福平导致药物性肝损伤,但异烟肼和利福平之间的相互作用尚未阐... 详细信息

背景和目的:异烟肼和利福平均是WHO推荐的临床抗结核治疗一线药物,也是我国急性药物性肝损伤的重要病因。异烟肼和利福平联合或单独使用均具有肝脏毒性,长期服用异烟肼和利福平导致药物性肝损伤,但异烟肼和利福平之间的相互作用尚未阐明。异烟肼肝脏毒性与其经CYP 2E1代谢后致氧化应激有关,饥饿诱导CYP 2E1表达,但饥饿是否加重异烟肼肝脏毒性尚不清楚。利福平和异烟肼联合使用显著升高大鼠肝脏甘油三酯和胆固醇水平,利福平或异烟肼单独使用对肝脏脂质代谢的影响需进一步研究。本课题通过研究(1)饥饿状态对异烟肼肝脏毒性的影响,(2)利福平单独给药对肝脏脂质代谢的影响,(3)利福平联合使用对异烟肼肝脏毒性作用的影响,进一步阐明两种一线抗结核药物的肝脏毒作用机理,为临床合理用药提供理论依据。方法:本研究由三部分组成。(1)为研究异烟肼单独对小鼠肝脏的损伤效应,将雌性ICR成年健康小鼠随机分为对照组和异烟肼组,分别灌胃给予等容积的生理盐水和异烟肼(100 mg/kg),连续处理1W。所有小鼠在末次异烟肼处理后均禁食6h处死和取材;为研究短期饥饿对异烟肼引起小鼠肝脏氧化应激的影响及其作用机理,将雌性ICR成年健康小鼠随机分为四组:对照组、异烟肼组、饥饿组及饥饿+异烟肼组。对照组和异烟肼组分别灌胃给予等容积的生理盐水或异烟肼(100 mg/kg);饥饿组及饥饿+异烟肼组小鼠每天在给予生理盐水或异烟肼前12 h及后6 h均禁食;所有小鼠均连续处理4 d,在末次异烟肼处理后均禁食6h处死和取材。用临床全自动生化分析仪检测肝生化指标(ALT、AST、AKP),用HE染色法观察肝脏组织病理改变,用Griffith法测定肝脏组织还原型GSH含量,用TBARS法测定肝脏组织MDA含量,采用RT-PCR和Western blotting技术分别检测肝组织cyp2e1 mRNA和蛋白表达。(2)为研究多次单独给予利福平对肝脏脂质代谢的影响,将雌性ICR成年健康小鼠随机分为对照组和利福平组,分别灌胃给予等容积的生理盐水或利福平(200 mg/kg),连续处理1W;为研究单次单独给予利福平对肝脏脂质代谢的影响,经口灌胃给予单剂量利福平(200 mg/kg),给药后不同时点(2h,6h或24h)取材;用临床全自动生化分析仪检测所有小鼠血清肝生化指标(ALT、AST、AKP、TBIL和TBA)及血清与肝脏脂质代谢相关的生化指标(TCH、TG、HDL、VLDL);用HE染色法和油红O染色法分别观察利福平处理小鼠肝脏组织病理改变和小鼠肝脏脂质聚集的变化;用RT-PCR技术检测肝脏脂肪酸合成酶(Fasn)、乙酰辅酶A羧化酶(Acc)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(Scd-1)和清道夫受体(CD36) mRNA水平。(3)为研究利福平对异烟肼引起肝脏发生氧化应激的影响及其机理,将雌性ICR成年健康小鼠随机分为对照组、利福平组、异烟肼组及异烟肼+利福平组四个组,分别灌胃给予利福平(200mg/kg)或/和异烟肼(100mg/kg),对照组给予等容量的溶剂,连续处理1 W。所有小鼠在末次给药后均禁食6 h取材。用HE染色法观察肝脏组织病理改变,用Griffith法测定肝脏组织GSH含量,用TBARS法测定肝脏组织MDA含量,采用RT-PCR和Western blotting技术分别检测肝组织cyp2e1 mRNA和蛋白表达水平。结果:(1)异烟肼处理小鼠1W或4d后血清ALT和AST轻度升高,小鼠肝脏组织HE染色显示肝细胞出现轻度坏死和炎症。与对照组小鼠相比,短期饥饿或异烟肼单独处理均能显著降低小鼠肝脏GSH含量并明显升高肝脏脂质过氧化水平;与异烟肼组小鼠相比,短期饥饿显著降低异烟肼引起的小鼠肝脏GSH消耗并明显升高异烟肼引起的脂质过氧化水平;短期饥饿或异烟肼分别处理均显著上调小鼠肝脏CYP 2E1蛋白表达水平,且短期饥饿进一步增强异烟肼对小鼠肝脏CYP 2E1蛋白表达的上调作用。(2)利福平1W和单次处理的小鼠血清ALT水平轻度升高,TBA和TBIL水平均显著升高,肝脏出现明显的脂质聚集和脂肪变性现象,利福平连续1W处理显著升高肝脏脂质代谢产物TCH、TG、HDL和VLDL水平,单次处理后6h明显升高小鼠肝脏脂质代谢产物TG、VLDL水平;利福平连续1W处理明显上调小鼠肝脏Fasn和CD36的mRNA水平,单次处理后6h明显上调Fasn、Acc和CD36的mRNA水平。(3)异烟肼显著升高小鼠肝脏组织脂质过氧化水平并降低GSH含量,利福平显著减弱异烟肼引起的氧化应激效应;异烟肼显著诱导肝脏组织CYP 2E1蛋白表达水平,利福平显著抑制肝脏组织CYP 2E1蛋白表达水平;与单纯异烟肼处理相比,利福平显著减弱异烟肼对肝脏组织CYP 2E1蛋白表达的诱导作用。结论:(1)短期饥饿通过上调肝脏CYP

关键词：异烟肼利福平氧化应激胆汁淤积脂质代谢细胞色素P2E1

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脂肪酸合成在利福平引起小鼠肝脏脂肪变性中的作用

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安徽医科大学学报 2011年第7期46卷 648-651页

作者：张莹段自皞陈熙张程徐德祥安徽医科大学卫生毒理学系合肥230032

目的研究利福平(RIF)引起小鼠肝脏发生脂肪变性的作用机制。方法将雌性ICR成年健康小鼠随机分为对照组和RIF组,分别灌胃给予等量的生理盐水或RIF(200mg/kg),连续处理1周及单次处理。分析血清和肝脏中甘油三酯(TG)水平,油红O染色观察肝... 详细信息

目的研究利福平(RIF)引起小鼠肝脏发生脂肪变性的作用机制。方法将雌性ICR成年健康小鼠随机分为对照组和RIF组,分别灌胃给予等量的生理盐水或RIF(200mg/kg),连续处理1周及单次处理。分析血清和肝脏中甘油三酯(TG)水平,油红O染色观察肝脏脂肪聚集情况,RT-PCR法检测肝脏脂肪酸合成酶(Fasn)、乙酰辅酶A羧化酶(Acc)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(Scd-1)和清道夫受体(CD36)水平。结果油红O染色病理观察发现RIF 1周引起肝脏脂肪变性,RIF单次引起轻微脂质聚集。RIF 1周和单次处理小鼠血清TG水平与对照组相比无明显变化,肝脏组织中TG水平显著升高。1周和单次RIF处理小鼠肝脏组织Fasn、Acc和CD36 mRNA水平均明显上调,Scd-1 mRNA水平无明显变化。结论 RIF影响小鼠肝脏脂质代谢,脂肪酸合成和转运的关键酶在RIF干扰脂质代谢中起重要作用。

关键词：利福平肝脂肪酸类

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异烟肼和利福平肝脏毒性研究进展

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现代医学 2013年第6期41卷 430-433页

作者：段自皞六安市人民医院安徽六安237005

异烟肼和利福平均是WHO推荐的临床抗结核治疗一线药物,也是我国急性药物性肝损伤的重要病因。异烟肼和利福平联合或单独使用均具有肝脏毒性,长期服用异烟肼和利福平可导致药物性肝损伤,但异烟肼、利福平的肝脏毒性作用机理、异烟肼和利... 详细信息

异烟肼和利福平均是WHO推荐的临床抗结核治疗一线药物,也是我国急性药物性肝损伤的重要病因。异烟肼和利福平联合或单独使用均具有肝脏毒性,长期服用异烟肼和利福平可导致药物性肝损伤,但异烟肼、利福平的肝脏毒性作用机理、异烟肼和利福平之间的相互作用尚未完全阐明。作者综述了异烟肼和利福平肝脏毒性的发生率、病理学和临床特征,并阐明了两种一线抗结核药物的药物代谢过程和肝脏毒性作用部分机理,为临床合理用药提供理论依据。

关键词：异烟肼利福平药物代谢肝脏毒性进展文献综述

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细胞色素P450 2E1在利福平减弱异烟肼引起肝脏发生氧化应激中的作用

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安徽医科大学学报 2010年第5期45卷 609-613页

作者：张莹段自皞于涛张程陈熙徐德祥安徽医科大学卫生毒理学系合肥230032

目的研究利福平(RIF)减弱异烟肼(INH)引起小鼠肝脏发生氧化应激的作用机制。方法将♀ICR成年健康小鼠随机分为4组:50mg/kgINH组;100mg/kgRIF组;INH+RIF组:同时给予INH(50mg/kg)和RIF(100mg/kg);对照组:给予等容量的溶剂,所有小鼠每日均... 详细信息

目的研究利福平(RIF)减弱异烟肼(INH)引起小鼠肝脏发生氧化应激的作用机制。方法将♀ICR成年健康小鼠随机分为4组:50mg/kgINH组;100mg/kgRIF组;INH+RIF组:同时给予INH(50mg/kg)和RIF(100mg/kg);对照组:给予等容量的溶剂,所有小鼠每日均给予处理1次,连续处理1周。分析血清中谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(AKP)、总胆红素(TB)和总胆汁酸(TBA)水平,Griffith法测定肝脏组织谷胱甘肽(GSH)含量,TBARS比色法分析肝脏组织脂质过氧化水平,RT-PCR技术检测肝脏组织细胞色素P4502E1(CYP2E1)mRNA水平,Westernblot检测肝脏组织CYP2E1蛋白表达水平。结果 INH、RIF及RIF与INH共处理组小鼠血清中ALT均轻度升高,INH处理显著升高肝脏组织脂质过氧化水平并降低GSH含量,RIF共处理显著减弱INH升高肝脏组织脂质过氧化水平并降低GSH含量。单纯RIF处理显著下调肝脏组织CYP2E1蛋白表达水平,且RIF共处理显著减弱INH对肝脏组织CYP2E1蛋白表达的诱导作用;所有处理对CYP2E1mRNA水平无明显影响。结论 RIF减弱INH引起肝脏组织发生氧化应激中,CYP2E1发挥了一定作用。

关键词：利福平异烟肼氧化性应激肝病/病理生理学细胞色素P450 CYP 2E1

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2019—2021年六安市人民医院质子泵抑制剂使用情况分析

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现代药物与临床 2022年第6期37卷 1348-1354页

作者：段自皞李晶朱枝祥沈炳香安徽医科大学附属六安医院六安市人民医院药学部安徽六安237005 北京中医药大学中药现代研究中心北京100029

目的选取2019—2021年安徽医科大学附属六安医院(六安市人民医院)质子泵抑制剂(PPIs)的使用情况进行分析和评价,以促进院内PPIs临床的合理使用。方法调取2019—2021年安徽医科大学附属六安医院(六安市人民医院)PPIs的相关用药信息,对PPI... 详细信息

目的选取2019—2021年安徽医科大学附属六安医院(六安市人民医院)质子泵抑制剂(PPIs)的使用情况进行分析和评价,以促进院内PPIs临床的合理使用。方法调取2019—2021年安徽医科大学附属六安医院(六安市人民医院)PPIs的相关用药信息,对PPIs的销售金额、用药频度(DDDs)、限定日费用(DDC)和排序比(B/A)进行回顾性统计分析。结果2019—2021年医院PPIs的用药金额总体呈下滑趋势,DDDs相对金额下降趋势偏缓,其中注射剂型的用药金额和DDDs近3年下降明显,而口服剂型DDDs相对较为平稳,药品价格有所下降。2019—2021年,由于药品价格下调,PPIs的DDC普遍呈下降趋势。DDC小于5万元的PPIs有雷贝拉唑钠肠溶片、兰索拉唑肠溶片及入围药品集中采购新增的3个品种。B/A>1的品种主要为口服剂型,而B/A<1的品种主要为注射剂型。结论安徽医科大学附属六安医院(六安市人民医院)PPIs目录得到优化,使用渐趋合理,注射剂型PPIs给患者造成的经济负担较口服PPIs为重。在临床使用PPIs过程中,应优先选择口服PPIs,并兼顾疗效和成本,根据患者自身情况结合PPIs的药理药化特性选择合适的PPIs,提高PPIs的合理使用水平。

关键词：质子泵抑制剂销售金额用药频度限定日费用排序比雷贝拉唑钠肠溶片

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利福平致小鼠肝内胆汁淤积的实验模型

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安徽医科大学学报 2010年第1期45卷 34-38页

作者：徐娟陈熙张程段自皞徐德祥许建明安徽医科大学第一附属医院消化科安徽省消化系统疾病重点实验室合肥230022 安徽医科大学卫生毒理学系合肥230032

目的观察利福平(RFP)引起的小鼠肝内胆汁淤积及其动态过程,为进一步探讨胆汁淤积性肝损伤的机制奠定基础。方法本实验设置3个模型组,模型1:小鼠分别经灌胃给予RFP(100、150、200mg/kg),连续1周,末次给药后6h取材;模型2:小鼠分别经灌胃给... 详细信息

目的观察利福平(RFP)引起的小鼠肝内胆汁淤积及其动态过程,为进一步探讨胆汁淤积性肝损伤的机制奠定基础。方法本实验设置3个模型组,模型1:小鼠分别经灌胃给予RFP(100、150、200mg/kg),连续1周,末次给药后6h取材;模型2:小鼠分别经灌胃给予RFP200mg/(kg.d),连续1或2周,末次给药后6h取材;模型3:分别灌胃给予小鼠RFP200mg/kg后于不同时点0.5、2、6、12h取材。所有小鼠均收集血液和肝组织,检测血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TB)和结合胆红素(DB);检测血清和肝组织胆汁酸(TBA)水平;观察小鼠肝脏病理改变。结果给予RFP200mg/(kg.d)1周后,小鼠血清TB上升近70倍,DB上升约82倍,ALP上升约1.5倍,TBA上升约4倍并伴有血清ALT和AST轻度升高;肝脏组织TBA上升约2.5倍;肝脏组织HE染色显示肝细胞出现脂肪变性、轻度坏死和炎症。单次给予RFP200mg/kg30min后血清TB、DB、ALP和TBA即开始显著上升,给药后2～6h达到高峰,12h呈下降趋势;ALT和AST的变化趋势与之一致;单次给予RFP不同时点后均未观察到小鼠肝脏组织病理发生改变。结论单次或连续1周给予RFP200mg/kg均引起小鼠肝内胆汁淤积,并伴有轻度的肝细胞损伤。

关键词：利福平/副作用肝/病理学胆汁淤积,肝内小鼠

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大剂量甲氨蝶呤化疗致排泄延迟1例

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海峡药学 2019年第4期31卷 278-279页

作者：段自皞李晶沈炳香安徽医科大学附属六安医院六安237005

1例59岁女性急性淋巴细胞白血病患者使用HD-MTX+CF解救方案化疗过程中,HPLC法监测患者MTX 0h、20h、30h、44h、68h、92h血药浓度,患者出现排泄延迟的现象,患者出现药物性皮炎、口腔溃疡、咽喉和皮肤黏膜损骨髓抑制等不良反应,临床药师... 详细信息

1例59岁女性急性淋巴细胞白血病患者使用HD-MTX+CF解救方案化疗过程中,HPLC法监测患者MTX 0h、20h、30h、44h、68h、92h血药浓度,患者出现排泄延迟的现象,患者出现药物性皮炎、口腔溃疡、咽喉和皮肤黏膜损骨髓抑制等不良反应,临床药师和临床医师依据血药浓度监测的结果、患者体检的各项指标制定了个体化解救方案,有效的缓解了患者排泄延迟现象和因此产生的各种不良反应。该案例证明了MTX血药浓度监测可以为患者个体化治疗提供有效的参考,在保证大剂量MTX化疗有效性的同时预警了患者不良反应的发生,减轻患者的痛苦,对于临床个体化给药方案的制定和精准药学服务具有重要的指导意义。

关键词：甲氨蝶呤血药浓度监测急性淋巴细胞白血病排泄延迟不良反应

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2019—2021年安徽医科大学附属六安医院保肝类药物的使用情况分析

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现代药物与临床 2022年第5期37卷 1103-1108页

作者：袁宏中段自皞蒋俊杰王法财安徽医科大学附属六安医院药学部安徽六安237000

目的分析2019—2021年安徽医科大学附属六安医院保肝类药物使用情况以及应用趋势,旨在为临床保肝类药物合理用药提供参考依据。方法回顾性分析安徽医科大学附属六安医院2019年1月—2021年12月年保肝药类药物的销售金额、使用频度(DDDs)... 详细信息

目的分析2019—2021年安徽医科大学附属六安医院保肝类药物使用情况以及应用趋势,旨在为临床保肝类药物合理用药提供参考依据。方法回顾性分析安徽医科大学附属六安医院2019年1月—2021年12月年保肝药类药物的销售金额、使用频度(DDDs)、日均费用(DDC)等数据进行汇总统计并分析。结果2019—2021年保肝类药物销售金额总体呈下降趋势,其中口服保肝类药物金额总体变化不大,构成比呈增长趋势。抗炎保肝类药物销售金额连续2年位居第1位。熊去氧胆酸胶囊和甘草酸二铵肠溶胶囊DDDs连续3年位居前3位。注射用门冬氨酸鸟氨酸、异甘草酸镁注射液DDC排名连续3年保持前2位。大部分保肝类药物B/A值均接近于1,说明同步性良好。结论安徽医科大学附属六安医院保肝类药物使用基本合理,符合安全、有效、经济用药原则。

关键词：保肝类药物销售金额用药频度日均费用合理用药

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高脂血症患者他汀类用药依从性影响因素探讨及风险预测

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中国药物警戒 2021年第11期18卷 1070-1074页

作者：陈捷吴磊吴杨霞潘敉段自皞朱枝祥安徽医科大学附属六安医院六安市人民医院药学部安徽六安237005 北京中医药大学中药现代研究中心北京100029

目的探讨高脂血症患者使用他汀类药物降脂治疗时用药依从性的影响因素,并建立Nomogram模型对依从性差的风险进行预测。方法选取2018年1月1日至2019年9月30日在我院就诊的160例高脂血症患者,根据药物依从性问卷调查结果分为依从性好组(84... 详细信息

目的探讨高脂血症患者使用他汀类药物降脂治疗时用药依从性的影响因素,并建立Nomogram模型对依从性差的风险进行预测。方法选取2018年1月1日至2019年9月30日在我院就诊的160例高脂血症患者,根据药物依从性问卷调查结果分为依从性好组(84例)和依从性差组(76例),并采用logistic回归分析筛选其独立危险因素。根据筛选出的独立危险因素建立列线图预测模型,并对模型的预测性及准确度进行验证。结果通过对2组患者一般临床资料及相关并发症资料做logistic回归分析可知,年龄(OR=6.517,95%CI:1.986~21.39)、居住方式(OR=0.130,95%CI:0.039~0.429)、医疗费用(OR=0.162,95%CI:0.058~0.452)、医患关系(OR=15.017,95%CI:4.991~45.181)、医护人员随访(OR=7.889,95%CI:2.668~23.323)、饮食习惯(OR=5.187,95%CI:1.839~14.634)、他汀类药品不良反应(OR=0.316,95%CI:0.110~0.904)为高脂血症患者用药依从性差的独立危险因素,具有统计学差异(P<0.05)。根据筛选出的独立危险因素,建立了预测高脂血症患者用药依从性差的列线图模型,经验证,该模型预测值与实测值基本一致,预测能力较好。同时用Bootstrap内部验证法验证该模型,C-index指数高达0.934(95%CI:0.896~0.972),表明该模型精准度、区分度良好。结论根据年龄、居住方式、医疗费用、医患关系、医护人员随访、饮食习惯、他汀类药物不良反应及合并其他疾病等因素综合评估高脂血症患者用药依从性差的发生率,能够提前预测高脂血症患者是否发生用药依从性差,有重要临床意义。

关键词：高脂血症他汀类药物用药依从性列线图风险模型

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甲氨蝶呤致急性肾衰竭合并肝损害1例

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中国医院用药评价与分析 2014年第10期14卷 959-960页

作者：段自皞刘铖沈炳香聂松柳安徽医科大学附属六安医院药学部安徽六安237005

1病例资料患者，男性，60岁，2011年1月于我院门诊查血常规示：白细胞计数（WBC）为23．2×10^9／L，血红蛋白（Hb）为64g／L，血小板计数（PLT）为80×10^9／L，骨髓象提示急性淋巴细胞白血病，原始淋巴细胞百分比为86．4％，过氧化物... 详细信息

1病例资料患者，男性，60岁，2011年1月于我院门诊查血常规示：白细胞计数（WBC）为23．2×10^9／L，血红蛋白（Hb）为64g／L，血小板计数（PLT）为80×10^9／L，骨髓象提示急性淋巴细胞白血病，原始淋巴细胞百分比为86．4％，过氧化物酶（POX）染色（一）。2011年1—10月经多次化疗诱导缓解后查骨髓象均一直处于完全缓解（CR）期。

关键词：急性肾衰竭甲氨蝶呤肝损害急性淋巴细胞白血病淋巴细胞百分比白细胞计数血小板计数过氧化物酶

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