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黄嘌呤氧化酶靶向小分子抑制剂的虚拟筛选

天津师范大学学报（自然科学版） 2024年第2期44卷 42-49页

作者：陈明雪温泽宇宋佳史丽颖大连大学生命健康学院辽宁大连116622

为了挖掘生物活性高、靶点明确的新型抗痛风药物先导化合物,以黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)为靶标虚拟筛选小分子抑制剂.从PDB数据库下载XOD蛋白晶体结构,经Schrodinger 2018中的“Protein prepara-tion wizard”模块预处理,基于... 详细信息

为了挖掘生物活性高、靶点明确的新型抗痛风药物先导化合物,以黄嘌呤氧化酶(xanthine oxidase,XOD)为靶标虚拟筛选小分子抑制剂.从PDB数据库下载XOD蛋白晶体结构,经Schrodinger 2018中的“Protein prepara-tion wizard”模块预处理,基于XOD活性口袋与小分子配体作用方式特征构建了3个药效团,对FDA数据库和Chemdiv数据库进行分子对接筛选.结果发现:以非布索坦与XOD对接分数-35.790 kJ/mol为阈值,筛选得到低于该分数的化合物共206个.通过类药五原则以及ADMET分析,发现有8个化合物具有较好的成药性.将此8个化合物进行结合自由能计算,其中氟芬那酸、罗索沙星、化合物6(CAS:400076-03-1,苯并吡唑类化合物)和化合物7(CAS:866050-17-1,酞嗪类化合物)与阳性对照组非布索坦的作用方式相似,能与黄嘌呤氧化酶形成稳定性较强的复合物,可作为潜在的黄嘌呤氧化酶抑制剂.

关键词：黄嘌呤氧化酶痛风药效团分子对接虚拟筛选

基于网络药理学与分子对接探究麻黄-桂枝药对治疗类风湿性关节炎机制

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华南师范大学学报（自然科学版） 2023年第2期55卷 62-72页

作者：史丽颖温泽宇宋昱于大永大连大学生命科学与技术学院大连116622

通过TCMSP数据库检索麻黄、桂枝中的活性成分以及对应的靶点蛋白,在GeneCards数据库中以“rheumatoid arthritis”为关键词检索类风湿性关节炎(RA)的相关靶点,将收集的2类靶点相互映射取交集后通过STRING平台构建PPI网络,利用Cytoscape... 详细信息

通过TCMSP数据库检索麻黄、桂枝中的活性成分以及对应的靶点蛋白,在GeneCards数据库中以“rheumatoid arthritis”为关键词检索类风湿性关节炎(RA)的相关靶点,将收集的2类靶点相互映射取交集后通过STRING平台构建PPI网络,利用Cytoscape软件进行可视化分析;借助David 6.8数据库,对交集靶点进行GO与KEGG富集分析;最后利用Schrodinger软件对核心靶点与关键活性成分进行分子对接验证。2类靶点映射得到交集靶点共134个,PPI分析得到核心靶点为AKT1、IL6、TP53、RELA和CCND1。GO与KEGG富集分析得到关键信号通路为TNF信号通路、Toll样受体信号通路和PI3K-Akt信号通路。分子对接结果显示槲皮素、木犀草素、二氢槲皮素与AKT1、IL6、TP53有较好的结合效果。研究推测麻黄-桂枝药对中的活性成分可能通过抑制炎性介质表达、抑制关节滑膜中树突细胞以及巨噬细胞过量增殖等途径来阻止RA病理发展进程。

关键词：网络药理学类风湿性关节炎作用机制麻黄-桂枝药对分子对接

GPR35受体同源建模及其与嗜氮酮类化合物的分子对接

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天津师范大学学报(自然科学版) 2023年

作者：任聪温泽宇宋昱于大永曹洪玉史丽颖大连大学生命健康学院

为了筛选出最具潜力的GPR35受体激动剂，基于已知的GPR35受体一级序列，采用同源建模的方法构建GPR35受体晶体结构模型，通过Loop环区、分子动力学和加膜等操作对构建的模型进行优化，进一步利用Schrodinger Suite 2017软件对所构建的GP... 详细信息

为了筛选出最具潜力的GPR35受体激动剂，基于已知的GPR35受体一级序列，采用同源建模的方法构建GPR35受体晶体结构模型，通过Loop环区、分子动力学和加膜等操作对构建的模型进行优化，进一步利用Schrodinger Suite 2017软件对所构建的GPR35受体晶体结构模型与52个嗜氮酮类化合物进行分子对接研究，并阐明了文献报道药物与受体蛋白的作用方式，最终得到可用于分子对接的最优模型，模型的合理性及可靠性运用拉氏图和Profile-3D方法进行评估。评估结果显示，最优模型的拉式图合格，Verify Score为107.84。以药物与受体蛋白对接分数的平均值为阈值，结合对接分数和作用方式，最终筛选得到10个最具潜力的GPR35受体激动剂。

关键词： GPR35受体激动剂同源建模嗜氮酮类化合物分子对接

青蒿活性成分中GPX4激动剂的虚拟筛选研究

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华南师范大学学报（自然科学版） 2022年第6期54卷 59-67页

作者：于大永付思雨温泽宇宋佳史丽颖大连大学生命健康学院大连116622

谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是一种能够特异性催化谷胱甘肽将脂质过氧化物转化为类脂醇的硒蛋白,其表达量上调在抑制细胞铁死亡以及相关炎症反应中发挥着重要的作用。为了在青蒿成分中筛选出激动GPX4的潜在活性小分子,首先在“中药系统... 详细信息

谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是一种能够特异性催化谷胱甘肽将脂质过氧化物转化为类脂醇的硒蛋白,其表达量上调在抑制细胞铁死亡以及相关炎症反应中发挥着重要的作用。为了在青蒿成分中筛选出激动GPX4的潜在活性小分子,首先在“中药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP)”检索得到126个青蒿活性小分子;然后,通过类药性筛选出50个青蒿活性小分子;其次,采用GPX4-配体对接模拟和GPX4-配体互作模式对比筛选出8个青蒿活性小分子;继而通过GPX4-配体结合自由能计算分析筛选,发现artemisinin(ARS)、patuletin、kaempferol与阳性对照物1d4(PKUMDL-LC-101-D03)的作用方式相似;最后,进行分子动力学模拟。结果显示:ARS、patuletin、kaempferol、阳性对照物1d4可与GPX4形成稳定性较强的复合物。

关键词： GPX4 铁死亡青蒿虚拟筛选激动剂

基于虚拟筛选方法从天然产物中发现TNF-α抑制剂

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化学研究与应用 2022年第3期34卷 468-475页

作者：史丽颖温泽宇宋昱宋佳于大永大连大学生命科学与技术学院辽宁大连116622

肿瘤坏死因子α(TNF-α)是治疗类风湿性疾病、克罗恩肠炎、银屑病等自身免疫性疾病的重要靶点。TNF-α与TNF-1受体(TNFR1)相互作用参与了这些疾病的病理过程。本次实验基于TNF-α活性位点结构特征构建药效团,利用该药效团对天然产物数... 详细信息

肿瘤坏死因子α(TNF-α)是治疗类风湿性疾病、克罗恩肠炎、银屑病等自身免疫性疾病的重要靶点。TNF-α与TNF-1受体(TNFR1)相互作用参与了这些疾病的病理过程。本次实验基于TNF-α活性位点结构特征构建药效团,利用该药效团对天然产物数据库进行筛选,通过Lipinski’s规则和Veber规则判断化合物类药性,应用SwissADME评价化合物成药性。筛选结果显示化合物1(ZINC02479145)与化合物7(ZINC67902410)具有良好的成药性,同阳性对照药物苄吡呤作用方式类似,可与TNF-α形成稳定性较强的复合物。配体受体互作分析初步揭示了TNF-α抑制剂的构效关系,对设计特异性高、效力强的TNF-α抑制剂有一定的指导意义。

关键词：肿瘤坏死因子α 药效团分子对接虚拟筛选构效关系

Chaetoglobosins E诱导乳腺癌MCF-7细胞凋亡作用机制研究

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华南师范大学学报（自然科学版） 2022年第1期54卷 61-69页

作者：于大永高鸿雁曹鹤卢轩史丽颖大连大学生命科学与技术学院大连116622

为探究Chaetoglobosins E(ChE)对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响,体外培养人乳腺癌MCF-7细胞、人膀胱癌T-24细胞、人黑色素瘤C8161细胞、人白血病U937细胞,用不同浓度的ChE分别作用于4种细胞24 h或48 h,MTT法检测4种肿瘤细胞的增殖情况;为进... 详细信息

为探究Chaetoglobosins E(ChE)对肿瘤细胞增殖和凋亡的影响,体外培养人乳腺癌MCF-7细胞、人膀胱癌T-24细胞、人黑色素瘤C8161细胞、人白血病U937细胞,用不同浓度的ChE分别作用于4种细胞24 h或48 h,MTT法检测4种肿瘤细胞的增殖情况;为进一步研究其作用机制,Hoechst 33342染色观察MCF-7经ChE处理后细胞形态的变化,流式细胞术检测MCF-7经ChE处理后细胞凋亡、周期、活性氧以及线粒体膜电位的变化情况,Western Blot法检测MCF-7细胞中凋亡相关蛋白的表达情况。结果显示:ChE对MCF-7、T-24、C8161和U937细胞增殖均有抑制作用,且均呈现出时间和剂量依赖性,4种肿瘤细胞中,ChE对MCF-7增殖的抑制效果最强,24、48 h的IC_(50)分别为82.04±7.01、49.87±2.28μmol/L;Hoechst 33342染色发现,随着ChE浓度的升高,凋亡的MCF-7细胞数逐渐增多,细胞凋亡特征显著,细胞核的体积缩小,细胞核裂解并伴有凋亡小体;通过流式细胞术发现,MCF-7细胞经ChE处理后,细胞凋亡增加、细胞周期改变、活性氧增加以及线粒体膜电位降低;Western Blot实验发现,Bid、Caspase 3蛋白的表达量降低,Cleaved Caspase 3、Bax蛋白与Bcl-2蛋白表达量的比值增加。综上所述,ChE诱导的MCF-7细胞凋亡与Caspase依赖性线粒体途径有关。

关键词： Chaetoglobosins E MCF-7 细胞增殖凋亡线粒体途径

过氧化氢-碘化钾-季胺新体系催化动力学光度法测定痕量钼Ⅵ

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分析化学 2003年第7期31卷 812-815页

作者：李建国崔洪华史丽颖苏州大学化学化工学院苏州215006 苏州大学化学化工学院

基于稀盐酸介质中 ,一定量碘化钾存在下钼催化H2 O2 氧化季胺 [4 ,4′ 对 (二甲氨基 ) 二苯基甲烷 ]显色的反应 ,拟定了测定痕量钼的新方法。催化反应的表观活化能Ea′=4 9.4 6kJ mol,方法的线性范围为 0～4 0 μg L ,检出限为 4 .84... 详细信息

基于稀盐酸介质中 ,一定量碘化钾存在下钼催化H2 O2 氧化季胺 [4 ,4′ 对 (二甲氨基 ) 二苯基甲烷 ]显色的反应 ,拟定了测定痕量钼的新方法。催化反应的表观活化能Ea′=4 9.4 6kJ mol,方法的线性范围为 0～4 0 μg L ,检出限为 4 .84× 10 - 1 0 g mL ,用于测定黑豆及绿豆中痕量钼 ,结果满意 ;并对反应的机理进行了深入探讨。

关键词：钼季胺[4,4′-对(二甲氨基)-二苯基甲烷] 动力学光度法过氧化氢-碘化钾体系

STAT3与环烷烃并噻吩类衍生物抑制剂的分子对接

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天津师范大学学报（自然科学版） 2022年第5期42卷 32-37页

作者：高鸿雁史丽颖宋昱曹洪玉于大永大连大学生命科学与技术学院辽宁大连116622

为了探究2-氨基-3-氰基噻吩衍生物类小分子对信号传导和转录激活因子3(STAT3)的抑制作用机理,选取52个新型的2-氨基-3-氰基噻吩衍生物类小分子为靶向抑制剂,基于分子对接技术,分析STAT3靶向抑制剂与STAT3的SH2结构域的相互作用模式.结... 详细信息

为了探究2-氨基-3-氰基噻吩衍生物类小分子对信号传导和转录激活因子3(STAT3)的抑制作用机理,选取52个新型的2-氨基-3-氰基噻吩衍生物类小分子为靶向抑制剂,基于分子对接技术,分析STAT3靶向抑制剂与STAT3的SH2结构域的相互作用模式.结果表明:2-氨基-3-氰基噻吩衍生物类抑制剂与STAT3有良好的亲和力,主要作用方式为氢键、疏水、π-cation、静电以及极性作用.对配体-受体相互作用氨基酸残基进行分析,发现了8个关键氨基酸:Lys591、Arg609、Ser611、Glu612、Ser613、Val637、Glu638、Pro639.与STAT3晶体结构中的原配体相比,小分子52#虽然能较好地进入蛋白表面的活性空腔,但受分子大小与形状的影响,未能深入活性口袋中的侧面空腔.因此在未来设计STAT3相关药物时,增加分子大小使小分子形成“桥梁”状结构可能会提升STAT3抑制剂的活性.

关键词：信号传导和转录激活因子3(STAT3) 2-氨基-3-氰基噻吩衍生物抑制剂分子对接作用方式

基于分子对接技术对黄芪治疗Ⅱ型糖尿病的物质基础及作用机制的研究

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天津师范大学学报（自然科学版） 2022年第6期42卷 37-42,74页

作者：于大永郭秀磊高鸿雁曹鹤宋昱史丽颖大连大学生命科学与技术学院辽宁大连116622

为阐明黄芪治疗Ⅱ型糖尿病的有效成分及作用机制,选取黄芪中的87个化学成分,以α-葡萄糖苷酶、二肽基肽酶-4等9个与Ⅱ型糖尿病相关的靶标蛋白为研究对象,以各靶标对应的上市药物及活性小分子作为参照,利用Maestro 11.2软件中的Ligand Do... 详细信息

为阐明黄芪治疗Ⅱ型糖尿病的有效成分及作用机制,选取黄芪中的87个化学成分,以α-葡萄糖苷酶、二肽基肽酶-4等9个与Ⅱ型糖尿病相关的靶标蛋白为研究对象,以各靶标对应的上市药物及活性小分子作为参照,利用Maestro 11.2软件中的Ligand Docking分子对接程序研究化合物与靶标蛋白的相互作用.结果显示,有14个化合物可能是黄芪治疗Ⅱ型糖尿病的有效成分,其中11个化合物可同时作用于2个或2个以上靶点,且多数为黄酮类化合物.多数化合物与AMPK、DPP-4、PPARγ以及FFAR1靶点具有较好的结合效果.对代表化合物MOL00415的作用方式进行分析,结果表明,化合物与靶标蛋白结合口袋中的ASP、ARG、LYS、THR等极性氨基酸可形成氢键作用和静电作用,与非极性氨基酸VAL、TRP等存在疏水作用.

关键词：分子对接黄芪 Ⅱ型糖尿病物质基础作用机制