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肉桂醛与肿瘤靶向性化合物ZT-6、8、9设计合成抗肺癌及机制研究

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肉桂醛与肿瘤靶向性化合物ZT-6、8、9设计合成抗肺癌及机制研究

作者：曾伟斌广东药科大学

学位级别：硕士

随着人口的老龄化和环境的破坏,癌症已经成为了危害人类健康影响人类寿命的一种主要疾病之一。随着环境恶化及工作压力增加,癌症的发病率和死亡率呈现逐年递增的趋势。据国家中央癌症登记中心的数据结果表明,2015年预计有429.2万新发癌... 详细信息

随着人口的老龄化和环境的破坏,癌症已经成为了危害人类健康影响人类寿命的一种主要疾病之一。随着环境恶化及工作压力增加,癌症的发病率和死亡率呈现逐年递增的趋势。据国家中央癌症登记中心的数据结果表明,2015年预计有429.2万新发癌症病例,其中281.4万癌症患者死亡,肺癌的死亡率高居榜首。目前,化学药物治疗仍是治疗肺癌的主要手段之一,但其毒副作用大、肿瘤耐药性的缺点,使得患者3年生存率大大降低,生活和生存质量下降。针对这一个现状,寻找一种抗肿瘤效果好、毒副作用低的天然化合物,设计合成具有肿瘤靶向性的化合物更成为国内外研究的热点。中医药为我国的宝库,在与疾病做斗争的过程中,基于人体治疗和预防疾病的临床有效验方成为新药筛选研发的宝贵线索。本课题在前期文献检索、专利查询等发现肉桂的挥发油具有抗肿瘤作用,而肉桂醛是其中含量较高的单体化合物之一,通过分析其官能团-“醛”结构,根据醛的理化性质分析其具有抗氧化和氧化的“双重”作用,基于其构-效关系,本课题拟对其抗肺癌作用及其机制进行系统的研究。同时,ZT系列化合物是本课题组设计合成的一类以氨基酸为靶向载体的新型靶向性抗肿瘤药物,其中分别以谷氨酰胺、谷氨酸、精氨酸为癌组织靶向性分布载体,设计合成了ZT-3、ZT-18、ZT-21化合物,经过接种人肺癌荷瘤动物验证其均有不同肿瘤选择性的抗肿瘤作用。本课题也将利用肿瘤组织对不同氨基酸的选择性吸收和分布,对同样具有在肺癌组织中具有靶向性分布的天冬氨酸、瓜氨酸、天冬酰胺进行结构修饰,设计合成ZT-6、ZT-8、ZT-9化合物。本论文主要分为三章:第一章对肉桂醛中药单体体外抗肺癌药效学进行研究,第二章系统地阐述肉桂醛对肺癌的分子靶标及其潜在的作用机制;第三章拟用天冬氨酸、天冬酰胺、瓜氨酸为靶向载体,与草酰氯单乙酯进行缩合藕连成三羧酸循环中关键代谢物质草酰乙酸的类似物ZT-6、8、9,通过改进合成工艺,摸索最佳反应条件,提高纯度至95%以上,获得不易吸潮的固体粉末,为成药性评价奠定基础。第一章肉桂醛体外抗肺癌药效学实验研究采用MTT法检测肉桂醛对非小细胞肺癌SPC-A1细胞的增殖影响。实验结果显示,不同浓度的肉桂醛(0、25、50、100、200μM·L-1)对肺癌SPC-A1处理后,其增殖情况都受到不同程度的抑制作用,其影响呈现浓度和时间依赖性。通过SPSS VII数据统计,体外给予肉桂醛24、48、72hrs后,其抗SPC-A1增殖的半数抑制浓度IC50分别为135.7、41.70和31.71μM·L-1。说明肉桂醛在体外抑制非小细胞肺癌SPC-A1细胞的增殖呈现出较好的时间依赖性。第二章肉桂醛体外抗肺癌机制研究第一节肉桂醛诱导肺癌细胞凋亡实验(1)采用Hoechst 33258荧光染色观察肉桂醛对非小细胞肺癌SPC-A1细胞的形态学变化。实验结果显示,不同浓度的肉桂醛(0、25、50、100、200μM·L-1)对肺癌SPC-A1细胞处理后,置荧光显微镜下观察可见肺癌细胞数量减少,细胞核固缩,浓染而呈亮蓝色,出现凋亡小体,其数量与肉桂醛作用浓度正相关。说明肉桂醛能引起肺癌SPC-A1细胞发生形态学的变化,诱导细胞凋亡。(2)采用流式细胞术结合FITC-AnnexinV/PI双标记染色法检测肉桂醛对非小细胞肺癌SPC-A1细胞的凋亡情况。实验结果显示,不同浓度的肉桂醛(0、25、50、100、200μM·L-1)作用SPC-A1细胞24 h后的总凋亡率分别0.93%,11.5%,26.9%,46.3%,64.4%,呈浓度依赖性。并且,数值与MTT法检测所得的抑制率基本一致,说明肉桂醛影响SPC-A1细胞的增殖与诱导细胞发生凋亡有关。第二节肉桂醛对肺癌细胞周期的影响采用流式细胞术检测肉桂醛对非小细胞肺癌SPC-A1细胞的周期影响。通过PI染色,观察到对照组是典型的肿瘤细胞增殖周期的峰形,而在肉桂醛作用SPC-A1细胞12 h后,细胞周期的各个时期均发生了显著的变化,随着肉桂醛浓度的升高,细胞S期比例随着肉桂醛浓度升高,表现出一定的浓度依赖性,但G0/G1期与G2/M期没有表现出一定的量效关系。该实验结果提示,肉桂醛有可能通过阻滞SPC-A1细胞周期的S期,影响有丝分裂的进行从而诱导细胞凋亡。第三节肉桂醛对肺癌细胞线粒体膜电位的影响采用流式细胞术通过JC-1荧光探针检测肉桂醛对非小细胞肺癌SPC-A1的线粒体膜电位(MMP)的影响。在肉桂醛处理SPC-A1 12 h后,不同浓度的实验组相对于对照组均表现出了线粒体膜电位的下降现象,且随着肉桂醛浓度的不断增加,膜电位下降的细胞比例变大,呈现浓度依赖性。MMP下降说明肉桂醛诱导的凋亡属于线粒体介导的凋亡途径。第四节肉桂醛对细胞活性氧的影响采用流式细胞术通过DCFH-DA荧光探针检测肉桂醛对非小细胞肺癌SPC-A

关键词：肉桂醛肺癌 Trx TrxR Bax/Bcl-2 ROS

焦化场地内外土壤重金属空间分布及驱动因子差异分析

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环境科学 2021年第3期42卷 1081-1092页

作者：顾高铨万小铭曾伟斌雷梅中国科学院地理科学与资源研究所北京100101 中国科学院大学北京100049

焦化场地作为典型的工业污染场地,其特征污染物重金属严重危害人体健康,研究其场地内外污染物的空间分布及驱动因子,对于后续的采样设计、风险评估、污染防控等工作具有重要指导意义.本研究基于反距离加权法分析某在产焦化厂内部及外部... 详细信息

焦化场地作为典型的工业污染场地,其特征污染物重金属严重危害人体健康,研究其场地内外污染物的空间分布及驱动因子,对于后续的采样设计、风险评估、污染防控等工作具有重要指导意义.本研究基于反距离加权法分析某在产焦化厂内部及外部的重金属As、Cd、Cr、Cu、Hg、Ni、Pb和Zn的空间分布,并利用地理探测器分析焦化厂内部及外部的重金属空间分布驱动因子差异.结果表明,该焦化厂内部及周边除As、Ni和Zn外,其余重金属的超背景值率均在50%以上,且内外部重金属变异系数超过30%,空间分布连续性较差.其中内部平均变异程度为:Hg>Cd>As>Cu>Zn>Cr>Pb>Ni,外部平均变异程度为:Hg>Cu>Cd>As>Zn>Pb>Cr>Ni.根据分异及因子探测结果,理化性质因子中对焦化厂内部及外部重金属空间分布贡献最大的均为土壤全氮、有机质和有效中微量元素含量;距离污染源因子中对内部重金属空间分布贡献最大的为粗苯、冷鼓工段,对外部重金属空间分布贡献最大的为焦炉熄焦工段,并且污染源及土壤理化性质的交互因子对内部重金属空间分布的贡献度略高于外部.根据结果可知,决定焦化厂内部及外部的重金属空间分布的理化性质驱动因子较为一致,其主要基于土壤养分元素对重金属有效性的影响.而决定焦化厂内外部重金属分布的污染源存在差异,内部重金属分布主要受到焦化产品精制工艺中排放含重金属废气及废水等的驱动,外部重金属分布主要受到炼焦制气工艺中排放废气沉降的驱动.

关键词：重金属变异系数反距离加权法地理探测器驱动因子

多功能区工业园土壤和地表灰尘重金属污染及生态风险差异分析

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环境科学 2021年第3期42卷 1105-1113页

作者：曾伟斌顾高铨万小铭雷梅中国科学院地理科学与资源研究所北京100101 中国科学院大学北京100049

多功能区工业园具有生产和生活的双重功能,园区内有色金属的冶炼和加工可能导致重金属污染从而威胁人体健康.本文选取位于长江经济带下游地区安徽中部某地级市的一个以铜加工和机械制原件为主导产业的工业园区为研究对象,通过采集并测... 详细信息

多功能区工业园具有生产和生活的双重功能,园区内有色金属的冶炼和加工可能导致重金属污染从而威胁人体健康.本文选取位于长江经济带下游地区安徽中部某地级市的一个以铜加工和机械制原件为主导产业的工业园区为研究对象,通过采集并测试土壤和灰尘样品,对该园区土壤和灰尘重金属的空间分布和垂直分布特征进行分析,借助生态风险指数来评估可能存在的较高风险区域,利用相关性分析和主成分分析对重金属来源进行识别,将研究结果与不同地块分区的使用功能结合讨论,并从土壤与灰尘重金属在分布和含量上差异来探讨风险管控相关措施.结果表明,在土壤和灰尘的空间分布特征上,园区土壤中Cu、Zn、As、Pb和Cd的含量要明显高于当地土壤背景值,分别达到背景值的2.65、1.76、1.56、2.14和3.87倍.灰尘的重金属含量则明显高于土壤,Cr、Ni、Cu、Zn、Hg、As、Pb和Cd的含量均超过背景值,分别达到背景值的1.93、1.05、7.57、4.63、6.08、5.39、2.58和5.50倍.水平分布上,土壤重金属含量和综合生态风险较高的区域主要集中在园区西部;垂直分布上,随着土壤深度的增加,重金属含量并没有出现显著地上升或者下降趋势.灰尘的高重金属含量和高生态风险地区则更靠近主要的交通干道.主成分分析结果表明,靠近西边的土壤重金属偏高主要原因,可能来源于早期河水灌溉.而道路交通是导致灰尘重金属含量偏高的主要因素的可能性较大.这一土壤和灰尘重金属在空间分布来源上的差异,将对园区加强风险管控提供可参考的科学建议.包括根据不同区域的使用功能分区管理,来减少重金属对生态环境造成的污染和危害人体健康的可能性.

关键词：风险管控重金属生态风险主成分分析场地污染

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我国农业氨排放估算方法研究进展

生态学报 2018年第22期38卷 8256-8265页

作者：李静曾伟斌周翼飞陈心宇中国科学院地理科学与资源研究所中国科学院生态系统网络观测与模拟重点实验室北京100101 新疆干旱区湖泊环境与资源重点实验室乌鲁木齐830054 南昌大学资源环境与化工学院南昌330031

农业大量施用氮肥以及持续扩大的禽畜养殖业是我国氨污染的最大来源。近年来大气环境问题备受关注,氨排放研究的重要性日益凸显,如何客观、科学定量的评估我国区域氨排放的问题尤为重要。通过检索已报道的国内外氨排放估算的研究进展,... 详细信息

农业大量施用氮肥以及持续扩大的禽畜养殖业是我国氨污染的最大来源。近年来大气环境问题备受关注,氨排放研究的重要性日益凸显,如何客观、科学定量的评估我国区域氨排放的问题尤为重要。通过检索已报道的国内外氨排放估算的研究进展,对我国的氨排放研究进行梳理,比对了氨排放主要估算方法的特点,对其所使用数据类型、获取途径,参数的定量取值方法及不确定性产生等方面进行了分析。针对国内氨排放估算存在计算方法单一,排放因子本地化不足等问题,提出了进一步改善的意见和建议。研究结果以期为我国做好氨排放控制基础研究,开展控制技术试验,制定相关政策文件,加强政府引导和扶持等提供科学依据。

关键词：农业氨排放估算方法排放因子不确定性分析

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探寻构建农村交通安全管理新机制

安全与健康 2004年第8期 24-25页

作者：曾伟斌

当前,我国国民经济快速发展,道路交通的发展也越来越快,交通运输繁忙,道路交通事故处在高发期,而农村交通安全问题更为突出。我国农村土地辽阔,人口众多,加上农村人口文化素质相对较低,交通安全意识和交通法制观念比较薄弱;农村机动车... 详细信息

当前,我国国民经济快速发展,道路交通的发展也越来越快,交通运输繁忙,道路交通事故处在高发期,而农村交通安全问题更为突出。我国农村土地辽阔,人口众多,加上农村人口文化素质相对较低,交通安全意识和交通法制观念比较薄弱;农村机动车车种构成极其复杂,安全性能较差的摩托

关键词：交通安全管理新机制农村交通事故公安交警

血清肌钙蛋白Ⅰ对急性病毒性心肌炎患儿的临床意义

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国际医药卫生导报 2004年第14期10卷 40-41页

作者：曾伟斌东莞市人民医院儿科广东东莞523018

目的观察急性病毒性心肌炎(VMC)患儿血清肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)水平变化,探讨cTnⅠ对VMC的诊断价值。方法选择符合VMC诊断标准的首诊VMC患儿52例,用ELISA法测定治疗后前4周内血清cTnⅠ的浓度。25例健康志愿者为对照组。结果52例患儿定量测定... 详细信息

目的观察急性病毒性心肌炎(VMC)患儿血清肌钙蛋白Ⅰ(cTnⅠ)水平变化,探讨cTnⅠ对VMC的诊断价值。方法选择符合VMC诊断标准的首诊VMC患儿52例,用ELISA法测定治疗后前4周内血清cTnⅠ的浓度。25例健康志愿者为对照组。结果52例患儿定量测定cTnⅠ浓度(10.57±4.89μg/L)显著高于正常对照组(1.94±0.84μg/L)(P<0.01);治疗的前第1周内最高(10.57±4.89)μg/L,治疗2周后开始下降为8.45±3.93μg/L,第4周基本恢复正常(2.05±0.91μg/L);ECG单项异常与ECG重叠异常的患儿血清cTnⅠ的浓度(13.03±4.98;15.57±5.34)明显较ECG无异常患儿(6.78±2.97)高。结论检测VMC患儿血清cTnⅠ水平,可以作为VMC的明确诊断、判断病情进展和评估预后的依据。

关键词：病毒性心肌炎肌钙蛋白Ⅰ 诊断

小儿哮喘血中一氧化氮和氧自由基的不同变化及意义

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国际医药卫生导报 2005年第8期11卷 6-7页

作者：曾伟斌东莞市人民医院儿科广东东莞523018

目的探讨一氧化氮(NO)、脂质过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)在小儿哮喘中的作用。方法分别检测42例小儿哮喘以及30例健康体检儿血NO、LPO、MDA及SOD水平。结果哮喘患儿急性期血NO、LPO、MDA及SOD4项指标分别为(:189.4... 详细信息

目的探讨一氧化氮(NO)、脂质过氧化物(LPO)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)在小儿哮喘中的作用。方法分别检测42例小儿哮喘以及30例健康体检儿血NO、LPO、MDA及SOD水平。结果哮喘患儿急性期血NO、LPO、MDA及SOD4项指标分别为(:189.45±36.67)μmol/L,(9.68±2.54)nmol/ml,(18.76±6.73)μmol/L,(172.46±33.92)U/L,与对照组差异有显著性意义(P<0.01)。恢复期NO、LPO、MDA均降低,尤以LPO、MDA降低显著,而NO仍高于正常对照组(P<0.05),SOD恢复正常水平。结论哮喘发作时不仅有氧自由基增多,而且还有一氧化氮自由基增加,它们相互作用,共同损伤气道上皮等肺组织,加重炎症反应,导致气道高反应性而引起和(或)加重哮喘发病。

关键词：哮喘一氧化氮氧自由基小儿

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反复呼吸道感染患儿细胞免疫功能探讨

国际医药卫生导报 2005年第10期11卷 14-16页

作者：曾伟斌东莞市人民医院儿科广东东莞523018

目的探讨反复呼吸道感染(RRTI)患儿细胞免疫功能的变化。方法采用改良的碱性磷酸酶—抗碱性磷酸酶法(APAAP法)、火箭免疫电泳法、常规微量法等方法,对54例RRTI患儿和30例对照组儿童的T细胞亚群,CD4/CD8比值、SIgA含量、红细胞花环和免... 详细信息

目的探讨反复呼吸道感染(RRTI)患儿细胞免疫功能的变化。方法采用改良的碱性磷酸酶—抗碱性磷酸酶法(APAAP法)、火箭免疫电泳法、常规微量法等方法,对54例RRTI患儿和30例对照组儿童的T细胞亚群,CD4/CD8比值、SIgA含量、红细胞花环和免疫复合物花环等项目进行了检测。结果RRTI患儿CD8升高,而CD4降低,CD4/CD8比例下降,与对照组比较差异有显著性(P<0.05);RRTI患儿外分泌液SIgA水平与对照组比较显著下降(P<0.01)。RRTI患儿C3b受体花环率明显低于正常组(P<0.01),而免疫复合物花环率高于正常组(P<0.01)。结论RRTI患儿细胞免疫功能低下,使患儿的局部防御功能降低,导致细菌、病毒的反复感染。

关键词：呼吸道感染细胞免疫红细胞免疫

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丹江口库区不同土地利用土壤碳氮含量的变化

土壤 2013年第3期45卷 385-391页

作者：曾伟斌邓琦张全发程晓莉中国科学院武汉植物园中国科学院水生植物与流域生态重点实验室武汉430074 中国科学院大学北京100049

应用土壤物理分馏方法和同位素技术,对丹江口库区清塘河小流域林地、灌木地和农田的土壤颗粒组成(>2 mm、0.25～2 mm、0.053～0.25 mm和2 mm土壤颗粒所占百分比显著高于农田(P2 mm、0.25～2 mm和2 mm土壤颗粒的全氮含量显著高于林地和农... 详细信息

应用土壤物理分馏方法和同位素技术,对丹江口库区清塘河小流域林地、灌木地和农田的土壤颗粒组成(>2 mm、0.25～2 mm、0.053～0.25 mm和2 mm土壤颗粒所占百分比显著高于农田(P2 mm、0.25～2 mm和2 mm土壤颗粒的全氮含量显著高于林地和农田(P灌木地>林地。研究结果表明,土地利用类型的变化会改变植物碳的输入和土壤分解速率,进而会影响到土壤颗粒组成、土壤碳氮含量及其同位素值的变化。

关键词：土壤颗粒组成有机碳全氮土地利用稳定碳氮同位素