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作者：庄子锐南京中医药大学

学位级别：硕士

自赫尔辛基宣言以来,便无法以人类为实验对象来推动科研事业的进步,因此临床前研究——与药理、药代和机制等内容的实验,可以基于实验动物伦理规则,借助与人体基因表型相似度较高的啮齿类等动物建立相关模型进行研究,不仅可以人为地控... 详细信息

自赫尔辛基宣言以来,便无法以人类为实验对象来推动科研事业的进步,因此临床前研究——与药理、药代和机制等内容的实验,可以基于实验动物伦理规则,借助与人体基因表型相似度较高的啮齿类等动物建立相关模型进行研究,不仅可以人为地控制变量和影响因素,而且能从数据数量上满足研究。将其与人类相关疾病进行平行对比,以便更便捷有效的研究人类疾病的发生、发展规律,并进一步推动生命科学的进步。慢性肝病与慢性肾病一直困扰着人类,尤其在中国更甚,中国慢性肾病患者数量居全世界第一,同时,慢性肝病常年久居中国人十大死因排行榜前五名。而纤维化是所有慢性疾病得必经阶段,这个阶段被广泛认为具有可逆性,是被视为治愈肝、肾慢性疾病的新靶点——将慢性疾病遏制在慢性疾病初期阶段。然而目前,除了进行器官移植,并没有切实有效的肝、肾纤维化治疗手段。慢性肝病与慢性肾病发病原因错综复杂,单靶点药物也并未取得出色的治疗效果,而中医“治未病”理论,在防治慢性疾病方面有其独特的优势—系统的理论知识、丰富的临床经验、多靶点调节,因此现今将中医理论结合中药的方法视为治疗肝、肾慢性疾病的新希望,但目前为止,供科研进行深入研究的肝、肾纤维化动物模型并不多。本文尝试建立两种肝、肾纤维化复合模型,对两种肝、肾纤维化复合模型的特点与机制进行深入研究与对比。第一章通过查阅国内外文献,综述了国内外应用于建立肝、肾纤维化啮齿类动物模型的方法。通过不同方法诱导的不同特点,对比各模型的优缺点,为肝、肾纤维化复合模型提供理论基础,也为现有建模方法继续优化以及肝肾疾病的发病机制进行深入探讨提供科学依据。第二章采用TAA（硫代乙酰胺）联合UUO（单侧输尿管结扎）的方法诱导SD大鼠肝、肾纤维化复合模型,实验周期4周,在4周内观察模型组与空白对照组对大鼠体质量及生存率的影响,4周后对大鼠麻醉采血,观察血清中肝、肾功能相关指标:丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、血尿素氮（BUN）、尿酸（UA）、血胆红素（T-BIL）、尿肌酐（Cr）的变化。观察大鼠肝、肾组织中羟脯氨酸（Hydroxyproline,Hyp）含量变化,以及肝、肾组织的病理变化,肝、肾组织中α-平滑肌动蛋白（α-SMA）、转化生长因子β（TGF-β）以及肾组织中钙黏附蛋白E（E-cadherin）的蛋白表达水平变化。结果显示,在诱导4周后,大鼠肝肾功能产生障碍,肝、肾组织中炎症因子浸润,胶原沉积,纤维组织增生,表明肝肾纤维化复合模型建立成功。第三章采用TAA联合UUO方法诱导SD大鼠肝、肾纤维化复合模型,试验周期4周,观察肝、肾组织中炎症因子TNF-α的表达水平变化,肝、肾组织中Ⅰ型、Ⅲ型胶原沉积情况,以及TLR4/MyD88/NF-κB通路相关蛋白的表达情况,结果显示,在造模期间,肝、肾组织中有大量的炎症因子募集,Ⅰ型和Ⅲ型胶原大量沉积,同时,TLR4/MyD88/NF-κB通路蛋白表达显著上调。第四章采用CCl联合腺嘌呤方法诱导SD大鼠肝、肾纤维化复合模型。实验周期6周,在6周内观察模型组与空白对照组对大鼠体重及生存率的影响,6周麻醉腹主动脉采血,观察血清中肝、肾功能相关指标:ALT、AST、ALP、BUN、T-BIL、UCr、尿蛋白、TCHO以及TG的变化。观察大鼠肝、肾组织中Hyp含量变化,以及肝、肾组织中病理变化,肝、肾组织中α-SMA、TGF-β以及肾组织中E-cadherin的蛋白表达水平变化。结果显示,在6周后,大鼠肝、肾组织中炎症因子浸润、胶原沉积、纤维组织增生,肝肾纤维化复合模型建立成功。第五章采用CCl联合腺嘌呤方法诱导SD大鼠肝、肾纤维化复合模型,试验周期6周,观察肝、肾组织中炎症因子TNF-α的表达水平变化,观察肝、肾组织中Ⅰ型、Ⅲ型胶原沉积情况,以及TLR4/MyD88/NF-κB通路相关蛋白的表达情况,结果显示,在造模期间,肝、肾组织中有大量的炎症因子募集,Ⅰ型和Ⅲ型胶原大量沉积,同时,TLR4/MyD88/NF-κB通路蛋白表达显著上调。本论文通过TAA联合UUO、CC14联合腺嘌呤在大鼠体内建立肝肾纤维化复合模型,研究结果表明,TAA联合UUO与CC14联合腺嘌呤均可在大鼠体内成功建立肝肾纤维化复合模型,TAA联合UUO诱导的模型肝、肾组织表现为炎症因子浸润,细胞间质纤维化组织弥漫,周期4周,大鼠存活率65.52%。CCl联合腺嘌呤诱导的模型肝、肾组织表现为肝肾组织细胞出现空泡化、炎症因子浸润,细胞间质纤维化组织弥漫,肝肾组织细胞出现空泡化,周期6周,大鼠存活率80%。TAA联合UUO、CC14联合腺嘌呤两种方法造模的机制可能是由于引起TGF-β、α-SMA的表达升高、募集炎症因子,从而激活肝星状细胞活化、引起肾上皮间质转化。上调的TLR4/MyD88/NF-κB信号通路的蛋白表达,

关键词：人类疾病模型动物模型肝肾纤维化复合模型 TLR4/MyD88/NF-κB

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白首乌C21甾苷通过TLR4通路防治大鼠肝肾纤维化的作用研究

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中国中药杂志 2021年第11期46卷 2857-2864页

作者：庄子锐王明亮彭蕴茹沈明勤南京中医药大学附属中西医结合医院江苏南京210028 江苏省中医药研究院江苏南京210028

采用硫代乙酰胺(thioacetamide, TAA)和结扎单侧输尿管法(unilateral ureteral ligation, UUO)建立SD大鼠肝肾纤维化复合模型,模型建立的同时开始分组给药。造模大鼠随机分为3组,即模型组和白首乌C21甾苷低、高剂量组,另设空白组,连续给... 详细信息

采用硫代乙酰胺(thioacetamide, TAA)和结扎单侧输尿管法(unilateral ureteral ligation, UUO)建立SD大鼠肝肾纤维化复合模型,模型建立的同时开始分组给药。造模大鼠随机分为3组,即模型组和白首乌C21甾苷低、高剂量组,另设空白组,连续给药4周。4周后取血清检测肝肾功能的生化指标,取尿液进行尿蛋白、尿肌酐检测,取肝、肾组织样本进行HE和Masson染色及羟脯氨酸含量测定,利用Western blot法检测纤维化相关指标、炎症因子和TLR4通路相关蛋白的表达情况,观察白首乌C21甾苷对肝肾纤维化的防治作用,并探索其分子机制。4周后模型组大鼠血清生化结果显示肝、肾功能受到严重损伤,并且病理切片显示肝、肾组织炎症细胞浸润、实质细胞减少、间质纤维化增多,肝肾纤维化复合模型建立成功;而白首乌C21甾苷低、高剂量(150,300 mg·kg^(-1))组表现出对肝肾纤维化进程明显的干预作用,与模型组相比白首乌C21甾苷可明显降低组织内胶原沉积、减轻肝肾纤维化的病变程度;同时实验发现模型组大鼠肝、肾组织中TLR4和MYD88信号通路蛋白表达显著上升,NF-κB信号通路蛋白大量向核内迁移,而白首乌C21甾苷低、高剂量组TLR4和MYD88信号通路蛋白表达以及NF-κB向核内迁移被显著抑制。因此推测白首乌C21甾苷可通过抑制TLR4/MYD88/NF-κB信号通路防治肝肾纤维化。

关键词：白首乌C21甾苷肝肾纤维化胶原沉积炎症因子 TLR4通路

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白首乌的研究进展

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中草药 2019年第4期50卷 992-1000页

作者：印鑫丁永芳邵久针王明亮张婷庄子锐彭蕴茹江苏省中医药研究院江苏南京210028 南京中医药大学附属中西医结合医院江苏南京210014

白首乌是传统补益类中药材,具有补益肝肾、养血益精、强筋壮骨、乌须生发、抗衰老之功效,被历代医家奉为延年防老的珍品。近年来,国内学者对不同品种的白首乌进行了药理活性及物质基础的相关研究。现将白首乌近年来的研究新进展进行综述... 详细信息

白首乌是传统补益类中药材,具有补益肝肾、养血益精、强筋壮骨、乌须生发、抗衰老之功效,被历代医家奉为延年防老的珍品。近年来,国内学者对不同品种的白首乌进行了药理活性及物质基础的相关研究。现将白首乌近年来的研究新进展进行综述,通过对不同品种白首乌C21甾体总苷、苯酮类化合物结构和含量的差异,不同品种白首乌多糖类成分和营养物质含量的差异,以及不同化学成分的药理活性进行系统归纳,为进一步合理利用白首乌提供科学依据。

关键词：白首乌耳叶牛皮消戟叶牛皮消隔山牛皮消 C21甾体总苷苯酮类多糖

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基于肠-肝-肾轴的肝纤维化与肾纤维化研究进展

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药学学报 2021年第1期56卷 9-20页

作者：王明亮丁永芳印鑫邵久针庄子锐张婷苏鹏亮彭蕴茹南京中医药大学附属中西医结合医院江苏南京210028 江苏省中医药研究院江苏南京210028

纤维化是组织受到损伤后,组织内细胞外基质异常增生和过度沉积的病理过程。各类慢性疾病导致的损伤/炎症是纤维化发生的主要诱因。肝和肾的纤维化是较常见的脏器纤维化。近年来,肠道微生物群被证明与肝肾相关疾病的发展进程有密切关联,... 详细信息

纤维化是组织受到损伤后,组织内细胞外基质异常增生和过度沉积的病理过程。各类慢性疾病导致的损伤/炎症是纤维化发生的主要诱因。肝和肾的纤维化是较常见的脏器纤维化。近年来,肠道微生物群被证明与肝肾相关疾病的发展进程有密切关联,其内在机制可能与肠道微生物的组成变化以及肠道完整性等相关。肠-肝-肾三者之间通过内分泌和细胞信号通路等各种途径进行相互影响并促进肝和(或)肾纤维化的发展。本文基于肠-肝肾轴对肝纤维化与肾纤维化的相关研究进展进行综述,以期为诊疗肝肾纤维化提供新的策略和理论依据。

关键词：纤维化肝-肾轴肠-肝轴肠-肾轴肠-肝-肾轴

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斑马鱼在毒理学中的应用研究进展

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中国实验动物学报 2020年第3期28卷 390-396页

作者：王明亮丁永芳印鑫邵久针庄子锐张婷苏鹏亮彭蕴茹江苏省中医药研究院南京210028 南京中医药大学附属中西医结合医院南京210028

药物毒性在很大程度上影响了新药的发现与应用,模式生物斑马鱼被越来越广泛地应用于药物毒理学研究。本文对斑马鱼模型在药物毒性研究(心脏毒性、肝毒性、肾毒性、神经毒性、遗传和跨代毒性以及致畸毒性)中的应用进展进行综述,并总结其... 详细信息

药物毒性在很大程度上影响了新药的发现与应用,模式生物斑马鱼被越来越广泛地应用于药物毒理学研究。本文对斑马鱼模型在药物毒性研究(心脏毒性、肝毒性、肾毒性、神经毒性、遗传和跨代毒性以及致畸毒性)中的应用进展进行综述,并总结其相关优势及不足,为斑马鱼模型进一步应用于药物毒性的发现提供依据。

关键词：斑马鱼药物毒性毒理学

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肝肾纤维化动物模型的研究进展及评价

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中国实验动物学报 2020年第6期28卷 845-852页

作者：庄子锐王明亮张婷苏鹏亮邵久针印鑫彭蕴茹沈明勤南京中医药大学南京210028 江苏省中西医结合医院南京210028

肝、肾纤维化是由持续的肝、肾组织细胞损伤导致细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过度沉积、实质细胞减少的病理过程,肝肾纤维化是慢性肝肾疾病持续进展的必经过程。除了器官移植,早期纤维化阶段现在被认为是治疗整个慢性疾病的关... 详细信息

肝、肾纤维化是由持续的肝、肾组织细胞损伤导致细胞外基质(extracellular matrix,ECM)过度沉积、实质细胞减少的病理过程,肝肾纤维化是慢性肝肾疾病持续进展的必经过程。除了器官移植,早期纤维化阶段现在被认为是治疗整个慢性疾病的关键阶段。目前有很多肝纤维化或肾纤维化的啮齿动物模型以及少量肝肾纤维化的复合模型可供疾病研究和药物筛选。本文对常用的肝、肾纤维化及其复合模型的造模方法与机制进行综述,并比较不同方法间的优势与不足,为日后不断建立和完善更加贴合临床的肝肾纤维化复合动物模型提供参考。

关键词：肝纤维化肾纤维化肝肾纤维化复合模型

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天籁:庄子思想的系统化展示

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华南师范大学学报（社会科学版） 2013年第6期 144-148页

作者：韩伟关学锐中国社会科学院文学研究所北京100732 哈尔滨师范大学文学院黑龙江哈尔滨150080

"天籁"是庄子思想体系中的重要意符。它实现了对庄子哲学、美学、艺术鉴赏思想的全面勾连。具体来讲,它是庄子哲学之"道"、美学之"远"、艺术之"真"的载体和外化。就形上层面来说它是"道"的形象展示;就形下层面来说它对考察庄子艺术鉴赏... 详细信息

"天籁"是庄子思想体系中的重要意符。它实现了对庄子哲学、美学、艺术鉴赏思想的全面勾连。具体来讲,它是庄子哲学之"道"、美学之"远"、艺术之"真"的载体和外化。就形上层面来说它是"道"的形象展示;就形下层面来说它对考察庄子艺术鉴赏思想有启发意义。除此之外,它又是"远"这一美学范畴的具体化,并与康德的审美判断相似实现了美学对形上和形下世界的沟通。

关键词：天籁道远真

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中国画隐士形象的审美形态

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南京艺术学院学报（美术与设计） 2018年第2期 141-145页

作者：李清振石天锐四川大学艺术学院四川成都610040

在中国绘画史上,画家描绘隐士形象司空见惯。如五代卫贤的《高士图》、宋代佚名的《虎溪三啸图》、明朝戴进的《剡溪访戴图》等等。他们通过以许由、巢父、伯夷、叔齐、老子、庄子、商山四皓、竹林七贤、竹溪六逸、陶渊明等为题材的人... 详细信息

在中国绘画史上,画家描绘隐士形象司空见惯。如五代卫贤的《高士图》、宋代佚名的《虎溪三啸图》、明朝戴进的《剡溪访戴图》等等。他们通过以许由、巢父、伯夷、叔齐、老子、庄子、商山四皓、竹林七贤、竹溪六逸、陶渊明等为题材的人物绘画形式,来表达隐士玄远、高洁的审美思想和放荡不羁的处世形象,本文对所涉及隐士人物绘画形象特征及绘画环境进行全面分析、阐述,最大限度地呈现出画家笔墨形态下所塑造的隐士高妙形态。

关键词：自由闲逸旷达不羁放浪形骸审美品格

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《庄子》生存美学思想研究

《庄子》生存美学思想研究

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作者：关学锐哈尔滨师范大学

学位级别：硕士

生存是庄子思想体系里的核心问题。庄子强调个体生存的生命自由。庄子的生存与庄子哲学意义上的“道”紧密相连,“道”成为其生存的基石和发展的力量。庄子的生存美学思想始终围绕“道”展开,对生命的自由进行不竭地追寻。从“道”与生... 详细信息

生存是庄子思想体系里的核心问题。庄子强调个体生存的生命自由。庄子的生存与庄子哲学意义上的“道”紧密相连,“道”成为其生存的基石和发展的力量。庄子的生存美学思想始终围绕“道”展开,对生命的自由进行不竭地追寻。从“道”与生存关系的角度出发,现实和内心构成了庄子生存世界的两个方面。在现实生存世界里,庄子剖析了当下荒谬的社会,反思了处在这样社会之中的人,提出建立以德蕴生的理想人物,表达了他对现实的倾注之美;而时、命、生、死是生存永恒的内在主题,这些与生俱来的问题始终是个体生存无法回避的。庄子对时命生死的探讨既深刻又透彻,这主要体现在他能将这些命题贯穿于现实困境之中,他用审美的方式对内在的生存困惑进行回答,其生存洒脱的正是审美观念的体现;在个体现实生存的意义上,庄子用“无用之用”的思想践行着个体生存的生命指向,是庄子从审美认识转化为生存实践的开始。在内心生存世界中,庄子首先发现了审美主体,即审美心胸,而要达到审美心胸需要一个净化的过程,这就是庄子的“心斋—坐忘”;进而,庄子用澄明后的心灵去感思天地,诗化自然,创造出以“自然无为”为标准的审美形态,如全美、大美、淡美;随后,庄子将内心的诗意化作语言,来开启自然之美和内心的诗意。同时,庄子的语言也是一种诗性,是可聆听自然的声语,即“天籁”。最后,在现实和内心之间,在个体与世界的隐喻之中,庄子以“游”作为整体性、实质性的生存方式,通过对“游”的实现场域“远”和内涵指归“真”的分析,来诠释和凸显出生存的价值,生命的意义。本文运用文本分析、还原和整体性思考方法,以生存论美学为视野,从历史背景和哲学、美学、文学立场出发,对庄子生存美学做全景式阐发。论文构筑了庄子生存美学的顶峰——美是在个体生存的本真方式上对生命自由的诗性放飞。人的生存因为有了美而更加诗意地“绽”出来,这也是中国式美学思想里一朵永远充满魅力的奇葩。

关键词：道生存化游

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论《周易大传》的自然观

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齐鲁学刊 1986年第4期 30-35页

作者：徐志锐

《周易》的经文称《易经》,产生于西周初年。作为卜筮之书,它承认鬼神的存在,所以书中充斥着对鬼神、天、帝的崇拜,反映着唯心主义宗教神学世界观。《周易》的传文称《周易大传》,产生于战国末年。两书相隔七、八百年,社会经历了由奴隶... 详细信息

《周易》的经文称《易经》,产生于西周初年。作为卜筮之书,它承认鬼神的存在,所以书中充斥着对鬼神、天、帝的崇拜,反映着唯心主义宗教神学世界观。《周易》的传文称《周易大传》,产生于战国末年。两书相隔七、八百年,社会经历了由奴隶制到封建制的过渡,思想意识上也完成了从神学到哲学的蜕变。因此,它以无神论去否定有神论,以唯物主义自然观去批判唯心主义宗教神学世界观,标志着人们的认识水平已进入了理性思维的新阶段。然而过去的经学家们总是以《传》不破《经》奉为师承家法,混淆了二者的性质。实际上,《周易大传》恰恰是以解《经》的形式而破《经》。由此也就说明,深入探讨《周易大

关键词：周易大传庄子宗教神学世界观阴阳变化《系辞》《说卦》阴阳二气唯物主义自然观鬼神观念万物相薄卦义天地

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