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孕三烯酮胶囊多次给药在巴马小型猪体内的药代动力学研究

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中国药理学与毒理学杂志 2016年第10期30卷 1040-1040页

作者：郭湘洁李钊谢淑武周洁芸李国停钟瑞华朱焰复旦大学生殖与发育研究院上海市计划生育科学研究所生殖药理组国家人口计生委计划生育药具重点实验室上海200032

目的建立快速灵敏的HPLC-MS/MS法测定巴马小型猪血浆中孕三烯酮的浓度,并研究孕三烯酮胶囊在巴马小型猪体内的药代动力学特征。方法以巴马小型猪为实验动物,连续给药12周,每周给药2次,于给药后不同时间点采集血样。通过测定多次给药后... 详细信息

目的建立快速灵敏的HPLC-MS/MS法测定巴马小型猪血浆中孕三烯酮的浓度,并研究孕三烯酮胶囊在巴马小型猪体内的药代动力学特征。方法以巴马小型猪为实验动物,连续给药12周,每周给药2次,于给药后不同时间点采集血样。通过测定多次给药后小型猪血浆中孕三烯酮的浓度,计算其药代动力学参数。测定血浆样品以孕二烯酮为内标,经环己烷液液萃取后进行LC-MS/MS分析。质谱检测采用ESI正离子模式,选择检测离子反应对为m/z 309.2→241.1(孕三烯酮),m/z 311.2→109.1(孕二烯酮)。结果孕三烯酮在0.1~10 ng·m L-1浓度范围内线性良好(r=0.9999),定量下限为0.1 ng·m L-1。提取回收率均高于83.14%,日间、日内RSD均小于11.27%,专属性良好,在本实验涉及的条件下样品稳定。8只小型猪首次给药后Cmax为(2.85±0.96)μg·L-1,Tmax为(2.06±0.62)h,t1/2为(8.43±4.13)h,AUC(0-85)为(23.81±8.62)μg·L·h-1,AUC(0-∞)为(24.36±8.73)μg·L·h-1,MRT(0-85)为(8.40±2.44)h,MRT(0-∞)为(9.81±3.88)h;末次给药后Cmax为(2.70±0.55)μg·L-1,Tmax为(1.69±0.65)h,t1/2为(8.51±3.72)h,AUC-(0-85)为(17.71±4.89)μg·L·h1,AUC(0-∞)为(18.51±4.48)μg·L·h-1,MRT(0-85)为(8.54±3.50)h,MRT(0-∞)为(9.98±4.41)h。多次给予孕三烯酮胶囊后2 h血药浓度相差不大,且用药后无不良反应,安全性较高。结论该方法准确、快速、灵敏、专属性强,适用于动物实验及临床上测定血浆中孕三烯酮的浓度及其药代动力学研究。

关键词：孕三烯酮液质联用巴马小型猪血药浓度

度他雄胺对大鼠生育和附睾腔液差异蛋白的筛选鉴定研究

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度他雄胺对大鼠生育和附睾腔液差异蛋白的筛选鉴定研究

枸杞多糖对低雄激素不育模型大鼠影响的药效观察和作用机制研究

中国药理学会第九届全国基础与临床生殖药理学术研讨会

作者：谢淑武曲立娟李国停周娴颖周洁芸郭湘洁李钊钟瑞华马阿影朱焰上海市计划生育科学研究所国家人口卫计委计划生育药具重点实验室上海市第八人民医院检验科

我们前期研究发现新型双重5α-还原酶抑制剂度他雄胺可以干扰大鼠血-附睾屏障和精子成熟,引起大鼠不育。本研究（1）首先通过度他雄胺诱导雄性大鼠不育药效学研究,建立了药物诱导大鼠附睾不育模型及其评价体系。包括CASA分析附睾精子活...

我们前期研究发现新型双重5α-还原酶抑制剂度他雄胺可以干扰大鼠血-附睾屏障和精子成熟,引起大鼠不育。本研究（1）首先通过度他雄胺诱导雄性大鼠不育药效学研究,建立了药物诱导大鼠附睾不育模型及其评价体系。包括CASA分析附睾精子活力和形态;合并使用透射电镜技术对各组附睾尾部精子进行透射电镜分析,评价度他雄胺对大鼠精子成熟的影响;采用SYBR-14和PI双重荧光染色计算精子存活率;采用Elisa法测定大鼠睾酮（T）和双氢睾酮（DHT）血清浓度,评价度他雄胺对雄鼠雄激素水平的影响;采用HE染色法对各组睾丸、附睾进行组织学分析,同时采用透射电镜技术对附睾上皮细胞超微结构进行分析。这为今后不育治疗和男性避孕药物研究提供了动物模型及参考。（2）通过透射电镜分析附睾细胞紧密连接变化,RT-PCR分析度他雄胺组和对照组附睾上皮连接蛋白Claudin1和β-catenin基因表达变化;免疫组化和免疫印迹分析其蛋白表达变化,结果度他雄胺显著抑制雄性大鼠生育,与其降低大鼠血清DHT水平,进而抑制附睾上皮连接关键基因Claudin1和β-catenin表达和破坏附睾上皮紧密连接有关。（3）通过双向电泳结合二维反向色谱和同位素标记相对和绝对定量（isobaric tags for relative and absolute quantitation,iTRAQ）技术,经过样品制备、SDS-PAGE电泳检测、FASP酶解、LC-MS质谱分析,结合BLAST2GO、David和KEGG蛋白功能分类软件对差异蛋白进行了分子功能、生物过程和细胞组分功能分类和信号通路分析,分析鉴定了度他雄胺作用大鼠和正常大鼠附睾管腔液的差异蛋白。结果从附睾腔液4239个unique peptide中鉴定出蛋白组1040个,根据蛋白显著差异标准（＞1.5或＜0.66,同时P＜0.05）,度他雄胺显著影响的附睾腔液蛋白共23个,其中上调16个,下调7个,其中7个显著下调的蛋白中有3个是β防御素家族成员,有可能是度他雄胺影响附睾腔精子成熟和雄性生育力的关键所在。该研究将有助于揭示精子在附睾中成熟的分子机理,为男性不育诊断和治疗提供新的药靶位点,也为研发新型阻断精子成熟的男性避孕药物提供设计思路。

关键词：

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上海中医药杂志 2020年第9期54卷 88-92,98页

作者：曲立娟宋艳秋张雁钟瑞华杨文捷李国停谢淑武江苏大学医学院附属上海市第八人民医院检验科上海200235 江苏大学医学院附属上海市第八人民医院心内科上海200235 江苏大学医学院附属上海市第八人民医院科教科上海200235 复旦大学生殖与发育研究院上海市计划生育科学研究所生殖药理组国家卫生健康委员会计划生育药具重点实验室上海200032

目的通过观察枸杞多糖对低雄激素不育大鼠生殖损伤的改善作用,评价枸杞多糖治疗低雄激素雄性不育的药效和可能的作用机制。方法将雄性成年SD大鼠随机分为空白对照组、模型对照组、枸杞多糖低剂量和高剂量组,其中造模给药方式为灌胃给予... 详细信息

目的通过观察枸杞多糖对低雄激素不育大鼠生殖损伤的改善作用,评价枸杞多糖治疗低雄激素雄性不育的药效和可能的作用机制。方法将雄性成年SD大鼠随机分为空白对照组、模型对照组、枸杞多糖低剂量和高剂量组,其中造模给药方式为灌胃给予度他雄胺40 mg/kg,1次/d,连续28 d;在造模的第15天开始枸杞多糖干预灌胃给药,高低剂量组分别给予枸杞多糖80 mg/kg和40 mg/kg,模型对照组给予等量溶媒,1次/d,连续14 d。给药结束时检测睾丸附睾组织学、超微结构、精子活力、交配雌鼠受孕率、血清雄激素水平、附睾雄激素受体(AR)和核转录因子(NF-κB)蛋白表达。结果与模型对照组比较,枸杞多糖高剂量组精子活率和前向运动率显著升高(P<0.05);枸杞多糖低剂量组和高剂量组交配雌鼠受孕率分别为37.5%和62.5%,较模型对照组分别上升25%和50%;模型对照组附睾可见附睾上皮连接出现断裂,管内精子聚集;枸杞多糖低剂量组大鼠附睾上皮结构和精子排列有一定的恢复,高剂量组附睾上皮组织和精子基本恢复正常;枸杞多糖给药组血清双氢睾酮(DHT)水平较模型对照组显著升高(P<0.05,P<0.01);枸杞多糖给药组AR和NF-κB蛋白表达较模型对照组显著升高(P<0.05,P<0.01)。结论枸杞多糖可以改善低雄激素附睾不育大鼠的生育能力,其作用机制可能与升高血清DHT水平、促进AR和NF-κB表达、发挥雄激素样活性有关。

关键词：不育低雄激素大鼠枸杞多糖双氢睾酮附睾雄激素受体核转录因子

二甲双胍通过抑制mTOR-4EBP1/eIF4G活性提高醋酸诺美孕酮对子宫内膜癌细胞的生长抑制作用

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二甲双胍通过抑制mTOR-4EBP1/eIF4G活性提高醋酸诺美孕酮对子宫内...

中国药理学会第十一届全国基础与临床生殖药理学术研讨会暨生殖药理新技术与新方法培训班

作者：曹灿周洁芸谢淑武郭湘洁李国停弓艺涓杨文捷李钊钟瑞华邵海浩朱焰复旦大学生殖与发育研究院上海市计划生育科学研究所生殖药理组国家卫生健康委员会计划生育药具重点实验室安徽医科大学第一附属医院药剂科

目的:本实验室前期研究发现新型孕激素醋酸诺美孕酮(NOMAC)可抑制子宫内膜癌RL95-2细胞的增殖,且有研究表明降糖药二甲双胍具有抑制子宫内膜癌细胞生长的作用。本研究比较NOMAC单用及其与二甲双胍合用对子宫内膜癌细胞生长的抑制作用并...

目的:本实验室前期研究发现新型孕激素醋酸诺美孕酮(NOMAC)可抑制子宫内膜癌RL95-2细胞的增殖,且有研究表明降糖药二甲双胍具有抑制子宫内膜癌细胞生长的作用。本研究比较NOMAC单用及其与二甲双胍合用对子宫内膜癌细胞生长的抑制作用并对机制进行探讨。方法:采用CCK-8法比较NOMAC与三个不同孕激素醋酸甲羟孕酮、左炔诺孕酮和醋酸环丙孕酮对子宫内膜癌RL95-2、HEC-1A和KLE细胞的生长抑制作用。流式细胞术用于检测细胞凋亡和周期。利用western blotting检测mTOR及其下游分子4EBP1和eIF4G的表达水平。同时构建子宫内膜癌裸鼠移植瘤模型,评价NOMAC (100 mg/kg)和二甲双胍(100 mg/kg)单用及合用的体内抗肿瘤活性。结果:在体外,NOMAC(100μmol/L)显著抑制RL95-2和HEC-1A细胞的生长(抑制率分别为77.68%和71.09%),抑制作用强于其他三个孕激素。同时NOMAC(100μmol/L)还可诱导细胞凋亡,将细胞周期阻滞在G0/G1期,并显著降低m TOR及其下游分子4EBP1和eIF4G的活性(P<0.05)。与NOMAC单用相比,二甲双胍与NOMAC合用后可能通过进一步降低mTOR-4EBP1/e IF4G活性而显著提高NOMAC对子宫内膜癌细胞的生长抑制作用和凋亡诱导作用。在裸鼠移植瘤组织中,二甲双胍(100mg/kg)同样促进NOMAC (100mg/kg)对m TOR通路的抑制作用,并且合用后肿瘤组织中NOMAC的浓度提高近1.6倍。结论:NOMAC可能通过下调mTOR通路的活性而抑制子宫内膜癌细胞的生长,二甲双胍可增强这一作用。该研究为子宫内膜癌激素疗法的临床用药和联合用药提供参考。

关键词：

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子宫内膜癌药物治疗研究进展

中国药理学与毒理学杂志 2016年第10期30卷 1062-1062页

作者：马阿影谢淑武周洁芸钟瑞华李国停郭湘洁李钊朱焰复旦大学生殖与发育研究院上海市计划生育科学研究所生殖药理组国家人口计生委计划生育药具重点实验室上海200032

近年来,子宫内膜癌(EC)在世界范围内的发病率均有上升趋势。随着我国经济高速发展,人们生活习惯和饮食结构西化,肥胖人群增多,以及非正规激素替代治疗、多囊卵巢综合征、不孕和绝经延迟等高雌激素或长期雌激素刺激导致EC发病率明显上升... 详细信息

近年来,子宫内膜癌(EC)在世界范围内的发病率均有上升趋势。随着我国经济高速发展,人们生活习惯和饮食结构西化,肥胖人群增多,以及非正规激素替代治疗、多囊卵巢综合征、不孕和绝经延迟等高雌激素或长期雌激素刺激导致EC发病率明显上升,严重威胁女性健康。根据EC临床病理特征及其分子生物学特点,国际妇产科联合会(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)将其分为两型:其中Ⅰ型为雌激素依赖型,约占80%,该类患者的总体预后较好,10年生存率高达85%;Ⅱ型为非激素依赖型,预后相对较差。对于早期、高分化、雌激素依赖型的年轻(<40岁)且有生育需求的患者,以孕激素为主的保守治疗能够维持其生育功能,辅以助孕技术可获得一定的妊娠率。晚期EC对他莫昔芬联合甲羟孕酮的反应率达33%。而对于复发或转移EC,目前常用的有孕激素(反应率11%~56%),或他莫昔芬联合甲地孕酮、促性腺激素释放激素类似物(Gn RH-a,11%)、选择性雌激素受体调节剂(25%~31%)、芳香化酶抑制剂。随着对肿瘤分子机制和信号转导通路研究的深入,EC药物治疗的新策略转向靶向药物,但目前针对EC的靶向药物尚处于临床前研究阶段:m TOR的抑制剂依维莫司(everolimus)联合来曲唑的缓解率为32%;黄体生成激素释放激素(LH-RH)激动剂AEZS-108对LH-RH受体阳性的复发EC的Ⅲ期临床随机试验正在进行。另一项关于PARP的抑制剂BMN673针对复发EC的Ⅱ期临床试验也在进行中。结合靶向药物的高选择性和低毒性,临床应用前景乐观。

关键词：子宫内膜癌孕激素他莫昔芬促性腺激素释放激素类似物芳香化酶抑制剂靶向治疗

坤泰胶囊对去势大鼠和幼兔子宫影响的实验研究

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中国药理学与毒理学杂志 2016年第10期30卷 1089-1089页

作者：钟瑞华李国停郭湘洁谢淑武李钊周洁芸马阿影桂幼伦朱焰复旦大学生殖与发育研究院上海市计划生育科学研究所生殖药理组国家人口计生委计划生育药具重点实验室上海200032

目的考察坤泰胶囊对去势大鼠和幼兔子宫的影响。方法手术法摘除大鼠卵巢,给予不同剂量坤泰胶囊后,观察大鼠子宫及内膜的厚度的变化。蛋白印迹法检测各组大鼠子宫组织中血管内皮生长因子(VEGF)、增殖细胞核抗原(PCNA)、细胞增殖核抗原(Ki... 详细信息

目的考察坤泰胶囊对去势大鼠和幼兔子宫的影响。方法手术法摘除大鼠卵巢,给予不同剂量坤泰胶囊后,观察大鼠子宫及内膜的厚度的变化。蛋白印迹法检测各组大鼠子宫组织中血管内皮生长因子(VEGF)、增殖细胞核抗原(PCNA)、细胞增殖核抗原(Ki-67)的表达情况。幼兔连续给予苯甲酸雌二醇6 d后,给予坤泰胶囊,取子宫进行病理切片观察,分析坤泰胶囊对幼兔子宫内膜的影响。结果与模型组相比,中、高剂量的坤泰胶囊能够显著性降低大鼠的子宫脏器系数及内膜厚度(P<0.05),高剂量的坤泰胶囊能够降低Ki-67的表达(P<0.05),坤泰胶囊低、中剂量组的VEGF表达明显升高(P<0.05)。坤泰胶囊对子宫组织中PCNA的表达无显著性影响。坤泰胶囊低、中剂量组的幼兔子宫腺体增多,Mcphail指数升高。结论坤泰胶囊对去势大鼠无雌激素样的活性,但能促进幼兔内膜的转化,呈现出较弱的孕激素活性。

关键词：坤泰胶囊去势蛋白表达激素样活性内膜转化 Mcphail指数

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男性节育药物的研发进展

中国药理通讯 2013年第4期30卷 31-31页

作者：李国停谢淑武朱焰上海市计划生育科学研究所生殖药理组上海生殖健康药具工程技术研究中心上海200032

男性节育药物目前主要有激素和非激素两大类。激素类男性节育药主要通过服用外源性的激素抑制精子的发生，包括雄激素、雄激素与孕激素联合应用、雄激素与GnRH类似物联合应用等。非激素类男性节育药主要有干扰支持细胞功能的Adjudin，Ga... 详细信息

男性节育药物目前主要有激素和非激素两大类。激素类男性节育药主要通过服用外源性的激素抑制精子的发生，包括雄激素、雄激素与孕激素联合应用、雄激素与GnRH类似物联合应用等。非激素类男性节育药主要有干扰支持细胞功能的Adjudin，Gamendazole，睾丸“溴”结构域特异性蛋白（BRDT）抑制剂JQ1，CDB4022，顶体酶抑制剂以及视黄酸抑制剂等。本文就近几年男性节育药的研究进展作以下综述。

关键词：男性节育药药物 GnRH类似物非激素类支持细胞功能顶体酶抑制剂联合应用酸抑制剂

宁泌泰胶囊对间质性膀胱炎大鼠炎性因子表达和激素水平的影响

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上海中医药大学学报 2018年第3期32卷 86-91页

作者：曲立娟钟瑞华卢颖莹李国停杨文捷李钊郭湘洁曹灿周洁芸王蕾谢淑武朱焰上海市第八人民医院检验科上海200235 复旦大学生殖与发育研究院上海市计划生育科学研究所上海200032 复旦大学附属妇产科医院上海200011

目的:观察宁泌泰胶囊对雌性大鼠间质性膀胱炎的改善作用,结合组织炎性因子表达和血清激素水平的变化,探讨宁泌泰治疗间质性膀胱炎的作用和可能的机制。方法:将40只成年雌性SD大鼠,随机分为空白对照组、模型组、宁泌泰低剂量组和宁泌泰... 详细信息

目的:观察宁泌泰胶囊对雌性大鼠间质性膀胱炎的改善作用,结合组织炎性因子表达和血清激素水平的变化,探讨宁泌泰治疗间质性膀胱炎的作用和可能的机制。方法:将40只成年雌性SD大鼠,随机分为空白对照组、模型组、宁泌泰低剂量组和宁泌泰高剂量组,每组10只。除空白对照组外,其余3组大鼠均采用硫酸鱼精蛋白膀胱灌注的方法进行间质性膀胱炎造模,于造模第16天起,宁泌泰低剂量组和高剂量组分别给予0.4 g·kg^(-1)·d^(-1)和1.0 g·kg^(-1)·d^(-1)宁泌泰悬液,模型组给予等量溶媒灌胃,连续14 d。对空白对照组不作干预。干预结束后观察各组大鼠膀胱壁形态学和炎性变化;电镜超微结构观察肥大细胞数量及脱颗粒变化;ELISA方法检测血清雌二醇(E_2)和孕酮(P)水平和局部膀胱组织IL-1α、IL-1β、IL-6和TNF-α水平变化。结果:与空白对照组比较,模型组大鼠膀胱壁增厚粗糙、不均一,血管变粗,并有少许炎性液体渗出,颜色变暗;宁泌泰高剂量和低剂量组较模型组膀胱壁均有不同程度恢复,且呈剂量依赖性。组织学和超微结构显示,宁泌泰高剂量和低剂量组较模型组炎性和肥大细胞数量减少,同时肥大细胞脱颗粒化亦相应减弱;宁泌泰高剂量组较模型组血清E_2水平明显下降(P<0.05)。与空白对照组相比,模型组膀胱组织的IL-6和TNF-α水平均明显升高(P<0.05,P<0.01);与模型组比较,宁泌泰高剂量组IL-1β、IL-6和TNF-α水平均明显下降(P<0.05,P<0.01),宁泌泰低剂量组TNF-α水平显著降低(P<0.05)。结论:宁泌泰胶囊对雌性大鼠间质性膀胱炎有明显改善作用,其作用机制可能与下调膀胱组织炎性因子IL-1β、IL-6、TNF-α和血清E_2水平有关。

关键词：宁泌泰胶囊间质性膀胱炎大鼠雌二醇 IL-1β IL-6 TNF-α 肥大细胞脱颗粒化

幼儿教师胜任力与工作投入的关系：职业幸福感的中介作用

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幼儿教师胜任力与工作投入的关系：职业幸福感的中介作用

作者：简鑫停洛阳师范学院

学位级别：硕士

随着经济快速发展,社会日益需要高质量的学前教育,构建一支高素质的幼儿教师队伍是提高学前教育质量的必备条件。近年来,随着积极心理学的兴起,人们清晰认识到培养高素质幼儿教师队伍不能只关注教师外在的教师专业知识与技能水平,更要... 详细信息

随着经济快速发展,社会日益需要高质量的学前教育,构建一支高素质的幼儿教师队伍是提高学前教育质量的必备条件。近年来,随着积极心理学的兴起,人们清晰认识到培养高素质幼儿教师队伍不能只关注教师外在的教师专业知识与技能水平,更要关注其潜在的心理因素,胜任能力无疑是幼儿教师从业的必需条件,但是幼儿教师职业幸福感和工作投入程度也亟待重视,幸福的老师才能教出幸福的幼儿,高工作投入水平的幼儿教师不仅能提高幼儿教师队伍整体素质水平,也能提高学前教育质量。以河南省不同地市的近900名幼儿教师作为被试,采用问卷调查、访谈等方法,同时探究了幼儿教师胜任力、职业幸福感与工作投入三者之间的关系。研究发现:首先,本研究中的幼儿教师无论是胜任力、职业幸福感还是工作投入都处于中等偏上水平;并且,幼儿教师胜任力在教龄、婚姻、月工资上存在显著差异;幼儿教师职业幸福感和工作投入均在年龄、教龄、婚姻状况、学历上存在显著差异;其次,通过相关分析和中介检验可知:幼儿教师胜任能力能正向预测工作投入;幼儿教师胜任力能正向预测职业幸福感;幼儿教师职业幸福感能正向预测工作投入;最后,在胜任力对工作投入的影响中,职业幸福感起部分中介作用。欲提高幼儿教师工作投入,不仅要关注幼儿教师胜任力,还要重视职业幸福感。塞利格曼的幸福理论,工作要求-资源模型理论恰当的解释了这一中介效应的合理之处。本研究的建议重点从提高幼儿教师胜任力和职业幸福感入手,并针对提高幼儿教师工作投入水平,从政府、幼儿园和教师自身三个角度出发,提出了相关策略。对于提高教师胜任力,建议政府保障幼儿教师待遇,提高幼儿教师内在工作动机;幼儿园注重选拔和培训教师;幼儿教师自身重视反思与总结,善于主动学习。关于增强教师职业幸福感,建议政府制定政策,保障幼儿教师合法权益:幼儿园竭力营造良好人际氛围,给予教师人文关怀;教师自身调整认知,化解不良情绪。针对提升教师工作投入水平,建议政府规范行政管理,精简工作检查;幼儿园合理安排工作,减少教师工作量;幼儿教师多参加体育锻炼,增强身心耐受性。

关键词：幼儿教师职业幸福感幼儿教师胜任力幼儿教师工作投入心理因素个体内部资源