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PD-1：PD-L1/PD-L2通路在结核感染中的免疫作用

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中国比较医学杂志 2015年第7期25卷 74-76页

作者：占玲俊唐军秦川中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心卫生部人类疾病比较医学重点实验室国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室北京100021

PD-1:PD-L1/PD-L2通路在肿瘤和某些感染性疾病中发挥免疫抑制作用,而在结核病中的免疫作用尚不明确。结核菌感染后,免疫细胞上PD-1:PD-L1/PD-L2通路高表达,体外实验显示:用该通路的抗体阻断后保护性T细胞增强,而体内免疫作用不明确。PD-... 详细信息

PD-1:PD-L1/PD-L2通路在肿瘤和某些感染性疾病中发挥免疫抑制作用,而在结核病中的免疫作用尚不明确。结核菌感染后,免疫细胞上PD-1:PD-L1/PD-L2通路高表达,体外实验显示:用该通路的抗体阻断后保护性T细胞增强,而体内免疫作用不明确。PD-1与配体PD-L1结合后可能发挥免疫抑制作用,其中PD-L1表达受Th1细胞因子调控;PD-1与配体PD-L2结合后可能发挥免疫保护作用,其中PD-L2表达受Th2型细胞因子调控。利用Cas9-CRISPR基因敲除方法分别敲除特定免疫细胞上PD-1、PD-L1和PD-L2,可研究PD-1、PD-L1和PD-L2在结核感染中免疫作用及机制,为结核病的防控提供理论依据。

关键词： PD-1: PD-L1 /PD-L2 通路结核感染免疫作用

活动性结核病铁过载小鼠模型建立及相关指标分析

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中国医学科学院学报 2021年第3期43卷 357-365页

作者：李军丽石亚男占玲俊中国医学科学院北京协和医学院医学实验动物研究所北京100021 中国医学科学院北京协和医学院新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室北京100021 中国医学科学院北京协和医学院北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心北京100021 中国医学科学院北京协和医学院国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室北京100021 中国医学科学院北京协和医学院结核病中心北京100021

目的建立一种外源性铁过载结核病小鼠模型。方法采用完全随机法将20只C57BL/6N小鼠分为阴性对照、低剂量、中剂量和高剂量组,每组5只,分别经腹腔注射右旋糖酐铁溶液(0、3.75、7.50、15.00 mg/次,3次/周,共4周)。建模结束后对铁过载小鼠... 详细信息

目的建立一种外源性铁过载结核病小鼠模型。方法采用完全随机法将20只C57BL/6N小鼠分为阴性对照、低剂量、中剂量和高剂量组,每组5只,分别经腹腔注射右旋糖酐铁溶液(0、3.75、7.50、15.00 mg/次,3次/周,共4周)。建模结束后对铁过载小鼠的器官组织形态及体质量进行评估,ELISA法检测血清铁、铁蛋白、转铁蛋白及可溶性转铁蛋白受体含量。心脏、肝脏、脾脏、肺、肾脏和小肠等器官进行组织铁含量和铁沉积病理分析。经尾静脉注射结核分枝杆菌(Mtb)标准株H37Rv感染中等剂量铁过载小鼠建立活动性结核病铁过载小鼠模型,采用HE染色和Mtb培养分析肺、脾脏和肝脏等组织结核性病变和荷菌量。结果铁过载小鼠肝脏颜色加深,呈暗褐色,其他脏器组织无明显颜色和形态改变。阴性对照组,低、中、高剂量组小鼠的体质量增长百分比分别为25.47%、25.22%、24.74%、21.36%,其中,高剂量组的体质量增长明显低于阴性对照组(F=17.235,P=0.027)和低(F=15.206,P=0.031)、中剂量组(F=11.061,P=0.036)。肝脏组织铁含量最高,其他依次为脾脏、肾脏和小肠,低剂量组小鼠心脏和肺组织铁含量与阴性对照组相比差异无统计学意义(F=19.023,P=0.715;F=23.193,P=0.902)。铁过载小鼠外周血血清铁和铁蛋白水平随铁剂注射量增加而升高,转铁蛋白和可溶性转铁蛋白受体无明显变化。各脏器组织HE染色与普鲁士蓝染色结果发现,铁过载动物各脏器均出现不同程度铁沉积,且高剂量铁剂引发小鼠肝肾损伤。铁过载Mtb感染组小鼠的肺(F=23.227,P=0.017)、脾脏(F=19.023,P=0.021)和肝脏(F=17.392,P=0.009)细菌培养报阳时间明显低于Mtb感染对照组,肺(F=21.012,P=0.007)、脾脏(F=20.173,P=0.002)和肝脏(F=19.091,P=0.005)荷菌量明显高于Mtb感染对照组。结论腹腔注射中等剂量(7.50 mg/次,3次/周,共4周)右旋糖酐铁溶液成功构建与临床铁过载疾病患者症状类似的外源性铁过载小鼠模型,通过尾静脉注射Mtb可构建活动性结核病铁过载小鼠模型。

关键词：铁过载小鼠模型结核病铁过载小鼠模型铁代谢结核分枝杆菌结核病

阻断巨噬细胞介导的PD1/PD-L1通路对小鼠结核复发的抑制作用

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中国比较医学杂志 2018年第4期28卷 50-58页

作者：孙萌萌秦川唐军占玲俊中国医学科学院医学实验动物研究所国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室卫计委人类疾病比较医学重点实验室新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室北京市人类重大疾病实验动物模型中国医学科学院结核病中心北京100021

目的利用功能性PD-L1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)单抗阻断巨噬细胞介导的PD1/PD-L1通路,研究其对小鼠结核治疗后复发的免疫干预作用和机制。方法 10~6CFU H37Rv经尾静脉感染C57BL/6雌性小鼠获得结核的急性感染,两周之后分... 详细信息

目的利用功能性PD-L1(programmed cell death ligand-1,PD-L1)单抗阻断巨噬细胞介导的PD1/PD-L1通路,研究其对小鼠结核治疗后复发的免疫干预作用和机制。方法 10~6CFU H37Rv经尾静脉感染C57BL/6雌性小鼠获得结核的急性感染,两周之后分别给予异烟肼(10 mg/kg)和异烟肼联合PD-L1单抗(每只50μg)连续治疗四周,获得潜伏感染,在潜伏期用TNF-α抗体(每只50μg)诱导四周使其复发。通过对各时间点的肺、脾和肝组织病理及荷菌量的定量分析,探讨PD-L1单抗对小鼠活动性结核及结核复发的干预作用。利用体外实验,进一步阐明敲低PD-L1对结核菌感染的巨噬细胞凋亡的影响。结果小鼠感染后,前两周肺、脾和肝荷菌量较高(3~4 Lg CFU/mL)、肉芽肿病变较重,表现为活动性结核,异烟肼和异烟肼联合PD-L1单抗分别治疗四周之后,肺、脾和肝荷菌量均较模型对照组显著性地降低,肉芽肿样病变也显著减轻,但是两个治疗组之间没有显著性的差异。而在复发期,相比较于异烟肼治疗组,异烟肼联合PD-L1单抗治疗组能够显著降低复发期组织荷菌量,减轻病理病变。体外实验证实:用PD-L1抗体或siRNA敲低巨噬细胞上PD-L1,结果发现二者都能能促进结核感染的巨噬细胞凋亡。结论功能性的PD-L1抗体可以抑制结核复发,敲低巨噬细胞上PD-L1或阻断PD1/PD-L1通路能促进巨噬细胞凋亡,提示阻断PD-L1能够有效的协助异烟肼治疗结核病,并且显著地抑制结核的复发。

关键词： PD-L1抗体干预小鼠结核模型结核复发巨噬细胞凋亡

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结核病易感性的研究进展

中国比较医学杂志 2017年第11期27卷 106-112页

作者：孙萌萌唐军秦川占玲俊中国医学科学院医学实验动物研究所国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室卫计委人类疾病比较医学重点实验室新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心中国医学科学院结核病中心北京100021

大量的遗传学研究表明,结核病是多基因和环境因素共同作用的结果。近年来,结核病易感基因及其单核苷酸多态性(SNP)位点研究成为热点,但与易感性有确切关联的基因和SNP报道较少,并且某些易感基因有种族、人群、地域分布的差异,不同种群... 详细信息

大量的遗传学研究表明,结核病是多基因和环境因素共同作用的结果。近年来,结核病易感基因及其单核苷酸多态性(SNP)位点研究成为热点,但与易感性有确切关联的基因和SNP报道较少,并且某些易感基因有种族、人群、地域分布的差异,不同种群或地区的局部研究得到的研究结论常不一致,甚至相反,因此,需要进一步寻找能广泛适用的、有确切关联的易感基因。鉴于此,需要在具备基因多样性的实验动物中进行初筛,然后在动物或人群中验证。协同杂交(Collaborative Cross,CC)小鼠具有遗传多样性并且有清晰的背景基因数据库,可为结核易感性研究提供新的工具。本综述总结已报道的结核易感基因及其SNP的研究进展,展望CC小鼠在此研究的应用和重要意义。

关键词：结核病易感性基因多态性协同杂交小鼠

新型补体凝集素结合丙肝病毒包膜糖蛋白并导致调理吞噬和补体活化

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新型补体凝集素结合丙肝病毒包膜糖蛋白并导致调理吞噬和补体活化

单增李斯特菌感染TNF-α人源化小鼠模型的建立与应用

第二届中国青年学者微生物遗传学学术研讨会

作者：占玲俊章晓联武汉大学基础医学院免疫学系病毒学国家重点实验室

固有免疫系统包含一系列模式识别受体(Pattern Recognition Receptor, PRR)识别不同病原微生物表面的病原相关的分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP),从而抵抗和抑制病原体的感染。固有免疫系统中的一种重要组分是补... 详细信息

固有免疫系统包含一系列模式识别受体(Pattern Recognition Receptor, PRR)识别不同病原微生物表面的病原相关的分子模式(pathogen associated molecular pattern,PAMP),从而抵抗和抑制病原体的感染。固有免疫系统中的一种重要组分是补体系统,补体系统的活化通过三条途径启始,即经典途径、替

关键词：丙肝病毒包膜蛋白吞噬细胞

来源： cnki会议 cnki会议评论

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中国比较医学杂志 2018年第6期28卷 10-14页

作者：唐军孙萌萌徐艳峰占玲俊中国医学科学院医学实验动物研究所国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室卫计委人类疾病比较医学重点实验室北京100021

目的评价TNF-α单抗药物干预后宿主对单增李斯特菌感染的易感性变化。方法动物分为C57BL/6小鼠感染对照组,TNF-α人源化小鼠感染对照组,TNF-α人源化小鼠阿达木单抗(adalimumab)干预组(n=6)。对照组小鼠感染前24 h静脉注射生理盐水200μ... 详细信息

目的评价TNF-α单抗药物干预后宿主对单增李斯特菌感染的易感性变化。方法动物分为C57BL/6小鼠感染对照组,TNF-α人源化小鼠感染对照组,TNF-α人源化小鼠阿达木单抗(adalimumab)干预组(n=6)。对照组小鼠感染前24 h静脉注射生理盐水200μL,adalimumab组小鼠按照10 mg/kg在感染前24 h静脉注射阿达木单抗200μL。经腹腔接种感染单增李斯特菌1×10~4CFU,检测肝脏及脾脏组织荷菌量,病理变化以及免疫细胞分布,统计对照组与抗体干预组间的差异。结果感染单增李斯特菌4 d后,相对于对照组小鼠,抗体干预组小鼠肝脏中微脓肿面积显著增大(P<0.05),脾脏和肝脏组织荷菌量显著升高(P<0.01),而巨噬细胞和B细胞的分布没有显著变化。结论 TNF-α对于宿主抵抗单增李斯特菌的免疫具有重要作用,TNF-α单抗干预后宿主疾病进展显著加重。

关键词： TNF-α单抗单增李斯特菌易感性小鼠模型

两种结核分枝杆菌培养法在结核小鼠感染模型实验中的应用对比

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中国比较医学杂志 2019年第5期29卷 104-108页

作者：刘志昊穆大业占玲俊章晓联武汉大学基础医学院免疫学系病毒学国家重点实验室湖北省过敏及免疫相关疾病重点实验室和医学研究院武汉430071 中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心北京100021

目的采用两种结核分枝杆菌培养法(BACTEC MGIT 960培养法与罗氏(L?wenstein-Jensen,L-J)培养法)同时验证利福平(rifampin,RIF)在结核感染小鼠模型中的治疗效果,探讨采用BACTEC MGIT 960培养系统在结核感染的小鼠模型中的应用价值。方法... 详细信息

目的采用两种结核分枝杆菌培养法(BACTEC MGIT 960培养法与罗氏(L?wenstein-Jensen,L-J)培养法)同时验证利福平(rifampin,RIF)在结核感染小鼠模型中的治疗效果,探讨采用BACTEC MGIT 960培养系统在结核感染的小鼠模型中的应用价值。方法实验分为BACTEC MGIT 960培养组与L-J培养组,经尾静脉注射1.0×10~6 CFU/mL H37Rv菌液感染36只C57BL/6雌性小鼠,感染一周后18只小鼠采用利福平治疗四周,18只小鼠注射等量磷酸缓冲液(PBS)作为对照,用BACTEC MGIT 960快速培养与罗氏培养法对36只小鼠肺、脾及肝组织匀浆液进行培养。结果采用BACTEC MGIT 960培养法,RIF治疗组中肝、肺及脾组织培养物的报阳时间分别为(187.11±10.20) h、(347.22±12.70) h、(276.39±13.09) h,对照组为(142.50±11.70) h、(251.67±16.63) h、(230.28±7.22) h,组间对比差异有显著性(P<0.001);罗氏培养法,RIF治疗组中肝、肺及脾组织荷菌量分别为(5.15±0.15) log_(10) CFU、(3.30±0.23) log_(10) CFU、(3.40±0.25) log_(10) CFU,对照组荷菌量分别为(5.90±0.25) log_(10) CFU、(3.88±0.31) log_(10) CFU、(4.15±0.30) log_(10) CFU,组间对比差异有显著性(P<0.001)。结论采用BACTEC MGIT 960培养法和罗氏培养法进行荷菌量检测,其培养结果相符,但是前者检测出阳性结果时间平均缩短一半,并且区分度也较高,说明BACTEC MGIT 960培养法在动物模型的荷菌量检测中更有优势,可运用于结核感染动物模型中荷菌量的检测。

关键词：结核分枝杆菌 BACTEC MGIT 960 罗氏培养法小鼠模型

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结核病易感性的研究进展

结核病易感性的研究进展

利用Pdl1敲除的巨噬细胞转录谱分析结核感染中PD-L1作用相关的候选基因

第十三届中国实验动物科学年会

作者：孙萌萌唐军秦川占玲俊中国医学科学院医学实验动物研究所国家中医药管理局人类疾病动物模型三级实验室卫计委人类疾病比较医学重点实验室新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心中国医学科学院结核病中心

大量的遗传学研究表明:结核病是多基因和环境因素共同作用的结果。近年来,结核病易感基因及其单核苷酸多态性位点(SNPs)研究成为热点,但与易感性有确切关联的基因和SNP报道较少,并且某些易感基因有种族、人群、地域分布的差异,不同种群... 详细信息

大量的遗传学研究表明:结核病是多基因和环境因素共同作用的结果。近年来,结核病易感基因及其单核苷酸多态性位点(SNPs)研究成为热点,但与易感性有确切关联的基因和SNP报道较少,并且某些易感基因有种族、人群、地域分布的差异,不同种群或地区的局部研究得到的研究结论常不一致,甚至相反,因此,需要进一步寻找能广泛适用的、有确切关联的易感基因。鉴于此,需要在具备基因多样性的实验动物中进行初筛,然后在动物或人群中验证。协同杂交(Collaborative Cross,CC)小鼠具有遗传多样性并且有清晰的背景基因数据库,可为结核易感性研究提供新的工具。本综述总结已报道的结核易感基因及其SNP的研究进展,展望CC小鼠在此研究的应用和重要意义。

关键词：结核病易感性基因多态性复杂性状遗传小鼠

来源： cnki会议评论

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中国比较医学杂志 2020年第5期30卷 31-39页

作者：石亚男唐军李军丽王杰占玲俊中国医学科学院医学实验动物研究所卫健委人类疾病比较医学重点实验室新发再发传染病动物模型研究北京市重点实验室北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心中国医学科学院结核病中心北京100021

目的分析结核菌(Mtb)感染的程序性死亡配体1(Pdl1)特异性敲除的巨噬细胞(MΦ)转录谱变化,筛选MΦ内PD-L1作用相关的候选基因。方法构建敲除小鼠(Pdl1^Flox/-),通过Cre-loxp技术培育出MΦ上Pdl1特异性敲除的纯合和杂合小鼠(Pdl1^Flox/Flo... 详细信息

目的分析结核菌(Mtb)感染的程序性死亡配体1(Pdl1)特异性敲除的巨噬细胞(MΦ)转录谱变化,筛选MΦ内PD-L1作用相关的候选基因。方法构建敲除小鼠(Pdl1^Flox/-),通过Cre-loxp技术培育出MΦ上Pdl1特异性敲除的纯合和杂合小鼠(Pdl1^Flox/Flox-Cre,Pdl1^Flox/--Cre),用PCR和流式细胞术验证。分离上述小鼠腹腔MΦ,利用转录组测序技术检测Mtb感染MΦ24 h的表达谱,以同窝阴性小鼠(Pdl1^Flox/Flox)为对照,进行生物信息学分析。结果PCR和流式细胞术证实小鼠敲除成功。纯合、杂合及同窝阴性小鼠感染前后相比,差异表达基因最显著富集项为参与免疫反应和免疫过程的GO(P<0.01;P<0.01),筛出17个PD-L1相关的候选基因。通过KEGG富集分析,最显著富集的通路有Toll样受体、NF-κB信号通路等(P<0.01;P<0.01),筛出6个候选基因。结论通过转录谱分析,确定与免疫反应及免疫过程有关的Ccl2、Qa5、Il12a等17个基因,免疫及炎症相关代谢通路的Ptgs2、Cd40、Card11等6个基因为Mtb感染的MΦ内PD-L1相关的候选基因,除Il6外均为本研究新筛选的候选基因。

关键词：结核分枝杆菌巨噬细胞 Pdl1基因敲除 Cre/loxp重组酶系统转录组测序