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嗜盐菌中四氢嘧啶的提取工艺优化与主要成分鉴定

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生物学杂志 2025年第1期42卷 105-111,130页

作者：吕传波朱德锐邢江娃李永臻沈国平青海大学医学院基础医学部西宁810016

为克服四氢嘧啶纯化工艺过程复杂且成本较高等缺点,拟建立一套简单可行的四氢嘧啶纯化方法。首先比较不同处理方法对嗜盐菌胞内四氢嘧啶的提取效果以确定最优提取条件,其次对四氢嘧啶粗提物做脱盐和脱色处理,再结合离子交换法和溶析结... 详细信息

为克服四氢嘧啶纯化工艺过程复杂且成本较高等缺点,拟建立一套简单可行的四氢嘧啶纯化方法。首先比较不同处理方法对嗜盐菌胞内四氢嘧啶的提取效果以确定最优提取条件,其次对四氢嘧啶粗提物做脱盐和脱色处理,再结合离子交换法和溶析结晶进行精细纯化以获得四氢嘧啶纯品,并通过UHPLC-MS联用鉴定四氢嘧啶提取物中的主要成分及残留物。结果表明,乙醇提取法最适用于胞内四氢嘧啶的快速提取,甲醇除盐和活性炭脱色效果显著,HPLC及MS检测所得样品中主要成分为四氢嘧啶无误,四氢嘧啶纯度为95.01%,收率达到46.41%。此方法操作简单且成本较低,可以满足小规模提取四氢嘧啶的需求,为后续四氢嘧啶的高产菌株筛选和应用价值开发提供技术支持。

关键词：嗜盐菌四氢嘧啶分离纯化离子交换树脂

α-CF2H螺[吡咯烷—异噁唑酮]的不对称合成方法学及体外抗肿瘤活性研究

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α-CF2H螺[吡咯烷—异噁唑酮]的不对称合成方法学及体外抗肿瘤活...

作者：李永臻兰州大学

学位级别：硕士

异恶唑-5-酮是很多临床常用的药物分子以及天然产物的母体骨架结构,对异恶唑酮结构进行化学修饰一直以来都是化学家们研究的重点方向之一。近年来,越来越多的研究发现异恶唑-5-酮核心结构的构建,尤其通过不对称催化在异噁唑-5-酮的C-4... 详细信息

异恶唑-5-酮是很多临床常用的药物分子以及天然产物的母体骨架结构,对异恶唑酮结构进行化学修饰一直以来都是化学家们研究的重点方向之一。近年来,越来越多的研究发现异恶唑-5-酮核心结构的构建,尤其通过不对称催化在异噁唑-5-酮的C-4位构建季碳手性中心对新药研究具有重要的意义。此外,随着药物化学以及有机化学的发展,氟元素因其独特的理化性质受到合成药物学家的亲睐,因为使用氟原子替代苗头化合物的氢,不仅可以改善药物的代谢稳定性和构象稳定性,而且可以使药物具备更好的的生物利用度和生物选择性。在各种含氟取代基团中,二氟甲基(-CFH)最为特殊,因为F的强吸电子特性,使得其C-H键的氢原子具有一定的酸性,这样在改善相应分子物理化学性质的基础上,还可以进一步增强药物分子与靶点的相互作用,因此含二氟甲基化合物的合成受到了众多药物化学家的高度重视。目前催化不对成构建C-CFH化学键的方法十分有限,经常需要对底物进行预先设计,步骤繁琐,原子经济性差,因此发展一种操作简单,适用性广的将二氟甲基不对称引入异恶唑酮骨架的方法对药学研究具有重要的意义。本文中,我们描述了一种双三氟甲基取代的辛可尼丁方酰胺为催化剂,硫代靛红二氟亚胺与异恶唑-5-酮进行的不对称[3+2]环加成反应。该反应可以以很好的立体选择性以及产率得到连续含有四个手性中心的螺[吡咯烷-异恶唑酮]化合物。此外,MTT抗肿瘤实验发现这一类化合物具有潜在的抗肿瘤应用价值。

关键词：二氟甲基不对称合成异恶唑酮药物分子

TSPO新型配体-2-芳基咪唑并[1，2-a]并吡啶-3-乙酰胺衍生物的设计与合成

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TSPO新型配体-2-芳基咪唑并[1，2-a]并吡啶-3-乙酰胺衍生物的设计...

作者：李永臻中国人民解放军军事医学科学院

学位级别：硕士

GABA是中枢神经系统内的一种重要的抑制性神经递质。药物配体与GABA受体相应位点结合可以增加GABA对GABA受体的作用,从而在抑制中枢神经兴奋以及治疗精神紊乱等疾病中发挥重要作用。但GABA-A受体由许多种亚基组成,药物配体与不同亚基结... 详细信息

GABA是中枢神经系统内的一种重要的抑制性神经递质。药物配体与GABA受体相应位点结合可以增加GABA对GABA受体的作用,从而在抑制中枢神经兴奋以及治疗精神紊乱等疾病中发挥重要作用。但GABA-A受体由许多种亚基组成,药物配体与不同亚基结合可产生镇静、催眠、健忘、抗惊厥、抗焦虑、抗抑郁以及肌肉松弛等多种作用。传统药物如地西泮、阿吡坦等在临床上被广泛用于治疗焦虑和抑郁,但常伴有镇静、催眠等副作用并且易产生依赖性和成瘾性。因此,人们迫切希望找到专属性强、副作用小、依赖性低的抗焦虑药物。研究发现,TSPO参与体内多种功能途径的实现,其中其促进神经甾体的生物合成功能在治疗焦虑症中有潜在的价值。TSPO与相应配体结合可刺激神经甾体的生物合成,而神经甾体可作用于GABA进而产生抗焦虑作用,却很少有其他副作用。因此,设计和合成对TSPO具有高选择性和亲和性的配体是治疗焦虑症的理想途径。目前,对TSPO配体的研究已非常活跃,已发现了许多体内和体外活性都较好的化合物。其中有些化合物在后期的生物学评价中脱颖而出,如AC-5216因其选择性和亲和性高、副作用小、无明显的撤药症状和停药反弹症状而进入到临床研究,目前正处于二期临床研究阶段。但现有的TSPO配体大多存在药代动力学性质差、生物利用度低的问题。本课题设计和合成了具有自主知识产权的、高亲和性和选择性的TSPO新型配体,且在水溶性上得到改善,可望在药代动力学性质和生物利用度上有所改进。主要的研究工作和结果如下：1.通过前期文献调研,发现大部分吲哚乙酰胺类衍生物都存在药代动力学性质差的缺点,而且本课题组发现的TSPO配体9914也存在同样的问题。9914在作为军用抗抑郁药物研究中虽然药理活性明确,但因为药代动力性质太差,无法成药。因此,我们选择2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶乙酰胺类化合物作为先导化合物,结合已报道的TSPO配体的构效关系研究结果及引入AC-5216的结构片段,设计合成了一系列TSPO新型配体,注重改进其药代动力学性质。2.共合成目标化合物28个,均为新化合物,结构未见文献报道。3.应用1H NMR和MS对全部化合物进行了鉴定分析,确证了化合物的结构。4.应用体外BZ受体-放射性配体竞争结合试验,以Ro5-4864为对照,测定了全部28个化合物的体外结合活性,其中YL-IPA01、YL-IPA08、YL-IPA10、YL-IPA11、YL-IPA13的亲和性与对照相当。5.应用小鼠悬尾试验、高架十字迷宫试验和开场自发活动试验,对YL-IPA08、YL-IPA10、YL-IPA11、YL-IPA13进行了动物行为学的评价,结果显示：YL-IPA08在小鼠悬尾试验中显示出了良好的抗抑郁作用,在高架十字迷宫试验中又显示明显的抗焦虑作用,而在开场自发活动试验中没有明显的中枢抑制作用,表明其抗焦虑和抑郁作用确切。YL-IPA10在高架十字迷宫试验中的抗焦虑作用与阳性对照相当,在开场自发活动试验中也没有明显的中枢抑制作用,表明其抗焦虑作用确切。YL-IPA11在高架十字迷宫试验中,只在0.03mg/kg剂量与对照相当,其余剂量水平都明显低于对照,显示有弱的抗焦虑作用。在开场自发活动试验中,只在3mg/kg剂量与对照相当,其余剂量水平都明显低于对照,表明有中枢抑制作用。因此,抗焦虑作用不确切。YL-IPA13在高架十字迷宫试验以及开场自发活动试验中都明显低于阳性对照,表明无明显的抗焦虑作用且有中枢抑制作用。6.对目标化合物构效关系进行了初步的分析,结果表明：1)对于体外亲和性而言,存在下面的构效关系：(1)当2-位苯环上有取代时,取代基为4-Cl、3,4-2Cl、4-Me等增加脂溶性的基团较佳,而4-OMe效应稍差。这个结论与文献报道的结论相吻合,即卤素取代对增加亲和性作用有利。(2)3-位乙酰胺N-取代基效应,在含芳基取代一侧,苄基的作用强于吡啶甲基,这说明对亲和性影响苯环大于吡啶环；且吡啶环的作用中2-吡啶基>4-吡啶基>3-吡啶基。另外,在烷基一侧,以乙基最宜,超过2个碳以上的烷基(如甲氧乙基),活性显著下降。2)对于行为学试验来说,其构效关系又有所不同,具体如下：(1)2-位苯环上的取代基的影响类似于对亲和性的影响,以3,4-二氯取代最好；(2)3-位乙酰胺N-取代基的影响则明显不同,在含芳基一侧,2-吡啶基甲基可能最有利于与TSPO作用,表现出最佳的抗焦虑与抗抑郁活性,且对自发活动无影响；4-吡啶基甲基其次；而苄基最差,且苄基影响自发活动,说明可能对CBR具有较强作用。另

关键词： 2-芳基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-乙酰胺 GABA-A TSPO配体 BZ受体

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锈蚀钢结构塑性铰模型及其地震反应分析

锈蚀钢结构塑性铰模型及其地震反应分析

作者：李永臻西安建筑科技大学

学位级别：硕士

钢结构由于良好的力学性能、经济性能和使用性能被广泛应用于大型桥梁、海上采油平台、工业与民用建筑,其良好的延性更是抗震设计的首选。然而,许多长期处于工业、海洋大气等腐蚀环境下的钢结构工程,往往难以通过防护和构造措施避免锈蚀... 详细信息

钢结构由于良好的力学性能、经济性能和使用性能被广泛应用于大型桥梁、海上采油平台、工业与民用建筑,其良好的延性更是抗震设计的首选。然而,许多长期处于工业、海洋大气等腐蚀环境下的钢结构工程,往往难以通过防护和构造措施避免锈蚀,钢结构表面锈坑则降低了钢材塑性和断裂韧性,加快了裂纹扩展,这无疑对钢结构工程后续服役期抗震性能产生较大影响,锈蚀钢结构的抗震性能演变规律是地震设防区既有钢结构工程抗震性能评定无法回避的问题。论文通过Q235钢材实验室中性盐雾快速腐蚀和单调拉伸性能试验,研究了锈蚀对Q235钢材力学性能的影响,分析了锈蚀对受弯钢构件塑性铰长度以及转动能力的影响,提出了锈蚀钢构件塑性铰长度及其延性计算模型。借助于ANSYS有限元软件,以锈蚀程度和轴压比为变化参数,研究了锈蚀对往复荷载作用下偏心受压钢构件强度、刚度、滞回曲线、骨架曲线、延性性能、耗能能力及其破坏机理的影响。借助于SAP2000有限元分析软件,运用静力弹塑性分析方法(Push-over分析方法),分析了锈蚀对平面钢框架层间位移、薄弱层位置及其塑性铰形成规律的影响,探讨了锈蚀钢结构地震灾变机理及其抗震性能评定方法。

关键词：锈蚀钢框架塑性铰模型滞回性能弹塑性分析方法抗震性能

CRISPR/Cas9优化*** MG1655的L-Arg合成途径及代谢组学分析

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生物学杂志 2024年

作者：林子静陈允亮张蔓李永臻青海大学医学院基础医学研究中心中国医学科学院医药生物技术研究所

以大肠杆菌MG1655为起始菌株(M0),采用CRISPR/Cas9基因组编辑技术对L-精氨酸合成基因簇进行优化。首先,敲除鸟氨酸脱羧酶基因spe C和spe F以增加精氨酸前体物鸟氨酸的供应,然后整合谷氨酸棒状杆菌来源基因簇arg CJBDF失活精氨酸脱羧酶基... 详细信息

以大肠杆菌MG1655为起始菌株(M0),采用CRISPR/Cas9基因组编辑技术对L-精氨酸合成基因簇进行优化。首先,敲除鸟氨酸脱羧酶基因spe C和spe F以增加精氨酸前体物鸟氨酸的供应,然后整合谷氨酸棒状杆菌来源基因簇arg CJBDF失活精氨酸脱羧酶基因adi A以期阻断L-精氨酸的降解,同时加强L-精氨酸的外源合成途径,得到重组菌株M1(MG1655Δspe CΔspe FΔadi A::arg CJBDF)。结果显示,重组菌株M1中精氨酸产量达1.35 g/L,与M0菌株相比提高0.88 g/L。利用非靶向代谢组学技术对两个菌株的代谢产物进行比较分析,结果表明,重组菌株M1中精氨酸代谢途径及其相关代谢产物浓度发生相应的变化,影响了精氨酸、赖氨酸等氨基酸类、有机酸类等多种代谢物的合成。研究为后续针对性地调控这些旁路代谢途径,构建高产L-精氨酸工程菌株提供了研究思路和方向。

关键词：大肠杆菌MG1655 L-精氨酸基因编辑优化工程代谢组学

相容溶质四氢嘧啶与羟基四氢嘧啶的代谢调控研究进展

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微生物学报 2020年第8期60卷 1548-1562页

作者：张芳沈国平李永臻朱德锐青海大学医学院基础医学研究中心青海西宁810016

四氢嘧啶(Ectoine)及其衍生物羟基四氢嘧啶(5-hydroxyectoine,5-HE)是嗜盐微生物胞内合成的一类能够抵抗外界高盐胁迫的相容溶质,具有细胞、细胞膜、蛋白质和核酸的保护作用,可抵抗高盐、高温、冷冻和干燥等极端环境因素的刺激,从而倍... 详细信息

四氢嘧啶(Ectoine)及其衍生物羟基四氢嘧啶(5-hydroxyectoine,5-HE)是嗜盐微生物胞内合成的一类能够抵抗外界高盐胁迫的相容溶质,具有细胞、细胞膜、蛋白质和核酸的保护作用,可抵抗高盐、高温、冷冻和干燥等极端环境因素的刺激,从而倍受关注。本文对不同类型微生物Ectoine/5-HE(Ects)生物合成代谢、分解代谢以及吸收/转运系统涉及的调控机制进行综述,以期为Ects合成产量的提升与高效积聚策略的优化,提供一定的理论参考依据。

关键词： Ectoine 5-hydroxyectoine 调节因子转录调控分解代谢转运调节

黄芪多糖联合5-FU对肝癌HepG2细胞EMT转化的影响

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中国比较医学杂志 2021年第2期31卷 8-15页

作者：白芸李永臻祁艳娟龙启福青海省人民医院药学部西宁810000 青海大学医学院基础医学研究中心西宁810016 青海大学附属医院放射治疗科西宁810000

目的探讨黄芪多糖(APS)联合5-氟尿嘧啶(5-FU)对肝癌Hep G2细胞上皮细胞间质转型(EMT作用的分子机制。方法噻唑蓝(MTT)、Transwell法分别检测黄芪多糖与5-FU单独或联合使用对Hep G2细胞增殖、侵袭的影响;实时荧光定量PCR(RT-qPCR)、蛋白... 详细信息

目的探讨黄芪多糖(APS)联合5-氟尿嘧啶(5-FU)对肝癌Hep G2细胞上皮细胞间质转型(EMT作用的分子机制。方法噻唑蓝(MTT)、Transwell法分别检测黄芪多糖与5-FU单独或联合使用对Hep G2细胞增殖、侵袭的影响;实时荧光定量PCR(RT-qPCR)、蛋白免疫印迹(Western blot)法检测黄芪多糖与5-FU单独或联合使用时对Hep G2细胞EMT相关因子表达的影响。结果黄芪多糖与5-FU单独或联合使用均能抑制Hep G2细胞的增殖、迁移;均能上调Hep G2细胞内钙粘附蛋白E(E-cadherin)表达、下调波形蛋白(vimentin)和趋化因子受体4(CXCR4)表达;总体趋势为785.26μmol/L黄芪多糖+23.90μmol/L 5-FU>392.63μmol/L黄芪多糖+23.90μmol/L 5-FU>392.63μmol/L黄芪多糖>23.90μmol/L5-FU>空白对照。结论黄芪多糖联合5-FU具有协同抑制肝癌细胞生长转移的作用,其机制可能与抑制EMT有关。

关键词：黄芪多糖 5-FU EMT转化 HepG2细胞肝癌

苯并咪唑类药物新剂型及其抗棘球蚴活性研究进展

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中华地方病学杂志 2021年第6期40卷 507-512页

作者：杨海山双杰李永臻青海大学医学院基础医学研究中心西宁810016

棘球蚴病是棘球绦虫的幼虫(棘球蚴)寄生在人体所致的一种严重的人兽共患寄生虫病。手术治疗作为棘球蚴病首选治疗方式,存在适用范围小、难以完全切除、术后复发率高及患者负担重等缺陷。而药物治疗不仅是棘球蚴病患者术前、术中和术后... 详细信息

棘球蚴病是棘球绦虫的幼虫(棘球蚴)寄生在人体所致的一种严重的人兽共患寄生虫病。手术治疗作为棘球蚴病首选治疗方式,存在适用范围小、难以完全切除、术后复发率高及患者负担重等缺陷。而药物治疗不仅是棘球蚴病患者术前、术中和术后治疗所必需的,更是手术不适用情况下的首要选择。本文结合苯并咪唑类药物的理化特性、药代性质,对苯并咪唑类药物新剂型的抗棘球蚴活性做一综述,为今后探索棘球蚴病治疗药物提供参考。

关键词：棘球蚴病苯并咪唑类理化特性新剂型药物治疗

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如何培养小学生语文口语交际能力

华夏教师 2018年第18期 29-30页

作者：李永臻山东省临沂市兰山区半程中心小学

随着新课程改革的深入开展,小学语文教学得到了人们的普遍关注,对小学语文教学提出了更高的要求,而提高小学生的口语交际能力,可以帮助小学生迅速融入社会,准确表达自己的思想,提升小学生的语文学习能力。本文首先指出了我国小学语文教... 详细信息

随着新课程改革的深入开展,小学语文教学得到了人们的普遍关注,对小学语文教学提出了更高的要求,而提高小学生的口语交际能力,可以帮助小学生迅速融入社会,准确表达自己的思想,提升小学生的语文学习能力。本文首先指出了我国小学语文教学在培养小学生口语交际能力方面存在的问题,接着提出了培养小学生语文口语交际能力的主要策略。

关键词：小学语文口语交际教学交际策略