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吉林大学学报（医学版） 2024年第1期50卷 33-41页

作者：王岩李晓慧季瑶崔理立蔡玉洁广东医科大学附属医院广东省衰老相关心脑疾病重点实验室广东湛江524001

目的:探讨载脂蛋白E(APOE)基因多态性在神经毒性反应性星形胶质细胞中的差异作用,为阿尔茨海默病(AD)发病机制的研究提供理论依据。方法:体外分离培养APOE基因敲除小鼠(APOE^(-/-))原代皮层星形胶质细胞,免疫荧光染色法鉴定细胞纯度。... 详细信息

目的:探讨载脂蛋白E(APOE)基因多态性在神经毒性反应性星形胶质细胞中的差异作用,为阿尔茨海默病(AD)发病机制的研究提供理论依据。方法:体外分离培养APOE基因敲除小鼠(APOE^(-/-))原代皮层星形胶质细胞,免疫荧光染色法鉴定细胞纯度。构建人APOE3和APOE4重组过表达质粒,分别转染至原代APOE^(-/-)星形胶质细胞中,以APOE^(-/-)原代细胞为对照,采用Western blotting法检测细胞中APOE和神经胶质酸性蛋白(GFAP)蛋白表达水平,采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测细胞培养上清中APOE水平。采用白细胞介素1α(IL-1α)、肿瘤坏死因子(TNF)和补体C1q联合刺激转染APOE3和转染APOE4的原代星形胶质细胞制备炎症模型,分为APOE3+PBS组、APOE4+PBS组、APOE3+IL-1α+TNF+CC1q组和APOE4+IL-1α+TNF+C1q组,采用细胞免疫荧光染色法观察各组细胞形态表现,采用实时荧光定量PCR(RT-qPCR)法检测各组细胞中磷脂酰肌醇蛋白聚糖4(Gpc4)、磷脂酰肌醇蛋白聚糖6(Gpc6)、血小板反应蛋白1(Thbs1)、血小板反应蛋白2(Thbs2)、酸性分泌蛋白类似蛋白1(Sparcl1)、胶质细胞源性神经营养因子(GDNF)、C3和S100钙结合蛋白B(S100B)mRNA表达水平,微球吞噬实验检测各组细胞吞噬能力,Western blotting法检测各组细胞中B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶3(Caspase-3)蛋白表达水平。结果:与APOE^(-/-)组比较,转染APOE3和APOE4组细胞中APOE和GFAP蛋白表达水平及细胞培养上清中APOE水平明显升高(P<0.01)。荧光显微镜下观察,分别与APOE3+PBS组和APOE4+PBS组比较,APOE3+IL-1α+TNF+Cq1组和APOE4+IL-1α+TNF+Cq1组星形胶质细胞突起变短,胞体变大;与APOE3+IL-1α+TNF+Cq1组比较,APOE4+IL-1α+TNF+Cq1组星形胶质细胞突起更短。分别与APOE3+PBS组和APOE4+PBS组比较,APOE3+IL-1α+TNF+Cq1组和APOE4+IL-1α+TNF+Cq1组细胞中Gpc4、Gpc6、Thbs1、Thbs2和Sparcl1 mRNA表达水平明显降低(P<0.01);与APOE3+IL-1α+TNF+Cq1组比较,APOE4+IL-1α+TNF+Cq1组细胞中Gpc4、Gpc6、Thbs1、Thbs2和Sparcl1 mRNA表达水平明显降低(P<0.05或P<0.01)。分别与APOE3+PBS组和APOE4+PBS组比较,APOE3+IL-1α+TNF+Cq1组和APOE4+IL-1α+TNF+Cq1组细胞中GDNF mRNA表达水平明显降低(P<0.01),C3和S100B mRNA表达水平明显升高(P<0.01);与APOE3+IL-1α+TNF+Cq1组比较,APOE4+IL-1α+TNF+Cq1组细胞中GDNFmRNA表达水平明显降低(P<0.05),C3和S100B mRNA表达水平明显升高(P<0.05)。分别与APOE3+PBS组和APOE4+PBS组比较,APOE3+IL-1α+TNF+Cq1组和APOE4+IL-1α+TNF+Cq1组细胞吞噬微珠数量明显减少;与APOE3+IL-1α+TNF+Cq1组比较,APOE4+IL-1α+TNF+Cq1组细胞吞噬微珠数量明显减少。分别与APOE3+PBS组和APOE4+PBS组比较,APOE3+IL-1α+TNF+Cq1组和APOE4+IL-1α+TNF+Cq1组细胞中Bcl-2蛋白表达水平明显降低(P<0.05或P<0.01),Caspase-3蛋白表达水平明显升高(P<0.01);与APOE3+IL-1α+TNF+Cq1组比较,APOE4+IL-1α+TNF+Cq1组细胞中Bcl-2蛋白表达水平明显降低(P<0.01),Caspase-3蛋白表达水平明显升高(P<0.05)。结论:APOE4基因型比APOE3诱导炎症因子能力更强,可诱导神经毒性反应性星形胶质细胞表型,增加神经毒性,影响星形胶质细胞凋亡,从而加剧神经元损伤。

关键词：阿尔茨海默病星形胶质细胞载脂蛋白E 基因多态性细胞凋亡神经毒性

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聚集素蛋白与急性缺血性脑卒中关系的研究进展

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广东医学 2024年第4期45卷 520-524页

作者：许建明梁球皓崔理立钟望涛广东省衰老相关心脑血管疾病重点实验室广东湛江524000 广东医科大学附属医院神经内科广东湛江524000

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)是一类以动脉粥样硬化为病理基础,具有高发病率、高病死率、高致残率的脑血管病。寻找有效的防治措施是当今社会研究的热点。聚集素蛋白(clusterin,CLU)又叫做载脂蛋白J(ApoJ),是一种由细... 详细信息

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke,AIS)是一类以动脉粥样硬化为病理基础,具有高发病率、高病死率、高致残率的脑血管病。寻找有效的防治措施是当今社会研究的热点。聚集素蛋白(clusterin,CLU)又叫做载脂蛋白J(ApoJ),是一种由细胞分泌的,通常在应激下激活的伴侣蛋白。CLU具有多种生物学功能,其在维持蛋白质稳态、细胞存活、免疫调节中起重要作用。CLU在人体组织分布广泛,尤其在脑内含量最多。CLU与动脉粥样硬化和AIS的发生、发展密切相关。该文就CLU结构功能以及其与动脉粥样硬化和AIS的研究进展进行综述,以期为AIS提供潜在的生物标志物及治疗靶点。

关键词：聚集素蛋白神经系统动脉粥样硬化急性缺血性脑卒中

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生物大分子相分离及其在神经退行性疾病中的研究进展

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广东医科大学学报 2022年第4期40卷 361-367页

作者：崔理立广东省衰老相关心脑疾病重点实验室广东湛江524001

生物学进程中生物大分子会根据自身性质以及外界刺激出现相分离,进而发挥独特的生物学功能,如基因组的组装、转录调控、信号转导等。在一些疾病进程中一些关键生物大分子会在病理情况下也出现相分离变化。该文总结了相分离的发展、生物... 详细信息

生物学进程中生物大分子会根据自身性质以及外界刺激出现相分离,进而发挥独特的生物学功能,如基因组的组装、转录调控、信号转导等。在一些疾病进程中一些关键生物大分子会在病理情况下也出现相分离变化。该文总结了相分离的发展、生物学机制及其在神经退行性疾病中的研究状况,展望未来研究的发展方向。

关键词：生物分子凝聚物相分离神经退行性疾病 Tau

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APOE-ε4与血浆中a-β蛋白表达在早期非痴呆型血管性认知障碍(VCIND)中的意义

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中文科技期刊数据库（引文版）医药卫生 2022年第2期 16-19页

作者：李传兴唐琼钟望涛崔理立广东医科大学附属医院广东湛江524002

不符合痴呆标准的血管性认知障碍(VCI)被称为VCI-no dementia(VCIND),其特征为其特点是由脑血管损伤引起的早期或轻度认知障碍(MCI),具有隐匿性。早期诊断和适当的干预可能有助于改善VCIND的预后。如果没有早期发现或正确治疗,VCIND很... 详细信息

不符合痴呆标准的血管性认知障碍(VCI)被称为VCI-no dementia(VCIND),其特征为其特点是由脑血管损伤引起的早期或轻度认知障碍(MCI),具有隐匿性。早期诊断和适当的干预可能有助于改善VCIND的预后。如果没有早期发现或正确治疗,VCIND很可能发展为痴呆。研究发现,认知障碍往往伴随着睡眠中断,而睡眠中断又被认为会加剧;然而,有关VCIND睡眠中断的信息仍然有限。VCI是一种由脑血管危险因素或明显或不明显的脑血管疾病引起的综合征。VCI包括VCIND(血管性痴呆)以及混合性痴呆,后者被认为是反映了一个从轻度到重度认知障碍的疾病过程。VCIND由于其潜在的可逆性,已成为深入研究的重点。

关键词：非痴呆型血管性认知障碍遗忘性轻度认知障碍 Aβ沉积 APOE-ε4基因型

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一款新型三分钟游戏化认知风险筛查工具--基于微信小程序设计和大样本适用性分析

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中国医疗器械杂志 2023年第5期47卷 492-496,511页

作者：李亚天崔理立吴静楠夏欢欢陈楠上海博斯腾网络科技有限公司脑科学研究中心上海市200433 广东省衰老相关心脑疾病重点实验室广东医科大学湛江市524000

目的研发一款我国中老年人适用的认知筛查工具。方法采用微信开发者工具研发“G3游戏化认知风险评估”小程序,并分析准确性和适用性。结果G3小程序包含3个1 min小游戏,支持用户自测认知功能、查阅报告。与MoCA量表基础版(MoCA-B)相关性... 详细信息

目的研发一款我国中老年人适用的认知筛查工具。方法采用微信开发者工具研发“G3游戏化认知风险评估”小程序,并分析准确性和适用性。结果G3小程序包含3个1 min小游戏,支持用户自测认知功能、查阅报告。与MoCA量表基础版(MoCA-B)相关性较好(Pearson’s r=0.611,P<0.001)。中老年自然用户(71179人)的开启率、完成率分别为99.55%、92.28%,平均用时(278.5±73.73)s。结论G3小程序对我国中老年人有良好的适用性和可操作性,可用于认知症筛查和居家自测。

关键词：认知风险筛查电子化神经心理评估轻度认知障碍游戏化测试微信小程序

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β-样淀粉肽1-9（Aβ1-9）重复片段的表达纯化及其诱导抗体的功能研究

β-样淀粉肽1-9（Aβ1-9）重复片段的表达纯化及其诱导抗体的功能...

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作者：崔理立吉林大学

学位级别：硕士

本论文运用特殊设计的重叠PCR方法获得了优化了的编码Aβ9重复序列的DNA片段,此片段在设计上避免了T细胞的抗原决定簇,保留了B细胞的抗原决定簇,去除了Aβ的毒性片段;同时设计并合成了编码免疫增强序列(immunoenhancing sequence,I)的DN... 详细信息

本论文运用特殊设计的重叠PCR方法获得了优化了的编码Aβ9重复序列的DNA片段,此片段在设计上避免了T细胞的抗原决定簇,保留了B细胞的抗原决定簇,去除了Aβ的毒性片段;同时设计并合成了编码免疫增强序列(immunoenhancing sequence,I)的DNA片段,它包含了编码泛DR辅助性T细胞表位(pan HLA-DR binding epitopes,PADRE)和编码破伤风毒素的辅助性T细胞表位(tetanus toxin epitopes,TT)。利用所设计的酶切位点分别将编码免疫增强序列(I)和编码Aβ9重复片段的DNA片段克隆进入表达载体pGEX4T1和pET41b中,构建带有GST和6×HIS标签的重组表达载体pGEX4T1-(Aβ9)16、pGEX4T1-I-(Aβ9)16、pET41b-(Aβ9)16。重组表达载体表达的重组蛋白经亲和纯化后最终获得了高纯度重组蛋白GST-I-(Aβ9)16、GST-(Aβ9)16和(His)6-(Aβ9)16;将纯化蛋白作为抗原免疫小鼠,获得抗血清,通过亲和纯化最终获得多克隆抗体。经间接ELISA法测定抗体的滴度显示GST-(Aβ9)16和GST-I-(Aβ9)16抗原诱导的抗体最终都达到了较高的抗体效价,经过抗体滴度的比较证明了本研究使用的免疫增强序列(I)具有较明显的加强机体免疫效果的能力;用间接ELISA法测定诱导抗体对Aβ42不同聚集形式的特异性发现诱导的抗体对Aβ42的单体和低分子量寡聚体具有较强的特异性,对Aβ42原纤维结构识别性较弱,对成熟的Aβ42纤维结构特异性识别能力非常低;通过电镜观察实验在分子水平上证实了诱导的抗体具有抑制Aβ42纤维聚集和使Aβ42纤维解聚的功效,而且这种抑制Aβ42聚集的能力具有持久性;通过MTT法在细胞水平上证明了所设计的抗原诱导产生的抗体具有抑制和中和Aβ42细胞毒性的作用。经过以上对诱导的抗体进行的针对Aβ42在细胞水平和分子水平一系列的功能研究,为设计和研制老年痴呆症重组亚单位疫苗提供了实验数据,奠定了理论基础。

关键词：阿尔茨海默病 β-淀粉样蛋白抗体 Abeta1-9 重复片段

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淀粉样前体蛋白(APP)相互作用及其生物学意义

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生命科学 2009年第2期21卷 253-258页

作者：王嘉鹏崔理立张应玖吉林大学分子酶学工程教育部重点实验室长春130021

淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)是一类与阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease,AD)的发生、发展密切相关的I型跨膜蛋白,具有膜受体样结构,但迄今人们对APP真正的生理功能仍知之甚少。近年来研究发现,APP分子间可以进行... 详细信息

淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)是一类与阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease,AD)的发生、发展密切相关的I型跨膜蛋白,具有膜受体样结构,但迄今人们对APP真正的生理功能仍知之甚少。近年来研究发现,APP分子间可以进行二聚化,并且反式的二聚化作用有促进细胞黏附的功能。而APP的降解产物β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)反过来又可以加速APP的聚集,经过一系列反应,最终引发细胞凋亡。本文综述这一领域的研究进展,特别是APP的相互作用,以及这些相互作用对细胞状态和行为的影响。

关键词：淀粉样蛋白前体蛋白二聚化作用细胞黏附阿尔茨海默氏病 β-淀粉样蛋白

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治疗阿尔茨海默病的早老素/γ-分泌酶抑制剂和调节剂

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生命科学 2009年第4期21卷 508-512页

作者：陈天睿黄雪媚崔理立张应玖吉林大学分子酶学工程教育部重点实验室长春130021

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年痴呆症,是一种中枢神经系统(central ner-vous system,CNS)退行性疾病。β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ42)被认为在阿尔茨海默病(AD)的发生、发展过程中起核心作用。Aβ42由APP经β-和γ-... 详细信息

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)又称老年痴呆症,是一种中枢神经系统(central ner-vous system,CNS)退行性疾病。β-淀粉样蛋白(β-amyloid,Aβ42)被认为在阿尔茨海默病(AD)的发生、发展过程中起核心作用。Aβ42由APP经β-和γ-分泌酶相继切割产生。γ-分泌酶是一个蛋白酶复合体,早老素(presenilin,PS)是γ-分泌酶的催化组分。因此,抑制PS/γ分泌酶的活性是治疗AD的关键,因而PS/γ分泌酶也是治疗AD的主要靶点。根据这些理论,人们提出了一些治疗AD的新方法,其中PS/γ-分泌酶抑制剂和调节剂成为近年来人们关注的焦点。

关键词：阿尔茨海默病早老素 γ-分泌酶抑制剂调节剂

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microRNA-146a与缺血性脑卒中的研究进展

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广东医学 2017年第9期38卷 1435-1437页

作者：方健斌蔡玉洁崔理立彭尧群钟望涛广东省衰老相关心脑疾病重点实验室、广东医科大学附属医院神经病学研究所广东湛江524000

脑卒中是一种以高病死率和高致残率著称的脑系疾病。最近几年的调查表明该病的发病率在我国以9％的年增长率上升。在中国14亿人口中，脑卒中的年度病死率约为157／10万，超过了心脏病的病死率，成为成年人中具有最高病死率和致残率的病... 详细信息

脑卒中是一种以高病死率和高致残率著称的脑系疾病。最近几年的调查表明该病的发病率在我国以9％的年增长率上升。在中国14亿人口中，脑卒中的年度病死率约为157／10万，超过了心脏病的病死率，成为成年人中具有最高病死率和致残率的病种旧0，而大约80％的卒中类型为缺血性卒中（ischemic stroke，IS）。IS是因为大脑主要动脉血流暂时或持久性阻断导致的，而血流的减少大部分是由于动脉附壁斑块形成致血管阻塞所致，少部分是血栓阻塞。

关键词：缺血性脑卒中动脉血流血管阻塞缺血性卒中病死率脑系疾病年增长率卒中类型

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G蛋白偶联受体激酶5与脑老化相关神经退行性疾病的研究进展

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广东医学 2016年第23期37卷 3626-3629页

作者：尹明康赵江浩蔡玉洁黄鹏如崔理立赵斌广东医科大学附属医院神经内科广东湛江524000 广东省衰老相关心脑疾病重点实验室广东湛江524000

与脑老化相关的神经退行性疾病主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease,AD）和帕金森氏病（Parkinson＇s disease,PD）。AD是发病率最高的老年神经退行性疾病,临床表现以近记忆障碍为主并逐步发展至全面性痴呆[1]。PD则是继AD之后... 详细信息

与脑老化相关的神经退行性疾病主要包括阿尔茨海默病（Alzheimer＇s disease,AD）和帕金森氏病（Parkinson＇s disease,PD）。AD是发病率最高的老年神经退行性疾病,临床表现以近记忆障碍为主并逐步发展至全面性痴呆[1]。PD则是继AD之后发病率第二高的神经退行性疾病,

关键词：神经退行性疾病受体激酶脑老化帕金森氏病全面性痴呆近记忆障碍阿尔茨海默病胆碱能假说多巴胺受体胶质细胞

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