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功能化外泌体siSNCA-Lipo-RExo-T10纳米颗粒的构建及其用于帕金森病治疗的研究

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功能化外泌体siSNCA-Lipo-RExo-T10纳米颗粒的构建及其用于帕金森...

作者：刘星佑重庆理工大学

学位级别：硕士

作为全球第二大神经退行性疾病,帕金森病(PD)对越来越多的老年患者的身心健康构成了严重威胁。然而,目前仍然缺乏有效的治疗方法。尽管临床上的手术治疗和干细胞治疗取得了一定进展,但传统药物的生物利用率低,且常常伴随着严重的副作用... 详细信息

作为全球第二大神经退行性疾病,帕金森病(PD)对越来越多的老年患者的身心健康构成了严重威胁。然而,目前仍然缺乏有效的治疗方法。尽管临床上的手术治疗和干细胞治疗取得了一定进展,但传统药物的生物利用率低,且常常伴随着严重的副作用以及其他并发症。这种现状使得帕金森病的治疗依然面临巨大挑战。因此,迫切需要开发出更为安全有效的治疗方法,以提高患者的生活质量并减轻他们的痛苦。为了解决这一问题,本研究构建了一种功能性外泌体膜融合纳米颗粒递送系统,旨在共递送小干扰RNA(siSNCA)和雷公藤甲素(T10)。siSNCA通过RNA干扰途径特异性下调基因表达水平,从而抑制α-Syn的生成,而T10则通过诱导细胞自噬来阻断α-Syn的聚集,并促进α-Syn寡聚体的降解。这种综合治疗策略的协同作用有望改善多巴胺能神经元的变性死亡,逆转神经退行性病变,并最终恢复帕金森病患者的运动功能。通过外泌体膜融合的设计,降低阳离子脂质体的毒性,避免核酸药物的降解,同时增强了药物的脑靶向性,使其能够穿越血脑屏障到达帕金森病的发病部位,从而更有效地发挥治疗作用。本课题利用微流控技术将T10高效地加载到阳离子脂质体中,阳离子富集的正电荷能静电吸附siRNA,通过外泌体的膜融合,实现了载体的低免疫原性和脑靶向性。体外实验证实了该递送系统具有良好的细胞摄取能力以及对α-Syn蛋白的下调效果。体内实验利用行为学实验探究PD小鼠的造模效果,活体成像探究其体内的药物分布,HE染色验证其对小鼠组织的安全性,最后通过免疫组化以及免疫荧光实验验证其降解α-Syn的能力。(1)首先,阳离子脂质体的制备方法通过动态光散射(DLS)进行筛选,以粒径电位为指标进行工艺的优化。结果表明,利用微流控技术制备的阳离子脂质体具有良好的粒径分布和较低的PDI值,且表面带有丰富的正电荷。通过高效液相色谱(HPLC)检测包封率对脂质体载药比例进行优化,确定最佳制备比例为DC-胆固醇:磷脂:T10=10:30:3,其包封率达到了80.53%。阳离子脂质体的高正电荷有利于通过静电吸附siRNA,琼脂糖凝胶电泳结果表明,最佳质量比为8/1。此外,还通过HPLC测定了48小时内载药纳米制剂T10的释放情况。随后,再将靶向肽质粒进行细胞转染后,采用PEG外泌体提取法制备了功能化外泌体RVG-Exo(RExo)。DLS检测RExo的粒径为58.36 nm,PDI为0.282,电位为-11.37 m V。利用脂质体挤压器将RVG-Exo与阳离子脂质体进行了膜融合。动态光散射(DLS)测量结果显示,RExo-Lipo-T10粒径为132nm、PDI为0.163、电位为20 m V。通过荧光共振能量转移(FRET)实验,我们确定了RExo与阳离子脂质体的最佳质量结合比例为5:1,再使用TEM对纳米制剂的形态进行了观察,并对纳米颗粒的稳定性进行了研究。(2)在体外药效评价实验中,首先进行了细胞毒性实验。结果表明,作为载体的阳离子脂质体虽然显示一定的毒性,但是外泌体的存在降低载药阳离子脂质体的细胞毒性,这证实了该纳米颗粒具有较高的安全性。随后,通过流式细胞术和激光共聚焦实验验证了对细胞的内化效率,溶酶体逃逸实验显示,纳米颗粒可以成功避免被溶酶体吞噬,并顺利释放药物,从而提高了药物的生物利用度。最后,将不同组的药物分别作用于α-Syn-m Cherry-SHSY-5Y细胞,在给药后72小时进行激光共聚焦与western blot实验验证了siSNCA-Lipo-RExo-T10在体外降解α-Syn蛋白的效果。(3)在体内实验中,首先采用尾静脉注射MPTP诱导C57BL/6小鼠帕金森模型,通过行为学实验验证了帕金森模型的成功构建。在注射DIR荧光纳米制剂后,通过活体成像系统证实了RExo纳米制剂具有较好的靶向性。治疗性药物注射后,小鼠在爬杆实验和矿场实验中展现了一定程度的帕金森症状改善。免疫荧光和免疫组织化学结果显示了小鼠脑部黑质区α-Syn蛋白水平的下降,同时H&E染色结果表明,纳米颗粒不会损伤正常组织器官。本研究旨在构建一种功能性外泌体膜融合纳米颗粒靶向递送系统。该纳米颗粒能够稳定携带siRNA和T10两种药物,并通过血脑屏障高效地靶向到病变神经元,协同降低多巴胺能神经元α-Syn蛋白病例物质的细胞毒性,为帕金森病的治疗提供了新的策略。

关键词：外泌体 siRNA 脂质体雷公藤甲素帕金森脑靶向

遮阳网对芦柑日灼发生及生理特性和果实品质的影响

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遮阳网对芦柑日灼发生及生理特性和果实品质的影响

作者：陈秋佑福建农林大学

学位级别：硕士

中下地壳切向分层流变的结果:喜马拉雅东段雅拉香波片麻岩穹隆

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岩石学报 2024年第5期40卷 1628-1646页

作者：江成宇周保军陈小宇刘俊来中国地质大学(北京)地质过程与矿产资源国家重点实验室北京100083 中国地质大学(北京)深时数字地球前沿科学中心北京100083

大陆中、下地壳切向(近水平)分层固态流动变形是地壳物质流动的重要形式之一,也是片麻岩穹隆的重要形成机制。雅拉香波穹隆位于特提斯喜马拉雅构造带的最东段,出露不同变质级别和时代的岩石地层,发育强烈的韧性剪切变形以及多期岩浆事件... 详细信息

大陆中、下地壳切向(近水平)分层固态流动变形是地壳物质流动的重要形式之一,也是片麻岩穹隆的重要形成机制。雅拉香波穹隆位于特提斯喜马拉雅构造带的最东段,出露不同变质级别和时代的岩石地层,发育强烈的韧性剪切变形以及多期岩浆事件,是研究造山过程中构造变形和岩浆历史的天然实验室。本文以该穹隆为研究对象,进行了详细的野外构造解析和显微观察等工作,总结出以下三个特点:(1)雅拉香波穹隆内不同构造层次的岩石经历了相同的构造体制和不同变形条件改造:从浅部到深部,变形温度逐渐递增,由390℃到600℃;差应力逐渐减小,从24.58MPa减少至8.72MPa;应变速率逐渐加快,从1.27×10^(-13)~1.28×10^(-13)/s增加到5.19×10^(-11)~5.21×10^(-11)/s。以上体现了地壳活动带强烈的分层流变特点。(2)结合前人研究划分了穹隆变形的三个期次(D_(1)、D_(2)和D_(3)),其中D_(1)表现为上盘向南的剪切方向,D_(2)则表现为上盘向北的剪切方向。进一步,将主要变形期次D_(2)进一步划分为两个阶段,早期主要是以单剪为主导的剪切作用类型,而晚期则是以纯剪为主导的剪切作用类型。(3)根据D_(2)面理和线理的产状分布特点,可以得出,深部岩石线理的倾伏角近水平,而浅层次岩石的线理倾伏角近竖直。基于以上研究表明,雅拉香波穹隆各部分岩石均遭受了不同程度的剪切改造,不同构造层次的岩石具有几何学上的一致性以及运动学上的解耦,体现了穹隆发育过程中运动方向上的转变。结合穹隆各部位线理的倾伏角的变化规律,本文认为雅拉香波穹隆记录了中下地壳分层流动的过程,穹隆的形成主要受中下地壳近水平切向流动控制,辅以垂向流动的改造。

关键词：藏南雅拉香波片麻岩穹隆穹隆形成机制中下地壳分层固态流变应变速率运动学涡度

资源型城市绿色技术创新对碳排放效率影响的实证研究

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资源型城市绿色技术创新对碳排放效率影响的实证研究

作者：李先佑内蒙古财经大学

学位级别：硕士

资源型城市由于其经济结构和产业特点,碳排放问题更显突出。而绿色技术创新作为降低碳排放的有效手段,在“30·60”目标的约束下,成为各级政府和企业关注的焦点。然而,现有研究中有关绿色技术创新对资源型城市碳排放效率的影响尚未形成... 详细信息

资源型城市由于其经济结构和产业特点,碳排放问题更显突出。而绿色技术创新作为降低碳排放的有效手段,在“30·60”目标的约束下,成为各级政府和企业关注的焦点。然而,现有研究中有关绿色技术创新对资源型城市碳排放效率的影响尚未形成一致的共识,且对于区域差异、城市类型等异质性的研究仍相对有限。在这一背景下,本文尝试通过剖析绿色技术创新与碳排放效率之间的关系,全面了解和分析碳排放效率和绿色技术创新在资源型城市中的发展水平,并更好地理解绿色技术创新水平对碳排放效率的作用机制。结合能源平衡表,基于DEASBM模型,本文测度了我国114个地级资源型城市的碳排放效率,对其时空演变特征进行详尽分析;通过构建评价指标体系,使用CRITIC综合评价方法测算了这些城市的绿色技术创新水平指数,分析其时空变化特征。最后建立空间计量模型,实证分析二者间的影响关系和空间效应。主要研究结论如下:(1)资源城市碳排放效率时序演变特征研究显示,114个地级资源型城市的碳排放效率整体呈上升趋势,但是增长幅度缓慢。分城市类型来看,资源型城市碳排放效率水平按再生型>衰退型>成熟型>成长型排序;分地区来看,碳排放效率水平表现出中部地区>东部地区>西部地区>东北地区,其中南阳市、邵阳市在2021年达到碳排放效率最优。核密度分析显示,碳排放效率值基本呈对称分布,关键年份资源型城市碳排放效率逐渐向高值移动,城市间差距逐渐变大。东部地区资源型城市碳排放效率存在σ收敛,整体呈随机性收敛。资源型城市绿色技术创新水平时序演变特征研究显示:资源型城市绿色技术创新水平随时间呈现明显的上升趋势,增长幅度较大。分城市类型来看,再生型>成熟型>衰退型>成长型;分地区来看,绿色技术创新水平按东部地区>中部地区>西部地区>东北地区排列。关键年份核密度图显示,资源型绿色技术创新水平逐渐提升。从全国整体上看资源型城市绿色技术创新水平存在σ收敛,整体呈随机性收敛。(2)资源型城市碳排放效率和绿色技术创新水平的空间特征研究显示,使用自然断点法绘制空间分布图,中低碳排放效率城市沿我国地理第二、第三阶梯线两侧呈现对称分布,高效率城市基本在阶梯线上,南方地区的碳排放效率相对北方地区而言较高;绿色技术创新水平基本呈现“西低东高”的格局。从空间关联程度上看,碳排放效率和绿色技术创新水平在研究期内都呈现全局空间正相关性。在局部空间自相关检验中,大多数资源型城市的碳排放效率和绿色技术创新水平都分布在第一、第三象限,形成高—高聚集和低—低聚集态势。(3)资源型城市绿色技术创新水平与碳排放效率之间影响机制研究结果显示,绿色技术创新水平在加入控制变量、固定时间和双向固定效应模型中都表明其对碳排放效率的正向显著影响。(4)空间效应模型分析结果显示,某一资源城市绿色技术创新水平的提高可以促进邻近资源型城市碳排放效率的提高,存在正向空间溢出效应。在空间溢出效应分解部分,绿色技术创新水平和产业结构在时间维度上,不论长期短期都会对被解释变量碳排放效率产生显著的正向影响,且这种影响仅在本城市内部起作用,并不会对邻地城市产生影响。(5)空间异质性显示,不论区分所在地域还是区分城市类型,资源型城市之间的碳排放效率始终存在正向空间溢出效应。分地区来看,东北地区资源型城市的绿色技术创新水平对邻近城市的碳排放效率提升存在显著促进作用,东部地区则相反;分城市类型来看,成熟型城市的绿色技术创新水平提高会抑制邻近成熟型城市的碳排放效率提升。基于上述结论,本文提出资源型城市碳排放效率提升的一般路径,从政府和企业两方视角出发,分别提出有针对性的政策建议。

关键词：碳排放效率绿色技术创新 DEA-SBM模型 CRITIC综合评价方法空间效应

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基于关键点检测方法的焊缝识别

焊接学报 2024年第1期45卷 88-93,I0008页

作者：郭忠峰刘俊池杨钧麟沈阳工业大学沈阳110870

为保证自动焊接的质量,提高焊缝识别的准确性和适应性,提出一种焊缝特征提取的关键点检测方法.基于卷积神经网络设计了焊缝特征提取网络,该网络通过卷积、池化操作提取焊缝特征.将来自深层的特征图进行上采样,最后将深层特征图和浅层特... 详细信息

为保证自动焊接的质量,提高焊缝识别的准确性和适应性,提出一种焊缝特征提取的关键点检测方法.基于卷积神经网络设计了焊缝特征提取网络,该网络通过卷积、池化操作提取焊缝特征.将来自深层的特征图进行上采样,最后将深层特征图和浅层特征图相融合,提高焊缝特征提取精度.输出焊缝图像的热力图来预测焊缝特征点位置,实现多种坡口焊缝的识别定位,且不需要非极大值抑制算法,提升了特征提取速度.采集不同的焊缝特征图像,进行网络模型训练.结果表明,焊缝特征点定位均方根误差为0.187 mm,网络模型在焊缝特征点识别任务中检测精度较高,而且适应性和泛化性较强,满足自动焊接的要求.

关键词：图像处理深度学习焊缝识别特征融合

高比例新能源电网故障特性分析及脆弱环节辨识算法研究

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高比例新能源电网故障特性分析及脆弱环节辨识算法研究

作者：潘宣佑广西大学

学位级别：硕士

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高温物体三维形貌检测及温度场重建

高温物体三维形貌检测及温度场重建

作者：刘俊洋电子科技大学

学位级别：硕士

养阴天香丹治疗冠心病心肾阴虚证的临床疗效观察

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养阴天香丹治疗冠心病心肾阴虚证的临床疗效观察

作者：佑金波新疆医科大学

学位级别：硕士

温针配合通督调脊法治疗颞下颌关节紊乱病的临床疗效观察

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温针配合通督调脊法治疗颞下颌关节紊乱病的临床疗效观察

作者：王乾佑南京中医药大学

学位级别：硕士

目的:观察温针配合通督调脊法治疗颞下颌关节紊乱病的临床疗效以及安全性,为临床治疗颞下颌关节紊乱病提供新方法及依据。方法:收集2022年10月至2023年12月期间于南京中医药大学附属南京中医院针灸科门诊与口腔科门诊、江东社区卫生服... 详细信息

目的:观察温针配合通督调脊法治疗颞下颌关节紊乱病的临床疗效以及安全性,为临床治疗颞下颌关节紊乱病提供新方法及依据。方法:收集2022年10月至2023年12月期间于南京中医药大学附属南京中医院针灸科门诊与口腔科门诊、江东社区卫生服务中心、网络招募、南京市口腔医院颞颌关节门诊就诊且符合颞下颌关节紊乱病诊断的患者共68例。采用随机数表将患者随机分为观察组(温针配合通督调脊)和对照组(关节腔注射透明质酸)各34例。观察组每周行温针配合通督调脊法治疗2次,共治疗4周。对照组行关节腔注射,2周治疗1次,共治疗2次。在治疗前后分别记录两组患者疼痛视觉模拟量表VAS评分、Fricton颞下颌关节紊乱指数(DI、PI、CMI)、焦虑自评量表SAS评分,将数据通过SPSS25.0进行分析,比较两组疗效及安全性。结果:本研究最终完成病例观察62例,整合患者数据,经过SPSS统计学分析:1.治疗前两组患者基线资料包含性别、年龄、病程以及观察项目评分包含疼痛视觉模拟量表VAS评分、Fricton颞下颌关节紊乱指数(DI、PI、CMI)、焦虑自评量表SAS评分差异无统计学意义(P>0.05),两组患者具有可比性。2.两组患者在治疗结束后的Fricton颞下颌关节紊乱病指数(DI、PI、CMI)、疼痛视觉模拟量表VAS评分、焦虑自评量表SAS评分均较治疗前明显下降。表明两组治疗方法对颞下颌关节紊乱病均有疗效。3.根据组间比较来看,温针配合通督调脊法在降低颞下颌关节紊乱病患者Fricton颞下颌关节紊乱病指数(DI、PI、CMI)、疼痛视觉模拟量表VAS评分、焦虑自评量表SAS评分方面相比关节腔注射更具有优势(P<0.05)。4.在总有效率方面,两组患者治疗结束后,观察组及对照组的总有效率分别为96.88%和76.67%,观察组及对照组的有效率差异经检验具有统计学意义(P<0.05)。结论:1.温针配合通督调脊法和关节腔注射疗法对于颞下颌关节紊乱患者的治疗均有效。2.观察组与对照组相比,温针配合通督调脊法治疗颞下颌关节紊乱病在改善疼痛视觉模拟量表VAS评分、Fricton颞下颌关节紊乱病指数(包含DI、PI、CMI)、焦虑自评量表SAS评分方面疗效明显,安全性高且无不良反应,值得临床进一步研究推广。

关键词：颞下颌关节紊乱病温针灸通督调脊法关节腔注射透明质酸