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马西替坦的合成

中国医药工业杂志 2016年第8期47卷 985-987页

作者：倪峰吴茂江黄雷王军辉潘登李建其中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心上海200437 上海药物合成工艺过程工程技术研究中心上海200437 国药集团致君(苏州)制药有限公司江苏太仓215415

5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶与N-丙胺基磺酰胺钾盐发生胺化反应制得N-[5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺,在叔丁醇钾作用下与乙二醇发生醇解反应制得N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺,与5-溴-2-氯... 详细信息

5-(4-溴苯基)-4,6-二氯嘧啶与N-丙胺基磺酰胺钾盐发生胺化反应制得N-[5-(4-溴苯基)-6-氯-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺,在叔丁醇钾作用下与乙二醇发生醇解反应制得N-[5-(4-溴苯基)-6-(2-羟乙氧基)-4-嘧啶基]-N'-丙胺基磺酰胺,与5-溴-2-氯嘧啶发生缩合反应并经过甲醇精制得到马西替坦,总收率为66%。

关键词：马西替坦肺动脉高压合成工艺

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磷酸特地唑胺有关物质的合成及结构确证

中国医药工业杂志 2018年第5期49卷 589-594页

作者：李林张子学陈华陈辉李建其复旦大学药学院上海201203 中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心上海201203 上海药物合成工艺过程工程技术研究中心上海201203 国药集团国瑞药业有限公司药物工程研究中心安徽淮南232001

为控制磷酸特地唑胺的质量,根据其结构特征和合成工艺合成了3个有关物质:(R)-3-[4-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮磷酸酯(有关物质A),(R)-3-[4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-... 详细信息

为控制磷酸特地唑胺的质量,根据其结构特征和合成工艺合成了3个有关物质:(R)-3-[4-[2-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮磷酸酯(有关物质A),(R)-3-[4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-基]-3-氟苯基]-5-羟甲基噁唑烷-2-酮二甲基磷酸酯(有关物质B)和双[[(R)-3-[3-氟-4-[2-(2-甲基-2H-四唑-5-基)吡啶-5-基]-苯基]-2-氧代噁唑烷-5-基]甲基]磷酸酯(有关物质C),并通过LC-MS,1H NMR确证结构,为磷酸特地唑胺质量标准的建立奠定了基础。

关键词：磷酸特地唑胺有关物质合成结构确证

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Volasertib的合成

中国医药工业杂志 2015年第11期46卷 1155-1157页

作者：黄道伟张闯金勋奇邴绍昌李建其中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心上海201203 上海药物合成工艺过程工程技术研究中心上海201203

(R)-2-氯-7-乙基-8-异丙基-5-甲基-7,8-二氢蝶呤-6(5H)-酮(6)与3-甲氧基-4-氨基苯甲酸(7)反应制得关键中间体(R)-4-[(7-乙基-8-异丙基-5-甲基-6-氧代-5,6,7,8-四氢蝶呤-2-基)氨基]-3-甲氧基苯甲酸(8)。1-(环丙基甲基)-哌嗪(2)经还原胺化、水解、成盐制得(1R,4R)-4-[4-(环丙基甲基)哌嗪-1-基]环己胺盐酸盐(5)。5和8经缩合反应制得volasertib,总收率约47%(以2计),纯度99.7%。

关键词：抗肿瘤药 PLK1抑制剂 volasertib 白血病合成

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地依麦迪的合成

中国医药工业杂志 2016年第3期47卷 256-260页

作者：张志国李建其王冠陈涵孙媛媛中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心上海201203 上海药物合成工艺过程工程技术研究中心上海201203

N-Boc-4-羟基哌啶经酯化、亲核取代、脱保护、芳构化反应得4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚(6);?-甲基烯丙醇经Sharpless不对称环氧化、对硝基苯磺酰氯活化得关键中间体(R)-4-硝基苯磺酸-2-甲基缩水甘油酯(9);6和9经亲核取代... 详细信息

N-Boc-4-羟基哌啶经酯化、亲核取代、脱保护、芳构化反应得4-[4-(4-三氟甲氧基苯氧基)哌啶-1-基]苯酚(6);?-甲基烯丙醇经Sharpless不对称环氧化、对硝基苯磺酰氯活化得关键中间体(R)-4-硝基苯磺酸-2-甲基缩水甘油酯(9);6和9经亲核取代、环合得治疗耐多药肺结核病药物地依麦迪,总收率约30%(以?-甲基烯丙醇计),纯度99.9%,ee值达100%。

关键词：地依麦迪耐多药肺结核病合成

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抗肿瘤药物mocetinostat的合成

中国新药杂志 2016年第3期25卷 344-347页

作者：姜玲张庆伟王铁闯金勋奇李建其中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心上海201203 上海药物合成工艺过程工程技术研究中心上海201203 中国药科大学工学院南京211198

目的:改进mocetinostat的制备工艺。方法:以吡啶-3-硼酸为起始原料通过3步反应合成组蛋白去乙酰化酶抑制剂mocetinostat(N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺)。结果:目标产物结构经1H-NMR,13C-NMR和ESI-MS... 详细信息

目的:改进mocetinostat的制备工艺。方法:以吡啶-3-硼酸为起始原料通过3步反应合成组蛋白去乙酰化酶抑制剂mocetinostat(N-(2-氨基苯基)-4-[[[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基]甲基]苯甲酰胺)。结果:目标产物结构经1H-NMR,13C-NMR和ESI-MS确证,总收率为64.64%。结论:改进后的制备工艺路线简单,收率提高。

关键词：组蛋白去乙酰化酶抑制剂 mocetinostat 合成

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马西替坦片剂的研制及质量评价

中国医药工业杂志 2017年第3期48卷 400-405页

作者：孙银银董堃华王铁闯倪峰李建其中国医药工业研究总院上海医药工业研究院上海药物合成工艺过程工程技术研究中心上海201203 中国药科大学江苏南京210009

以自制马西替坦片和原研制剂(Opsumit)在含0.1%十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线的相似因子f_2为主要考察指标,片剂的性质(如颗粒流动性、崩解时间等)为辅助指标,采用单因素试验和正交设计筛选了马西替坦片片... 详细信息

以自制马西替坦片和原研制剂(Opsumit)在含0.1%十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)的pH 6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线的相似因子f_2为主要考察指标,片剂的性质(如颗粒流动性、崩解时间等)为辅助指标,采用单因素试验和正交设计筛选了马西替坦片片芯的最优处方,即过200目筛的原料药30 g,一水乳糖116.9 g,聚维酮K30 6.6 g,微晶纤维素和羧甲淀粉钠在制湿颗粒前加入11.7和4.2g,在整粒后加入剩余的35.1和4.2 g,黏合剂采用0.2%Tween-80溶液。经包薄膜衣后得到3批优化自制片,与原研制剂相比,在pH 1.0盐酸、pH 4.5乙酸盐缓冲液、pH 6.8磷酸盐缓冲液及水中溶出曲线的相似因子(f_2)值均大于65。影响因素试验结果显示自制片具有较好的稳定性。

关键词：马西替坦片剂原料药粒径处方筛选溶出度稳定性

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氘代丁苯那嗪合成工艺优化

中国医药工业杂志 2021年第12期52卷 1595-1598页

作者：李国靖马潇贾萌李建其刘育中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心上海201203 上海药物合成工艺过程工程技术研究中心上海201203

盐酸多巴胺、三乙胺和甲酸乙酯反应得N-[2-(3,4-二羟基苯基)乙基]甲酰胺(9)。9和三氯氧磷在乙酸乙酯中脱水形成6,7-二羟基-3,4-二氢异喹啉(11)。11和三苯基膦、氘代甲醇、偶氮二甲酸二异丙酯在四氢呋喃中反应得6,7-二(甲氧基-d_(3))-3,4... 详细信息

盐酸多巴胺、三乙胺和甲酸乙酯反应得N-[2-(3,4-二羟基苯基)乙基]甲酰胺(9)。9和三氯氧磷在乙酸乙酯中脱水形成6,7-二羟基-3,4-二氢异喹啉(11)。11和三苯基膦、氘代甲醇、偶氮二甲酸二异丙酯在四氢呋喃中反应得6,7-二(甲氧基-d_(3))-3,4-二氢异喹啉(6),此步骤通过采用氯化锌和调节后处理时反应体系的pH值可革除柱色谱纯化。6和(2-乙酰基-4-甲基戊基)三甲基碘化铵(7)在碳酸钾作用下反应得氘代丁苯那嗪(1)粗品,再经甲醇重结晶即可得纯品,总收率约49%,纯度99.6%。优化后的工艺简便,无需柱色谱纯化。

关键词：氘代丁苯那嗪亨廷顿病迟发性运动障碍抽动秽语综合征合成

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葡萄糖激酶激动剂的研究进展

中国药物化学杂志 2012年第1期22卷 68-73页

作者：解鹏王佳静李建其上海医药工业研究院上海200437

糖尿病是一种多发的慢性代谢性疾病,对于2型糖尿病,目前临床上主要是采取注射胰岛素来控制糖尿病,至今还没有较为理想的治疗药物。葡萄糖激酶(glucokinase,GK)在促进肝糖合成和降低促使胰岛素释放的葡萄糖调定点两个方面发挥着重要作用... 详细信息

糖尿病是一种多发的慢性代谢性疾病,对于2型糖尿病,目前临床上主要是采取注射胰岛素来控制糖尿病,至今还没有较为理想的治疗药物。葡萄糖激酶(glucokinase,GK)在促进肝糖合成和降低促使胰岛素释放的葡萄糖调定点两个方面发挥着重要作用,进而控制着体内葡萄糖水平的稳定。近年来,关于GK的研究倍受关注,已成为抗糖尿病药物研究的热点之一,GK激动剂有望成为新一代治疗2型糖尿病的药物。该文对近几年报道的小分子GK激动剂进行简要综述。

关键词：葡萄糖激酶激动剂 2型糖尿病构效关系

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雷西纳德的合成

中国医药工业杂志 2017年第4期48卷 488-491页

作者：邹磊刘育姚凯李建其张子学中国医药工业研究总院上海医药工业研究院化学制药新技术中心上海201203 上海药物合成工艺过程工程技术研究中心上海201203

4-环丙基-1-萘胺(2)盐酸盐与硫光气在二氯甲烷和水的两相体系中反应得1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(3),避免了柱色谱分离,收率也由文献(在甲苯中反应)的86.4%提高至94.6%。3与甲酰肼加成环合得4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(4... 详细信息

4-环丙基-1-萘胺(2)盐酸盐与硫光气在二氯甲烷和水的两相体系中反应得1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯(3),避免了柱色谱分离,收率也由文献(在甲苯中反应)的86.4%提高至94.6%。3与甲酰肼加成环合得4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-硫醇(4),4再与溴乙酸甲酯在丙酮/水的混合溶剂中反应得2-[[4-(4-环丙基萘-1-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]硫基]乙酸甲酯(5),收率由文献的61.8%提高至97.4%,粗品纯度98.3%。5再经N-溴代丁二酰亚胺溴代和氢氧化钠水解得雷西纳德,总收率52%(以2盐酸盐计)。

关键词：雷西纳德抗痛风药高尿酸血症选择性尿酸再吸收抑制剂合成